Удаления карциноида на ранней стадии прогноз. Карциноидный синдром — симптомы и лечение

Сердечная недостаточность без значительного повышения давления, сильный понос, болезненность в животе, красный цвет лица являются признаками роста нейроэндокринной опухоли – карциноида. Наличие таких проявлений в совокупности у человека позволяет заподозрить развитие карциноидного синдрома. Новообразования могут быть доброкачественными или злокачественными, они поражают тонкий и толстый кишечник, прямую кишку, аппендикс, легкие, другие органы.

Опухоль такого типа является особенной. Она способна самостоятельно продуцировать гормоны и поставлять их в кровеносную систему, что вызывает основные признаки патологического процесса.

Отличительной характеристикой, которой обладает карциноидный синдром, является длительный скрытый период развития. Такая опасная ситуация возникает из-за неясного проявления симптомов в начале заболевания, схожестью их с признаками ряда патологий. Часто диагностируется уже сформированная опухоль, которая имеет метастазы, что значительно ухудшает прогноз выздоровления пациента.

Причины карциноидного синдрома

Активная выработка гормонов (серотонина, гистамина, брадикинина, простагландинов) сформированной карциноидной опухолью провоцирует появление признаков одноименного синдрома. Результаты исследований не дают полных сведений о причинах развития опухолевого процесса. Новообразование способно развиться из единственной измененной клетки и вызвать синдром. Наличие у человека карциноидной опухоли не означает, что его ждет обязательное развитие синдрома.

Вызывать появление опухоли, а затем развитие признаков карциноидного синдрома могут несколько общих факторов:

• наличие эндокринной неоплазии у близких родственников;
• постоянное курение, употребление спиртного;
• неправильное питание;
• наличие заболеваний желудка и кишечника;
• наследственный нейрофиброматоз;
• возраст старше 50 лет, принадлежность к мужскому полу.

В зависимости от места локализации новообразования отмечают наиболее вероятные причины патологического процесса. Их следует рассмотреть подробнее.

Карцинома в легких

Главная причина, вызывающая рак лёгких, карциному – это курение. Заболеть может активный любитель табака или люди из его близкого окружения, которые вынуждены регулярно вдыхать опасные канцерогены вместе с дымом. Другие провоцирующие факторы – это заражение вирусной инфекцией, попадание в легкие частиц асбеста, пыли, воздействие радиоактивного радона.

Опухоль тонкого кишечника

Опухолевый процесс в тонком кишечнике связан с несколькими заболеваниями:

• наличием аденоматозных полипов;
• язвенным колитом (неспецифическим);
• болезнью Крона;
• язвенными процессами в двенадцатиперстной кишке;
• дивертикулитом;
• энтеритом;
• патологиями желчного пузыря, вызывающими застой желчи и раздражение части тонкого кишечника.

Ректальная карциноидная опухоль

Карциному прямой кишки вызывают наследственные заболевания, при которых наблюдаются генные мутации – синдромы Линча, Петц-Эгерса и Коудена, различные полипозы. Риск образования опухоли увеличивается у больных, имеющих колоректальные аденомы, женские патологии – нарушение функций яичников, эндометриоз, новообразования в молочных железах. Провоцировать раковый процесс могут неблагоприятные экологические факторы и неправильное питание.

Опухоли толстой кишки

Образование нейроэндокринных опухолей в толстом кишечнике связано с наличием генных мутаций, отсутствием достаточной физической активности и с вредными привычками. Провоцирует патологический процесс неправильное питание, когда в блюдах преобладают животные жиры, дрожжи, рафинированные углеводы.

Основные признаки

Карциноидный синдром отличается характерными симптомами. У больного заметно изменяется состояние кожных покровов. Видимые участки – лицо, шея, плечи – могут внезапно изменять свой цвет, становиться выраженно розовыми, красными. Через несколько минут естественный оттенок кожи возвращается.

Приступ может возникать несколько раз в день, он не сопровождается усилением потоотделения, что позволяет его называть «сухим приливом». У разных пациентов такой симптом может быть очень непродолжительным (первого типа), другие люди начинают выглядеть по особому:

• их лицо приобретает устойчивый розовый оттенок, во время приступа может багроветь нос (второй тип);
• длительный, в течение нескольких часов или дней приступ третьего типа сопровождается наличием выраженных морщин, слезоточивостью и покраснением глаз, имеются признаки снижения артериального давления и сильный понос;
• сохраняющиеся ярко-красные пятна на шее, руках появляются при приливах четвертого типа, пигментация появляется в виде пятен с неровными очертаниями.

Лицо человека с карциноидным синдромом представлено на фото. Симптом провоцирует активная выработка опухолью гистамина.

При развитии патологического процесса наблюдается реакция органов пищеварительной системы. Характерное проявление при карциноидном синдроме – диарея. Она сопровождается болями, пациенты их описывают как сильные, регулярные схватки. Кал имеет особую жирную консистенцию. Дополняют клиническую картину абдоминального синдрома стабильные тошнота и рвота.

Заметны изменения работы сердечно-сосудистой системы, они связаны с воздействием серотонина. Структура сердца изменятся, его ткани заменяются на соединительные (процесс затрагивает чаще правую половину органа), происходит сужение внутренних протоков артерий, что затрудняет кровообращение. Такие преобразования сопровождаются симптомами – повышением артериального давления (незначительным), сердечными болями, тахикардией.

Увеличение содержания гормонов в крови приводит к появлению другого признака карциноидного синдрома – бронхоспазма. Клиническая картина в этом случае сходна с бронхиальной астмой. Наблюдается чрезвычайное затруднение дыхания, боль, хрипы и свист в легких, нехватка воздуха, головокружение.

Исследования

Для подтверждения у пациента карциноидного синдрома необходима диагностика. Основные показатели, на которые обращает внимание врач – характерные внешние проявления, повышение уровня серотонина в пробе крови, изменение мочи с увеличением концентрации в ней 5-оксииндолуксусной кислоты.

Для подтверждения развития синдрома используется несколько лабораторных и инструментальных методов исследований:

• проба крови на наличие гормонов;
• анализ мочи;
• процедуры МРТ или КТ;
• снятие рентгенограммы;
• ультразвуковая диагностика;
• эндоскопическое и лапароскопическое обследование кишечника;
• исследование бронхов;
• колоноскопия;
• гастродуоденоскопия;
• биопсия тканей желудка, кишечника, легкого, сердца.

Важным методом диагностики для подтверждения признаков карциноидного синдрома является дифференциальная диагностика. Врач обязан исключить развитие других заболеваний, имеющих подобные симптомы.

Современные методы лечения

Основной метод лечения после подтверждения карциноидного синдрома – проведение хирургической операции по удалению опухли. Для снижения скорости развития онкопроцесса, распространения метастаз в организме больного показана химиотерапия и дополнительное медикаментозное лечение для снятия или смягчения основных проявлений. Хорошее терапевтическое действие замечено при использовании традиционных рецептов народной медицины.

Препараты

Медикаменты назначаются пациентам с целью проведения химиотерапии и симптоматического лечения. В первом случае для подавления роста опухоли, уменьшения её размеров, недопущения дальнейшего распространения раковых клеток в организме больного используются инъекции препаратов-цитостатиков. Курс и программа лечения строго индивидуальны, подбираются для конкретного пациента. Для улучшения его общего состояния показаны:

• антагонисты серотонина;
• антигистаминные средства;
• антидиарейные препараты;
• средства для регуляции гормонального баланса.

Оперативное вмешательство

Основной этап лечения – хирургическое удаление опухоли карциноидного типа. Дополнительные действия хирург направляет на удаление тканей с признаками метастазирования, близкорасположенных лимфоузлов. Пациентам требуется проведение манипуляции с печеночными артериями – их перевязка. Она используется для избавления больного от изнуряющих симптомов – поноса и регулярных приливов. После операции показана химиотерапия.

Народные средства

Смягчить проявления карциноидного синдрома способно траволечение. Народные методы терапии имеют аналогичную с медикаментозным лечением цель – снижение симптоматики. Важны антигистаминные и противодиарейные свойства натуральных средств. В рецептуре назначенных врачом травяных настоев, отваров могут быть крапива, грецкий орех, белокопытник, полынь, кора дуба, зверобой.

Медицинская статистика показывает, что количество онкологических заболеваний неуклонно растет. Фатальные исходы с каждым годом регистрируются все чаще. Этот факт вызывает все больше беспокойства и заставляет врачей вести профилактическую работу среди населения с целью хоть немного сдержать такой агрессивный

Карциноидный синдром: что это такое?

Карциноиды - это наиболее часто встречающиеся опухоли из клеток Эти клетки могут находиться в любом органе и ткани организма. Их основная функция - выработка высокоактивных белковых веществ. Около восьмидесяти процентов всех карциноидов расположены в желудочно-кишечном тракте, на втором месте стоят легкие. Гораздо реже, всего в пяти процентах случаев, новообразования обнаруживаются в других органах и тканях.

Карциноидный синдром и карциноидная опухоль неотделимы друг от друга, так как синдром - это набор симптомов, появляющихся на фоне роста и активности злокачественного образования. Ведь организм реагирует на попадание в кровь гормонов, выделяемых опухолью. Карциноиды кишечника могут быть «немыми», то есть никак себя не проявлять до того момента, пока не появятся метастазы и заболевание не перейдет в терминальную стадию.

Причины

У исследователей пока недостаточно сведений для того, чтобы понять, почему развиваются карциноидный синдром и карциноидная опухоль. Ученые могут строить гипотезы относительно этиологии недуга, но все сходятся на том, что иммунная система в какой-то момент перестает распознавать мутировавшие клетки АПУД-системы (акроним из первых букв слов "амины", "предшественник", "усвоение", "декарбоксилирование").

Достаточно одной злокачественной клетки для того, чтобы из нее развилось полноценное новообразование, которое будет продуцировать гормоны и изменять под собственные нужды все биохимические процессы в организме человека.

Патогенез

Как же развивается карциноидный синдром? Что это такое и как ему воспрепятствовать? Учитывая, что нейроэндокринные клетки расположены по всему организму, а клинических проявлений опухоль практически не дает, остановить этот процесс врачи не в состоянии.

В один момент в клетке происходит "поломка" ДНК, которая неправильно восстанавливается либо продолжает функционировать с поврежденным фрагментом. Это приводит к нарушению функции клетки и ее бесконтрольному делению. Если организм здоров, то иммунная система отреагирует на мутацию и избавится от подозрительного элемента. Если же этого не произойдет, то клетка размножится, создаст миллионы своих копий и начнет распространять по организму токсические вещества и гормоны.

Часто врачи не в состоянии выявить месторасположение опухоли, несмотря на клинически выраженный карциноидный синдром.

Карцинома в легких

Только в десяти процентах случаев в дыхательной системе может развиться опухоль и, соответственно, карциноидный синдром. Признаки в легком будут неспецифические, а иногда их не будет вовсе. Это связано с относительно небольшими размерами новообразования и отсутствием метастазирования. Пациенты обращаются за помощью уже с запущенным заболеванием и, как правило, не к онкологу, а сначала к терапевту. Он может долго и безуспешно лечить бронхиолит, астму или дыхательную недостаточность, пока не заподозрит наличие онкологического процесса.

Симптомы в данном случае нетипичные:

• учащенное, сильное сердцебиение;
• диспепсические явления;
• чувство жара и приливы крови к верхней половине туловища;
• кашель, одышка;
• бронхоспазм.

При таком наборе расстройств трудно заподозрить карциноид. Нет истощения, резкого похудения, снижения иммунитета, усталости и других характерных симптомов онкологического процесса.

Опухоль тонкой кишки

В тонком кишечнике чуть чаще, чем в легких, регистрируется опухоль и сопровождающий ее карциноидный синдром. Признаки его очень скудные. Часто присутствуют только неспецифические боли в животе. Это связано с небольшими размерами опухоли. Иногда ее не удается обнаружить даже на операции. Часто образование замечают случайно в ходе рентгенологического исследования.

Только около десяти процентов всех опухолей тонкой кишки данной этиологии являются причиной карциноидного синдрома. Для врача это означает, что процесс стал злокачественным и распространился на печень. Такие опухоли могут вызвать обтурацию просвета кишки и, как следствие, кишечную непроходимость. Пациент поступает в больницу со схваткообразными болями, тошнотой, рвотой и расстройствами стула. А причину подобного состояния узнают лишь на операционном столе.

Непроходимость может быть вызвана как непосредственно размерами опухоли, так и перекрутом кишки из-за явлений фиброза и воспаления ее слизистой оболочки. Иногда рубцы нарушают кровоснабжение участка кишечника, что приводит к некрозу и перитониту. Любое из этих состояний является жизнеугрожающим и может привести к смерти пациента.

Опухоль аппендикса

Опухоли аппендикса - редкое явление само по себе. Среди них карциноиды занимают почетное первое место, но практически не вызывают карциноидный синдром. Признаки их крайне скудные. Как правило, это находки патологоанатомов после аппендэктомий. Опухоль в размерах не достигает и одного сантиметра и ведет себя очень "тихо". Шансы, что после удаления аппендикса опухоль появится в каком-то другом месте, ничтожные.

Но если обнаруженное новообразование было размером в два сантиметра и более, то следует опасаться метастазирования в локальные лимфоузлы и диссеминации опухолевых клеток в другие органы. Рядовая аппендэктомия в таком случае не справится со всеми отсевами, и придется привлекать онкологов для проведения комплексного лечения.

Ректальная карциноидная опухоль

Еще одна локализация, при которой практически не выражен карциноидный синдром. Признаки отсутствуют и опухоли случайно находят во время проведения диагностических манипуляций, таких как колоноскопия или сигмоидоскопия.

Вероятность малигнизации (озлокачествления) и появления отдаленных метастазов зависит от размера опухоли. Если ее поперечник превышает два сантиметра, то риск развития осложнений составляет около восьмидесяти процентов. Если же новообразование не дотягивает и до одного сантиметра в диаметре, то можно быть уверенным на девяносто восемь процентов, что метастазов нет.

Поэтому подход к лечению в этих двух случаях будет разным. Маленькая опухоль удаляется обычно экономной а если есть признаки злокачественности, то потребуется удаление всей прямой кишки, а также химиотерапия.

Гастральный карциноид

Существует три типа карциноидных опухолей желудка, вызывающих карциноидный синдром. Признаки опухолей первого типа:

• маленькие размеры (до 1 см);
• доброкачественное течение.

Возможно сложное распространение опухоли, когда процесс захватывает весь желудок. Они ассоциированы с перцинозной анемией или хроническим гастритом у пациента. Лечение таких опухолей заключается в приеме соматостатинов, угнетении выработки гастрина или резекции желудка.

Опухоли второго типа растут медленно, крайне редко становятся злокачественными. Они превалируют у пациентов, имеющих такое генетическое нарушение, как множественная эндокринная неоплазия. Поражаться может не только желудок, но и эпифиз, щитовидка, поджелудочная железа.

Третий тип опухолей - это большие новообразования, растущие в здоровом желудке. Они злокачественные, глубоко проникают в стенку органа и дают множественные метастазы. Могут стать причиной перфорации и кровотечения.

Опухоли толстой кишки

Толстая кишка - это место, где наиболее часто диагностируется карциноидный синдром и карциноидная опухоль. Фото слизистой при обследовании этого сегмента кишечника показывает наличие больших (пять сантиметров и более) опухолей. Они метастазируют в и практически всегда бывают злокачественными.

Онкологи в таких случаях советуют радикальную операцию с адьювантной и неоадьювантной химиотерапией для достижения лучшего эффекта. Но прогноз выживаемости для этих пациентов все равно неблагоприятный.

Карциноидный синдром: симптомы, фото

Проявления карциноидного синдрома зависят от того, какие вещества выделяет опухоль. Это могут быть серотонин, брадикинин, гистамин или хромогранин А. Наиболее типичными признаками заболевания являются:

• Покраснение кожи лица и верхней половины туловища. Встречается практически у всех больных. Сопровождается местным повышением температуры. Приступы возникают спонтанно, могут быть спровоцированы приемом алкоголя, стрессом или физической нагрузкой. При этом наблюдается тахикардия, падает давление.
• Расстройство стула. Присутствует у ¾ пациентов. Как правило, это происходит из-за раздражения слизистой пищеварительного тракта, нарушения проходимости кишки.
• Нарушения работы сердца присущи половине больных. Карциноидный синдром способствует формированию стенозов клапанов сердца и вызывает сердечную недостаточность.
• Хрипы в легких являются следствием спазма бронхов.
• Боль в животе связана с появлением метастазов в печени, кишечной непроходимостью или прорастанием опухоли в другие органы.

Карциноидный криз - это состояние, которое характеризуется резким падением давления в процессе хирургического вмешательства. Поэтому пациентам назначают соматостатин перед подобными манипуляциями.

Диагностика

Можно ли обнаружить карциноидный синдром? Признаки, фото, лечение разрозненных симптомов не дает ни четкой клинической картины, ни видимых результатов. Чаще всего опухоль - случайная находка хирурга или рентгенолога. Для того чтобы подтвердить наличие новообразования, нужно сделать биопсию пораженного участка и исследовать ткани.

Можно еще использовать тесты на выявление повышенного уровня гормонов, но эти данные могут указывать на несколько заболеваний, и врачу еще предстоит разобраться, с каким из них он имеет дело. Самым специфичным является тест на количество 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Если ее уровень повышен, то вероятность карциноида - практически 90%.

Химиотерапия

Имеет ли смысл химиотерапевтически лечить карциноидный синдром? Признаки, фото слизистой при ФГДС, биопсия регионарных лимфоузлов и изменения гормонального фона могут дать врачу представление о тех осложнениях, которые вызвало в организме пациента наличие опухоли. Если прогноз для больного неблагоприятный даже в случае удаления опухоли, то специалисты советуют прибегнуть к химиотерапии.

Чаще всего врачи используют цитостатики, чтобы подавить рост и развитие новообразования. Но из-за большого количества побочных эффектов этот метод рекомендуют использовать только в случае крайней необходимости. К тому же его эффективность - всего 40%.

Симптоматическое лечение

Существуют дискомфортные ощущения, которые наблюдаются на фоне таких патологий, как карциноидный синдром и карциноидная опухоль. Симптомы, как правило, тесно связаны с видом гормона, который выделяет опухоль. Если это серотонин, то пациенту назначают антидепрессанты. Если основным «агрессором» является гистамин, то на первый план в терапии выходят блокаторы гистаминовых рецепторов.

Были найдены синтетические аналоги соматостатина, снижающие симптоматику почти на 90%. Они подавляют выработку сразу нескольких гормонов и этим обеспечивают себе прочное место в терапии данного заболевания.

Оперативное лечение

Важным этапом лечения является удаление опухоли из организма, поиск и резекция метастазов, перевязка артерий печени.

На объем оперативного вмешательства влияет расположение и размер новообразования, наличие или отсутствие метастазов. Чаще всего хирурги удаляют пораженную часть органа и пакеты регионарных лимфоузлов. Как правило, это достаточно, чтобы навсегда избавить человека от карциноида. В запущенных случаях, когда радикальное лечение невозможно, пациенту предлагают провести эмболизацию печеночной артерии, чтобы убрать симптомы заболевания.

Прогноз

Чего ожидать пациентам с диагнозом карциноидный синдром и карциноидная опухоль? Приливы, приступы учащенного сердцебиения и одышки, скорее всего, останутся с ними до конца жизни, но станут менее выраженными после лечения.

Медицине известны случаи, когда больные проживали более десяти лет после операции и симптоматической терапии. Но в среднем продолжительность их жизни составляет около 5-10 лет. Самый худший прогноз имеют опухоли, расположенные в легких, а самый лучший - в аппендиксе.

Основные проявления карциноидного синдрома – диарея и приливы.

Гиперемия – самый частый симптом, который возникает. Почти у девяноста процентов пациентов, которые имеют данное заболевание, присутствуют признаки гиперемии. Наблюдается повышение температуры, красными становятся лицо, шея. Покраснение может возникнуть на фоне эмоционального стресса, при приеме алкоголя, физической работе. Покраснение возникает внезапно и длится от нескольких минут до несколько часов. При этом у пациента снижается давление, появляется головокружение, учащается сердцебиение. Некоторые врачи считают, что при повышении серотонина, брадикинина и субстанции Р, возникает покраснение и нарастает данная симптоматика. Серотонин может вызвать диарею, гистамин - хрипы, тахикинины - покраснение из-за того, что расширяет сосуды.

Диарея – может возникнуть с гиперемией или сама по себе. Врачи связывают диарею с действием серотонина. Встречается примерно у 75% пациентов. Для уменьшения проявлений используют фосфат кодеина каждые шесть часов по 15 мг, лоперамид - начальную дозу назначают 4 мг однократно, а потом по 2 мг., максимальное суточное количество приема 16 мг.

Проблемы с сердцем – встречаются у половины пациентов с карциноидным синдромом. Карциноидный синдром изменяет соединительную ткань в легочном клапане сердца. Из – за того, что клапан утолщенный, пораженный карциноидным синдромом, сердце начинает плохо перекачивать кровь из правого желудка в легкие, другие части тела, это приводит к сердечной недостаточности. При развитии сердечной недостаточности возникает асцит, увеличивается печень, отекают ноги. К таким симптомам, приводит длительное и в большом количестве в крови действие серотонина.

Карциноидный криз – самое опасное состояние, которое может возникнуть во время операции. Резкое падение артериального давления, повышение уровня глюкозы в крови, сердцебиение, бронхоспазм. Карциноидный криз может привести к смерти пациента, поэтому перед хирургическим вмешательством применяют соматостатин, для предупреждения криза.

Хрипы – возникают из-за возникающих бронхоспазмов в результате действия гормонов, которые выделяет опухоль.

Боли в животе – часто возникают у пациентов с карциноидным синдромом. Метастазы распространяются в печени и возникает боль, или же из-за кишечной непроходимости, так как опухоль чаще встречается именно в кишечнике.

10 коментариев

Введение Впервые карциноидный синдром был описан в 1954г. Синдром обычно развивается у больных карциноидом кишечника с метастазами в печень, реже у больных карциноидом легкого и других локализаций. Клиническая картина синдрома обусловлена выделением в кровь специфических гормонов, продуцируемых опухолью. Нередко симптомы могут быть настолько выраженными, что приводят к развитию жизнеугрожающего состояния - карциноидного кризиса.

Эпидемиология

Частота встречаемости данной патологии составляет 1-2 случая на 100 000. населения. Однако, при аутопсии данный показатель выше и равен 8,4 на 100 000 населения. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин одинаковое - 1:1, средний возраст больных составляет 60 лет. При анализе клинических случаев 13 000 больных в США в период с 1950 по 1999 годы показано, что 2/3 пациентов были больные с карциноидом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и 1/3 - бронхо-легочной области. Среди пациентов с карциноидом ЖКТ 42% составляли опухоли тонкого кишечника и 58% - опухоли подвздошной кишки. У 60% больных определяются метастазы в печень на момент первичной диагностики заболевания. 5-летняя выживаемость составляет 60% .

Патофизиология опухоли и патогенез заболевания в значительной степени связаны с поступлением в кровь гормонально-активных веществ и изменением чувствительности к ним специализированных рецепторов. К наиболее постоянным характеристикам карциноидного синдрома относят активность 5-гидрокситриптофан-декарбоксилазы, катализирующей образование серотонина из триптофана. После высвобождения серотонин быстро инактивируется моноаминоксидазой до 5-оксииндолальдегида, превращающегося в 5-оксииндолуксусную ксилоту (5-ОИУК). Эта кислота быстро и почти полностью выделяется с мочой, поэтому содержание серотонина, циркулирующего в крови, можно измерить по количеству выводимой за сутки 5-ОИУК.

При карциноидном синдроме картина несколько иная: в ткани опухоли и метастазов определяется повышенное содержание серотонина. Нарушение метаболизма триптофана приводит к значительному увеличению доли триптофана, который метаболизируется по пути образования гидроксииндола. В норме в серотонин превращается только 1% триптофана, у больных карциноидом -60%. В результате этого количество никотиновой кислоты снижается и наблюдаются симптомы пеллагры и другие явления азотистого отрицательного баланса. Также в моче больных карциноидом обнаруживают 5-гидроксииндолурат. Механизм приступообразного расширения сосудов у больных с карциноидным синдромом недостаточно ясен. Его связывают с действием серотонина и гистамина, а также различных индолов и сосудисто-активных пептидов.

Неменьшую роль в патофизиологии синдрома играет другой моноамин, продуцируемый карциноидами — дофамин. Это предшественник норадреналина и адреналина, выполняющий в ЦНС самостоятельную функцию. Активность данного нейромедиатора определяет,преимущественно, вегетативную дисфункцию у больных карциноидом.

Таким образом, продуцируемые опухолью гормоноподобные вещества влияют на все системы организма. Это обстоятельство позволяет говорить о карциноидном синдроме как о заболевании с собственными механизмами поддержания патологических процессов, протекающими с вовлечением всех органов и систем .

Основные проявления карциноидного синдрома - диарея и приливы. В 95% случаев классический карциноидный синдром проявляется приливами (90%), диареей (70%), болью в животе (40%), поражением сердечных клапанов (40-45%), телеангиэктазиями (25%), одышкой (15%) и пеллагрой (5%).

Предполагаемые медиаторы симптомов при карциноидном синдроме представлены в таблице 1.

Таблица №1.

Часто больных с проявлениями гормонально-активной опухоли наблюдает невролог или психиатр. Основанием для этого служит обилие трудно объективизируемых жалоб, свидетельствующих об очевидной дисфункции ЦНС. нередко изменения кожи - наиболее постоянное проявление карциноида. Гиперемия кожи лица - самый частый симптом заболевания.

Типичный прилив при классическом карциноидном синдроме (опухоли средней кишки) начинается внезапно и представляет собой розовое или красное окрашивание кожи лица и верхней части туловища, длящееся несколько минут. Приступ может возникать несколько раз в день, сопровождаться слезотечением и провоцируется приемом алкоголя или пищи, содержащей тирамин (шоколад, орехи, бананы). В отличие от менопаузальных приливов, приступы при карциноидном синдроме «сухие» и не сопровождаются потоотделением. Возможно, такой типичный прилив не имеет прямой связи с серотонином, а связан воздействием тахикининов, нейропептида К и субстанции P.

Известно несколько типов приливов:

. первый тип - эритематозный, обычно ограничен лицом и шеей, длится только 1-2 минуты;

второй тип приливов более продолжительный, при этом на лице больного сохраняется постоянный цианотический оттенок, и во время приступа нос становится пурпурно-красным;

прилив третьего типа длится часами и днями и может сопровождаться образованием глубоких морщин на лбу, остающихся и после прекращения приступа, сосуды коньюктивы постоянно расширены, больные жалуются на слезотечение, возможна гипотония и диарея;

приливы четвертого типа отличаются образованием ярко-красных пятен неправильной формы, часто расположенных вокруг основания шеи и на руках.

Указанный эффект вызван гистамином, продуцируемым НЭО. Антигистаминные препараты могут уменьшить частоту и интенсивность приливов.

Выделение разных типов приливов имеет определенное клиническое значение. Приливы первого и второго типов обычно ассоциированы с карциноидными опухолями, происходящими из средней кишки, но возможны и у больных с карциноидными опухолями бронхов и поджелудочной железы.

Абдоминальный синдром обусловлен влиянием серотонина на моторику ЖКТ и секрецию. Обычно это боли в животе схваткообразного характера, имитирующие приступ холецистита, аппендицита, язвенной болезни и другие проявления "острого живота". Как правило, боли сопровождаются теми или иными диспептическими нарушениями (тошнота, рвота, диарея). Диарею при карциноидном синдроме очень трудно отличить от подобных нарушений другого происхождения. В редких случаях диарея сопровождается стеаторееей.

Иногда на первый план выходят сердечно-сосудистые симптомы. Под действием больших концентраций серотонина развивается фиброэластоз эндотелия и сужение артерий. Такие признаки, как выраженная тахикардия, боли в области сердца, повышение артериального давления в сочетании с изменениями на ЭКГ ишемического и метаболического характера и признаки недостаточности кровообращения заставляют предполагать заболевание сердечнососудистой системы. Характер метаболических нарушений у больных карциноидом приводит к вторичным изменениям сердца (фиброэластоз правых отделов, трехстворчатого клапана, клапанов легочной артерии), создающих соответствующую физикальную и эхографическую картину.

Развитие бронхоспазма также связано с избыточным выделением серотонина, брадикинина и гистамина опухолью. Зачастую приступы затрудненного дыхания заставляют проводить дифференциальную диагностику с бронхиальной астмой.

Атипичный синдром (5%) представляет собой багровое окрашивание кожи, длящееся несколько часов, после которого остаются телеангиэктазии и гипертрофия кожи лица и верхней части шеи, кроме того, возможен акроцианоз верхних конечностей. Иногда возможны головная боль, слезотечение, гипотензия, отек кожи и бронхоспазм. Обычно такие симптомы наблюдаются при карциноидах передней кишки и считается, что они обусловлены воздействием серотонина, гистамина и других биогенных аминов. В редких случаях у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и гиперплазией ECL-клеток могут наблюдаться другие гистамин-индуцированные приливы с ярко-красным, пятнистым окрашиванием кожи. Диарея при карциноидном синдроме не имеет специфических отличий и первоначально имеет периодический характер, связанный с нарушениями секреции и моторики ЖКТ, но впоследствии, из-за лимфоангиоэктазии кишечника и избыточного роста бактерий, может стать постоянной. Диарея часто сопровождается схваткообразными болями в животе, причиной которых может быть воздействие различных гуморальных факторов, в том числе серотонина, тахикининов, гистамина, калликреина и простагландинов, стимулирующих перистальтику и секрецию кишечника. Диарея при карциноидном синдроме в отличие от диареи, вследствие других причин, не облегчается воздержанием от приема пищи. Хотя истинные приступы астмы при карциноидном синдроме бывают редко, возникает бронхоспазм, который может быть опосредован тахикининами и брадикининами, вызывающими сокращение гладких мышц бронхов и локальных отек.

Специфической особенностью, объединяющей все НЭО, является способность синтезировать, запасать и выделять биологически активные вещества (пептиды, гормоны, нейропередатчики) и экспрессировать нейроэндокринные маркеры.

При этом каждый вид НЭО имеет уникальный набор биохимических признаков, определяющий их функциональные особенности и различия клинического течения даже в рамках одной группы эмбриологического происхождения .

Клинические проявления болезни ассоциированы, прежде всего, с соответствующими эндокринными гиперфункциональными синдромами, вызываемыми так называемыми функционирующими опухолями.

Таковыми являются гастриномы – гастрин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки с развитием синдрома Золлингера-Эллисона. Характерными для которого являются гиперхлоргидрия, гипертрофия складок слизистой желудка вследствие избытка гастрина, наличие рецидивирующих осложненных пептических язв, не поддающихся стандартной противоязвенной терапии и в половине случаев - присутствие диареи, которая у 7-35% пациентов является единственным клиническим симптомом заболевания.

Инсулиномы - инсулин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и в редких случаях с внепанкреаитическим поражением абберантной ткани в двенадцатиперстной, тощей, подвздошной кишке, легких и шейке матки .

Клинически проявляются симптомами гипогликемии: головной болью, вялостью, головокружениями, нарушением или «затуманиванием» зрения, снижением концентрации внимания, амнезией и реже судорогами или стойким неврологическим дефицитом с развитием паралича и комы; катехоламиновой реакцией в виде тремора, учащенного сердцебиения, появления холодного пота, чувства голода, беспокойства и страха. Иногда гипогликемические состояния проявляются приступами психомоторного возбуждения, заканчивающимися глубоким расстройством сознания. Клиническая картина инсулином характеризуется так называемой триадой Уиппла:
- возникновение приступов спонтанной глипогликемии натощак или после физической нагрузки;
- проявление симптомов гипогликемии: снижение содержания сахара в крови (ниже 40 мг%-2,22 ммоль/л) во время приступа; купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара внутрь .

Випомы (синдром Вернера –Моррисона) - эти опухоли получили такое название из-за секреции вазоактивного интестинального пептида (V1P). Впервые синдром описан в 1958 г. Встречается в основном у взрослого населения с частотой 0,05–0,2 на 1 000 000 человек при соотношении мужчин и женщинам 1:3. Випомы в 70–80% случаев возникают в поджелудочной железе (в 75% случаев в ее хвостовой части), в 10–20% – в надпочечниках, нервных ганглиях, тонкой кишке, средостении, легких. Панкреатические випомы почти всегда злокачественные (в 80% метастазируют в печень), экстрапанкреатические – доброкачественны. Синдром MEN 1 диагностируется лишь у 6% больных.

ВИП-секретирующие образования описаны также в надпочечниках, тонкой кишке, средостении и легких. Основным признаком ВИПом является постоянная или интермиттирующая диарея, боль в животе, снижение массы тела, гипокалиемия, ацидоз, обезвоживание – совокупность данных симптомов получила название «синдром Вернера-Моррисона» или панкреатическая холера. Характерным признаком секреторной диареи является отсутствие улучшения при воздержании от приема пищи. В большинстве случаев выделяется более 3-х литров жидкого стула в сутки. Иногда тяжелая водянистая секреторная диарея достигает до 30 л в сутки, что приводит к выраженной потери жидкости и электролитов с развитием астении, судорог, нарушением сердечного ритма и даже внезапной смерти .

Глюкагономы - в 100% случаев возникают в поджелудочной железе, в хвосте (50–80% случаев), в головке (в 22%), теле (в 14%). По заболеваемости глюкагономы относятся к крайне редким опухолям – от 0,01 до 0,1 на 1 000 000 человек. С синдромом MEN-1 связано 5–17% заболевших.

Глюкагономы в 80% случаев злокачественные, метастазируют в печень в 90% случаев, в лимфатические узлы в 30%, редко описываются метастазы в позвоночник, яичники, по брюшине. Связь симптоматики глюкагоном с выработкой глюкагона установлена в 1974 г. Уровень глюкагона в крови больного превышает норму в 10 раз. Глюкагон стимулирует распад гликогена, глюконеогенез, кетогенез, секрецию инсулина, липолиз, тормозит желудочную и поджелудочную секреции.

Глюкагономы - редкие опухоли из α-клеток поджелудочной железы, как правило сопровождающиеся типичным синдромом, развивающимся в результате избытка глюкагона: потеря массы тела, хронические высыпания на коже, нарушение углеводного обмена, стоматит, хейлит и глоссит, аллопеция, анемия, тромбозы вен, желудочно-кишечные симптомы, включающие диарею, боль в животе, колики, анорексию. Патогномоничными симптомами для глюкагономы являются сыпь и некролитическая мигрирующая эритема, которая чаще всего локализуется в паху с распространением на гениталии, в области промежности, ануса и на уровне бедер, довольно часто эритема наблюдается в околоротовой области и сопровождается появлением язвочек в углах рта. Обычно в области пораженных участков пациенты отмечают выраженный зуд и боли. Могут возникать неврологические симптомы, такие как атаксия, деменция и мышечная слабость, часто развиваются психические расстройства. Отмечается увеличение частоты тромбоэмболии, проявляющейся тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легких. Более половины случаев смерти при глюкагономе связаны с тромбоэмболическими осложнениями .

Клиническими проявлениями синдрома являются: потеря массы тела (70–80%), диабет (75%), дерматит (65–80%), стоматит (30–40%), диарея (15–30%). Нередкими проявлениями заболевания являются психические расстройства, тромбозы и тромбоэмболии. Первичные опухоли на момент диагностики достигают крупных размеров – от 5 до 10 см, в 80% случаев имеются отдаленные метастазы в печень.

Соматостатиномы - редкие опухоли из D-клеток поджелудочной железы. Встречаются также в желчевыводящих путях, тонкой кишке, (в основном в 12 перстной кишке), толстой и прямой кишках, бронхах, описаны случаи секреции соматостатина мелкокеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы и феохромоцитомой .

Проявляются так называемым ингибиторным синдромом, связанным с избыточной продукцией соматостатина, который тормозит секрецию почти всех панкреатических и кишечных гормонов, снижает моторику желудка и кишечника, ухудшает всасывание жиров и кальция. Обычно у пациентов отмечается гипергликемия, холелитиаз, диарея и стеаторея, гиперхлоргидрия, диспептический синдром, анемия и потеря массы тела. Однако у больных с внепанкреатическими соматостатиномами данный симптомокомплекс практически не наблюдается, и клинические проявления заболевания связаны с местным воздействием опухоли, а не с общим воздействием соматостатина .

Существует ряд опухолей, которые секретируют эктопические гормоны, такие как АКТГ, рилизинг-гормон, паратгормонсвязанный пептид и кальцитонин, соматотропин, панкреатический полипептид, лютенизирующий гормон и др. Клинические симптомы данных НЭО обусловлены соответствующими гормональными проявлениями. Эктопическая секреция АКТГ может привести к развитию синдрома Кушинга, эктопическая секреция паратгормона при паратиреномах связана с гиперкальциемией и известковыми отложениями, соматолибериномы могут сочетаться с акромегалией. Диагноз таких опухолей подтверждается повышением уровня в плазме соответствующих гормонов. При иммуногистохимическом исследовании данных опухолей в большей части клеток обычно имеется положительная реакция на эктопический гормон, вызывающий клиническую симптоматику.

Под понятием нефункционирующие прежде всего подразумевают НЭО с морфологическими признаками гормональной продукции, но не проявляющиеся клиническими гиперфункциональными синдромами. Бессимптомное течение может быть связано с синтезом неактивных гормонов, параллельной секрецией пептидных ингибиторов или понижающей регуляцией периферических рецепторов .

Клинические симптомы чаще обусловлены наличием объемного образования и местным воздействием опухоли на окружающие органы и ткани, а также проявлениями метастатической болезни.

Нейроэндокринные опухоли берут свое начало от нейроэндокринных клеток, которые при специфической стимуляции секретируют белки и биогенные амины. Эти продукты могут выступать маркерами, так как специфичны для каждого типа опухоли. НЭО можно диагностировать путем определения доступных биологических маркеров в сыворотке крови и моче у пациентов с неопределенными абдоминальными симптомами.

Наиболее информативным иммунологическим анализом при диагностике является измерение уровня хромогранина А. Повышение содержания данного маркера - надежный признак заболевания. До 90% НЭО, вне зависимости от симптомов, секретируют хромогранин А. Следует помнить, что уровень данного маркера также повышается у больных с почечной недостаточностью, хроническим атрофическим гастритом А, приеме ингибиторов H+,K+ -АТФазы. Тест на определение уровня хромогранина А обладает высокой специфичностью (86%) и чувствительностью (96%). Хромогранин А используется для мониторирования терапевтического ответа, поскольку существует корреляция между опухолевой нагрузкой и содержанием маркера в сыворотке крови. Таким образом, этот показатель наиболее чувствителен для оценки прогрессирования заболевания.

Другим не менее важным маркером карциноидного синдрома является 5 оксииндолилуксусная кислота (5-ОИУК), содержание которой определяют в моче. 5-ОИУК является основным метаболитом серотонина. Повышенная экскреция 5-ОИУК с мочой отмечается у пациентов с карциноидным синдромом. Хроническое повышение 5-ОИУК связано с угрожающим жизни карциноидным поражением сердца.

Одним из лидеров среди сигнальных молекул, участвующих в нейроиммуноэндокринной регуляции является серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ). Образуется из триптофана и распадается до 5-гидрокси-3 индолилуксусной кислоты (5-ГИУК). В организме человека около 90% эндогенного серотонина содержится в желудочно-кишечном тракте, где он, в основном, синтезируется и накапливается в энтерохромаффинных клетках, принимая участие в регуляции моторики и секреции слизи. Также к секреции серотонина способны тучные клетки, 5% серотонина синтезируется в 5-ГТ-нейронах. Почти весь (95%) 5-ГТ плазмы связывают тромбоциты .

Серотонин известен как нейромедиатор и нейротрансмиттер имеющий разнообразные рецепторы, действующие через G-белки и ионные каналы. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов, некоторые из которых имеют подтипы: 5-ГТ1 (подтипы А,В,D,Е,F), 5-ГТ2 (подтипы А,В,С), 5-ГТ3 - 5-ГТ7. Рецепторы являются тканеспецифичными и каждый тип опосредует различный набор функций.

Серотонин оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру, в том числе, в сосудистой стенке, вызывая в разных условиях и в зависимости от типа рецепторов сокращение или релаксацию. Кроме того, он может подавлять или потенцировать ответы, индуцированные другими вазооактивными агентами .

Серотонин отвечает за симптомы, связанные с карциноидным синдромом, который более чем в 60% сопутствует опухолям из средней кишки. Серотонин увеличивает секрецию жидкости в кишечнике и скорость прохождения пищевых масс, что создает предпосылки к развитию диареи. Является составляющим каскада факторов, приводящих к появлению связанного с опухолью фиброза. Створки клапанов сердца у пациентов с карциноидом выделяют большое количество ТGF-β и ТGF-скрытого связывающего белка. Именно серотонин вызывает повышение продукции ТGF-β и стимулирует синтез коллагена интерстициальными клетками клапанов больных с карциноидной кардиопатией наличие эхографических признаков ее коррелирует с уровнем серотонина и тахикинна .

Более того, при карциноидном синдроме прогрессия поражения клапанов ассоциирована с высоким пиковым уровнем 5-ГИУК в моче . Также серотонин играет ключевую роль и в развитии перитонеального фиброза. В одном из исследований была показана зависимость присутствия тканевых образований в брыжейке кишки и соединительнотканных тяжей брюшной полости и малого таза в зависимости от уровня связанного тромбоцитами серотонина и 5-ГИУК в моче .

Как уже было указано выше повышение уровня серотонина в плазме или продукта его метаболизма в суточной моче является фактором, позволяющим в первую очередь заподозрить наличие опухоли из производных средней кишки. Опухоли из передней кишки (вилочковая железа, легкое, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка) также вырабатывают серотонин, но в меньшем объеме, тогда как опухоли задней кишки (дистальные отделы толстой кишки и прямая кишка) вырабатывают серотонин редко.

К другим биохимическим параметрам относятся: 5-гидрокситриптофан, нейронспецифиеская енолаза, адренокортикотропный гормон, гормон роста, хорионический гонадотропин. В дагностике карциноидного синдрома имеет значение повышение уровня адренокортикотропного гормона в сыворотке крови.

Топическая диагностика НЭО состоит из последовательно чередующихся двух этапов: дооперационной и интраоперационной диагностики. Для этой цели в большинстве случаев используются традиционные и широкоприменяемые в медицине методики. Первой и наиболее простой из них является чрескожное ультразвуковое исследование (УЗИ) . УЗИ имеет несомненные преимущества перед другими методами диагностики, так как необходимая для его проведения аппаратура имеется практически во всех лечебных заве дениях, и этот метод лишен лучевой нагрузки на пациента. Однако диагностические возможности УЗИ значительно ограничены необходимостью в большинстве случаев выявлять основной очаг и его метастазы размерами менее 2 см, а нередко и до 5–10 мм. Вследствие этого чувствительность метода в зависимости от размеров опухоли и квалификации специалиста, проводящего исследование, колеблется от 30% до 70% .

Наихудшие результаты получены при диагностике гастриномы – все очаги поражения определяются лишь у 10–35% пациентов. Несмотря на это, при определенном опыте специалиста по УЗИ диагностике выявить первичную опухоль и ее мелкие метастазы удается у 40–60% больных, даже без проведения специальной выборки.

Следующий ультразвуковой метод диагностики – это эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ) . Методика получила широкое распространение относительно недавно – не более 10 лет. Однако этот метод диагностики уже в настоящее время стал одним из ведущих во всем мире, позволяющим выявлять до 80–95% НЭО, и является зачастую единственной методикой, позволяющей выявить локализацию образований до 5–6 мм, а также гастриномы в двенадцатиперстной кишке. В настоящий момент в нашей клинике с помощью ЭУЗИ обследовано 23 пациента и в 87,5% случаев удалось обнаружить все опухоли, в том числе и множественные.

К неинвазивным методам диагностики, несущим лучевую нагрузку, прежде всего, относится компьютерная томография (КТ) . В настоящее время для выявления очаговых образований поджелудочной железы применяется КТ только с внутривенным усилением. Этот способ диагностики позволяет локализовать до 45–70% всех НЭО гепатопанкреатодуоденальной области и их метастазов. Нами использовались все варианты КТ, начиная от обычной (без внутривенного усиления) до мультиспиральной КТ. Наибольшие диагностические возможности отмечены у мультиспиральной КТ (чувствительность в зависимости от вида НЭО – 58–82%).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) применяется в целях диагностики НЭО довольно давно, однако она не получила для этой цели широкого распространения. Это связано с высокой стоимостью метода и его диагностическими возможностями, не превосходящими таковые у УЗИ и КТ. Большинство авторов обследовавших всех пациентов без проведения специальной выборки, приводят данные о чувствительности МРТ – 55–90%. Необходимо отметить, что диагностические возможности и КТ, и МРТ значительно снижаются при необходимости выявить локализацию множественных гастрином и инсулином.

Сцинтиграфия с аналогами соматостатина, меченными In111 (CCР), для диагностики НЭО применяется уже более 30 лет и в настоящее время является обязательной при проведении диагностического поиска в большинстве стран мира. Суть метода заключается в том, что НЭО в той или иной степени содержат различные типы соматостатиновых рецепторов и при введении аналогов соматостатина, меченных индием111, происходит их накопление в опухоли. Чувствительность метода довольно высокая и составляет в среднем 60–85% и не зависит от размера очага, позволяя выявить НЭО до 5 мм в диаметре и их отдаленные метастазы.

Диагностические возможности ССР зависят от количества соматостатиновых рецепторов в опухоли: так, при глюкагономе и ВИПоме удается определить первичную опухоль почти в 90% наблюдений. В случае гастриномы практически всегда выявляются отдаленные метастазы и в 50–60% наблюдений множественные опухоли внепанкреатической локализации, не определяющиеся другими методами исследования, однако, и в этой ситуации до 30% гастрином впоследствии определяются только на операции.

Наименьшая чувствительность СРР, не превышающая 50%, получена при топической диагностике инсулином. Кроме топической диагностики НЭО и ее метастазов, СРР может применяться для дифференциальной диагностики с метастазами аденокарциномы, заменяя чрескожно-чреспеченочную биопсию. Для этой цели также возможно проводить исследование уровня неспецифических маркеров НЭО в периферической крови. Проведение чрескожно чреспеченочной биопсии под контролем УЗИ, наверное, более целесообразно не для проведения дифференциального диагноза, а для контроля за проведением системной и селективной био и химиотерапии

Среди инвазивных методов топической диагностики НЭО гепатопанкреатодуоденальной области наибольшее распространение получила ангиография (суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография) . Данная методика позволяет в 70–85 % поставить правильный диагноз. Чувствительность ангиографии снижается в 1,5–2 раза при размере инсулиномы менее 1,0 см. Отрицательными моментами ангиографии являются относительно высокое число ложноположительных результатов и несоответствие данных о локализации опухоли на основании пред и интраоперационных исследований, достигающие иногда 5–30%.

Существует ряд методов диагностики, основанных на определении гормональной активности НЭО. Технику чрескожно-чреспеченочной катетеризации воротной вены (ЧЧЗКВ) разработал и впервые описал в 1971 г. Wiechel, и примерно с этого времени для топической диагностики гормонально активных НЭО стала применяться и суперселективная катетеризация вен поджелудочной железы с забором крови и определением в ней уровня гормона, продуцирующегося опухолью. Чувствительность метода достигает 85–100% и на нее не влияют ни размер, ни расположение опухоли.

Несмотря на все свои преимущества, методика проведения ЧЧЗКВ требует сложного технического оснащения и высокой квалификации выполняющего это исследование специалиста. Кроме того, при проведении этой процедуры возможно развитие тяжелых осложнений, таких как желчевыделение и кровотечение из пункционных отверстий в печени, тромбоз брыжеечной вены (2–4%), что требует экстренного оперативного вмешательства, и может привести к летальному исходу .

Эндокринные опухолевые клетки захватывают предшественники гормонов, экспрессируют рецепторы, а также запасают и секретируют синтезированные гормоны. Использование радиактивно-меченых препаратов направлено на визуализацию клеток нейроэндокринных опухолей. Пространственная разрешающая способность ПЭТ составляет 5-10мм. Для повышения чувствительности ПЖТ проводят совместно с КТ. Это обеспечивает слитное изображение, т.е. комбинацию анатомических изображений КТ и функциональных изображений ПЭТ. Данное сочетание методов обеспечивает лучшую диагностику и определение месторасположения опухоли.

Экспрессия рецепторов соматостатина в нейроэндокринных опухолях используется не только в сцинтиграфии, но и для проведения ПЭТ с октреотидом. Разработаны методики визуализации, основанные на специфическом для каждого типа нейроэндокринных опухолей поглощении предшественников аминов, их декарбоксилировании и хранении. Гидрокситриптофан поглощается карциноидной клеткой, декарбоксилируется и харнится в везикулах в виде серотонина. Этот метод позволяет визуализировать опухоли с небольшой экспрессией рецепторов соматостатина типа II и негативных по сцинтиграфии. ПЭТ метод более эффективен для диагностики карциноидных опухолей, чем КТ или МРТ. ПЭТ способна выявить опухоли до 3мм в диаметре, чувствительность достигает 90%.

Низкодифференцированные опухоли, не продуцирующие гормонов или продуцирующие их в небольшом количестве (нейроэндокринные злокачественные опухоли) дают ложноотрицательный результат при сцинтиграфии. Для этих опухолей характерна высокая пролиферативная способность и поглощение фтордезоксиглюкозы.

Таким образом, изотопные исследования значительно повышают точность диагностики локализации и стадирование нейроэндокринных опухолей. Кроме сведений об анатомической локализации, они также дают информацию о метаболизме, экспрессии рецепторов и распределении препаратов. ПЭТ используют для диагностики опухолевой локализации и наблюдения за лечением при всех типах эндокринных опухолей.

Нейроэндокринные опухоли могут синтезировать один или несколько пептидных гормонов, попадающих в кровоток и действующие на различные органы-мишени. Такой избыточный синтез гормонов проявляется специфическим клиническим синдромом – карциноидным синдромом. Основным подходом к лечению больных эндокринными опухолями предполагает обязательную коррекцию избыточной секреции гормонов и их эффектов. В настоящее время симптоматическое терапевтическое лечение включает биологическую терапию с использованием аналогов соматостатина и/или интерферонов и применение других методов, направленных на коррекцию гормонального дефицита.

Соматостатин – это пептидный гормон, существующий в организме человека в двух молекулярных формах. На каждый орган он воздействует по-разному. Локальный синтез соматостатина в поджелудочной железе может обладать эндокринными и паракринными эффектами, которые опосредованы специфическими рецепторами соматостатина. Также рецетопторы располагаются в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Воздействие соматостатина увеличивает время пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту, ингибирует секрецию кишечных гормонов эндокринными клетками, ингибирует секрецию и всасывание кишечной жидкости.

Для терапевтических целей синтезированы структурные аналоги соматостатина.

Октреотид назначают подкожно или внутривенно в виде одной или нескольких инъекций 2-3 раза в вдень. Существует также октреотид депо для внутримышечного введения, применяемый один раз в месяц.

Другим синтетическим аналогом является лантреотид, существующий в виде депо препарата для внутримышечного введения каждые 10-15 дней и в виде депо-формы для глубокого подкожного введения (Соматулин), назначаемый каждые 4 недели.

При карциноидном синдроме проводят лечение аналогами соматостатина по селдующим схемам:
1. Октреотид 300-1500 мкг подкожно.
2. Сандостатин Лар 20-60 мг внутримышечно каждые 4 недели.
3. Лантреотид 30 мг внутримышечно каждые 2 недели или 90-120 мг подкожно один раз в месяц.

Показано, что терапия аналогами соматостатина приводит к полному исчезновению приливов у 60% больных, с одновременным уменьшением их частоты и/или тяжести в 2 раза более чем в 85% случаев, что приводит к занчительному улучшению качества жизни . Исчезновение диареи отмечают более чем в 30% случаев, а более чем у 75% больных наблюдается улучшение общего состояния. Более чем у половины пациентов отмечено снижение выделения с мочой продукта распада серотонина – 5ОИУК. Кроме того, при таком лечении отмечены объективные кратковременные противоопухолевые эффекты. Однако со временем может развиваться нечувствительность к аналогам соматостатина .

Для проверки эффективности и безопасности лечения в каждом случае его нужно начинать с препаратов короткого действия, например Октреотид 100 мкг 2-3 раза в день.

Основными побочными эффектами являются боли в животе, метеоризм, редко стеаторея. Данные симптомы обычно исчезают в течение нескольких недель. К поздним побочным эффектам относятся образование желчных камней и стойкая стеаторея, приводящая к дефициту витамина D, синдрому мальабсорбции кальция и дефициту витамина B12.

Интерферон – противоопухолевый и противовирусный препарат. Существует 5 классов интерферонов. Действие интерферона реализуется через рецепторы интерферона I типа. К противоопухолевым эффектам относят: антипролиферативный, апоптотический, воздействие на дифференцировку и иммуномоделирование антиангиогенеза. Другой эффект альфа-интерферона – индукция фиброза в метастазах печени.

Эффективность альфа-интерферона сопоставима с аналогами соматостатина. Поэтому данный препарат можно использовать в качестве симптоматической терапии карциноидного синдрома 2й линии. Симптоматическая реакция и заметное улучшение качества жизни наблюдается у 40% больных. Чаще всего используют рекомбинантный альфа-интерферон 2а (Роферон) и 2b(Интрон-А). Существенной разницы в клинической реакции на оба препарата нет.

Необходим индивидуальный подбор дозы препарата в зависимости от возраста, пола и веса пациента. Частота биохимического ответа составляет 15-45%. Комбинация аналогов соматостатина с альфа-интерференом не увеличивает терапевтическую эффективность . Лечение также сопровождается выраженными побочными эффектами, которые устраняются индивидуальным подбором дозы. Незначительные побочные эффекты: гриппоподобный (исчезает при приеме парацетамола), анорексия, похудание в 60% случаев, астения у половины пациентов. К основным побочным эффектам относятся: токсическое действие на костный мозг (31%), гепатотоксичность (31%), аутоиммунные нарушения, депрессия и другие психические расстройства. Препараты пегилированного интерферона менее токсичны и проще в использовании. Их вводят один раз в неделю, а низкая токсичность позволяет использовать повышенные дозы .

Терапией выбора при карциноидном синдроме остается биологическая терапия аналогами соматостатина и интерфероном. Блокада серотониновых рецепторов уменьшает проявления диареи, которая не всегда является следствием избыточной секреции гормонов. Она может усиливаться и даже начинаться после резекции тонкого кишечника по поводу первичного карциноида подвздошной кишки. В таких случаях причиной диареи может быть синдром короткого кишечника и/или избыточный рост бактерий, усиливающий деконъюгацию желчных кислот. Цель лечения – уменьшение количества желчных кислот в толстом кишечнике (секвестранты желчных кислот – холестирамин), улучшение всасывания жира путем добавления панкреатических ферментов, подавление чрезмерного роста бактерий с использованием антибиотиков. Также применяют лоперамид для ингибирования перистальтики и увеличения времени пассажа пищи .

Иногда для уменьшения количества приливов используют ципрогептадин. При пеллагре назначают заместительную терапию ниацином. Приливы и диарея могут провоцироваться определенными факторами, поэтому необходимо изменение образа жизни, больные должны избегать приема алкоголя, острой пищи и интенсивных физических нагрузок.

Для предотвращения развития так называемого карциноидного криза во время хирургической операции, эмболизации, эндоскопических процедур и других вмешательств у пациентов с карцинодами средней кишки проводят предварительное лечение аналогами соматостатина короткого или длительного действия. Карциноидные опухоли могут экспрессировать адренорецепторы. Спинальная анестезия вызывает снижение артериального давления и вторичное выделение катехоламинов надпочечниками, поэтому при карциноидном синдроме она противопоказана, по этой же причине необходимо избегать назначения адренергических препаратов.

При развитии карциноидного криза хирургические и нехирургические манипуляции временно прекращают, проводят коррекцию объема жидкости под контролем гемодинамических параметров и дополнительное внутривенное введение октреотида в комбинации с глюкокортикоидами. Для послеоперационного обезболивания предпочтительно использовать эпидуральную анестезию.

При множественных карциноидах из ECL-клеток желудка с атрофическим гастритом, гастриномах или синдроме МЭН I применение аналогов соматостатина вызывает регрессию желудочных опухолей 1 и 2 типов. При диссеминированных опухолях желудка 2 и 3 типов можно назначить альфа-интерферон, однако опыт такого применения ограничен.

Лечение гастриномы всегда начинают с подавления гиперсекреции соляной кислоты высокими дозами ингибиторов H+/K+-АТФазы или частым назначением больших доз блокаторов H2-рецепторов гистамина. Назначение октреотида и лантреотида больным с гастриномами в тех же дозах, что и при карциноидном синдроме, позволяет контролировать гиперсекрецию соляной кислоты и благоприятно влияет на прогноз и выживаемость.

При консервативном лечении инсулиномы не должно быть длительных периодов голодания, поэтому больным необходимо часто принимать пищу. Альтернативным способом является назначение непрерывной инфузии глюкозы в ночное время или в течение суток. Лечение аналогами соматостатина проводят с осторожностью, поскольку угнетение синтеза гормонов роста и глюкагона может вызвать гораздо более глубокую гипогликемию, чем воздействие инсулина, синтезируемого опухолью. Диазоксид – самый эффективный препарат для контроля гипогликемии, уменьшающий секрецию инсулина (в суточной дозе 50-3-мг). К побочным эффектам относятся отеки, поражение почек и гирсутизм. Также с переменным успехом используют верапамил и глюкокортикоиды .

Для контроля гипергликемии при глюкагономе можно использовать инсулин или пероральные гипогликемические средства. При злокачественном или доброкачественном течении заболевания октреотид или лантреотид хорошо помогают при некролитической мигрирующей эритеме, менее эффективны для лечения похудания и сахарного диабета и не влияют на частоту венозного тромбоза. Для профилактики тромбоза назначают аспирин или низкие дозы гепарина. Местное или пероральное применение препаратов облегчает симптомы мигрирующей эритемы. Необходима также коррекция гипоаминоацидемии и минеральной недостаточности. Гипергликемию при соматостатиномах устраняют назначением инсулина, гипогликемическими средствами или аналогами соматостатина.

При других видах гиперсекреции, например при синдроме Кушинга вследствие эктопической продукции АКТГ назначают комбинированное лечение аналогами соматостатина, кетоконазолом, метирапоном, этомидатом или выполняют лапароскопическую биадреналэктомию. Акромегалию при эктопической продукции соматотропинсоматолиберина лечат при помощи аналогов соматостатина, блокаторов рецепторов гормона роста или комбинацией этих препаратов.

При гиперкальциемии у пациентов с паранеопластической продукцией пептида, родственного паратиреоидному гормону, показаны аналоги соматостатина и бисфосфонаты.

В тяжелых случаях при ВИПоме (синдром Вернера-Моррисона) необходимо интенсивное внутривенное возмещение потерь жидкости и (нередко до 10л/сутки) и тщательная коррекция водно-элнктролитных расстройств. Аналоги соматостатина в данном случае на 50% снижают секрецию ВИП опухолью и ингибируют секрецию воды и электролитов в кишечник. Это позволяет контролировать секреторную диарею у половины больных и достичь выраженного улучшения состояния. Диарею также уменьшают с помощью назначения глюкокортикоидов, которые также ингибируют синтез ВИП и усиливают синтез натрия в кишечнике. Также можно использовать лоперамид, опиаты, индометацин, литий.

Таким образом, терапия НЭО - это сложный мультидисциплинарный процесс, требующий тесного сотрудничества специалистов разного профиля, что облегчает не только постановку диагноза, но и определяет эффективность лечения НЭО. Ни один из существующих методов системной терапии не приводит к излечению, поэтому необходима разработка новых режимов. Результаты лечения аналогами соматостаина можно улучшить несколькими способами. Для более агрессивных опухолей разрабатывают новые химиотерапевтические препараты. Новые открытия в биологии привели к созданию препаратов направленного действия, улучшающих результаты лечения, как при отдельном применении, так и в комбинации с другими средствами. Необходим адекватных отбор пациентов, поскольку в некоторых случаях для эффективного лечения в опухолях должна присутствовать гиперэкспрессия или мутация молекулярных мишеней. Разработка новых препаратов направленного действия позволяет максимально улучшить качество жизни больных и выживаемость.

10. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al 2004 Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastropancreatic system. Ann Oncol 15 966-973

11. Pape UF, Wiedenmann B 2003 Adding interferon-alfa to octreotide slows tumor progression compared with octreotide alone in people with disseminated midgut carcinoid tumors. Cancer Treat Rev 29 565-5569

12. Saslow SB, Camilleri M et al. 1996 Relation between fat malabsorbtion and transit abnormalities in human carcinoid diarrhea. Gastroenterology 110 405-410

13. Service FJ 1995 Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 332 1144-1152

14. Soga J., Yakuwa Y Somatostatinoma/inhibitory syndrome: a statistical evaluation of 241 reported cases. Syndrome: a statistical evaluation of 173 report cases J Exp Clin Cancer Res.-1999.-Vol. 18.- P. 13-22

15. Soga J., Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic// J Exp Clin Cancer Res.-1998.-Vol. 17.- P. 389-400

16. Woodart P. K., Feldman J. M., Paine S. S. & Baker M. E. Midgaut carcinoid tumors: CT findings and biochemical profiles. J. Comput Assist. Tomogr. 19, 400-405.1995

17. Егоров А.В., Кузин Н.М.Вопросы диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы Практическая онкология Том 6, № 4 – 2005, с.208-210

18. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии Москва «Медицина».- 2008. – стр.79, стр. 434

19. Симоненко В.Б., Дулин П. А., Маканин М. А. Нейроэндокринные опухоли // Москва «Гаэотар-Медиа».- 2010. – стр. 94-95, 97, 102,107

Джон А . Оутес , Л . Джексон Роберте II (John A. Oates, L. Jackson Roberts II)

При карциноидной опухоли, сопровождающейся покраснением кожи лица, телеангиэктазией, диареей, повреждением сердечных клапанов и сужением бронхов, предполагают, что все эти проявления обусловлены высвобождением из опухоли одного биологически активного вещества или нескольких. Первым из этих веществ был открыт серотонин. Его гиперпродукция служит наиболее постоянным биохимическим индикатором карциноидного синдрома. Однако это не единственный медиатор симптомов, поскольку карциноидные опухоли могут вырабатывать и разнообразные индолы и химически не идентифицированные вещества, включая сосудоактивные пептиды и гистамин. Последние субстанции могут вызывать гиперемию кожи. Расширенная классификация карциноидных опухолей учитывает большое разнообразие продуцируемых ими биологически активных веществ, а также разные механизмы их продукции и накопления. В соответствии с этим отмечен и широкий спектр клинических проявлений карциноидного синдрома.

Опухоли. Карциноидные опухоли представляют собой медленно растущие новообразования, состоящие из энтерохромаффинных клеток. Метастатические опухоли, обусловливающие карциноидный синдром, обычно происходят из мелких первичных опухолей подвздошной кишки. Этот синдром может быть обусловлен и неопластическим образованием, локализованным в червеобразном отростке, в органах, произошедших из эмбриональной передней части пищеварительных путей (бронхи, желудок, поджелудочная и щитовидная железы), а также развившимися из тератом яичников и яичек.

Карциноидные опухоли чрезвычайно склонны метастазировать в печень (причем метастазы могут быть обширными) с минимальным метастазированием в другие органы. К внепеченочным метастазам относятся опухоли в костях, в основном представленные остеобластическими элементами, а также в легких, поджелудочной железе, яичниках, надпочечниках и других органах.

Первичные карциноидные опухоли чаще всего локализуются в червеобразном отростке, но они очень редко метастазируют. Из толстого кишечника карциноид может метастазировать, но он почти никогда не обладает гормональной активностью.

Обычная карциноидная опухоль подвздошной кишки гистологически характеризуется компактными скоплениями клеток одинакового размера и однотипными ядрами. Гистохимическая особенность этих клеток заключается в положительной аргентофильной реакции, когда соли серебра конвертируются в металлическое серебро. Положительная аргентофильная реакция не требуется для постановки диагноза, однако и карциноидные опухоли органов, которые произошли из эмбриональной передней части пищеварительных путей, содержат небольшое количество аргентофильных клеток. Опухоли этих органов отличаются широким спектром гистологических проявлений: например, в легких - от типичного карциноида бронха до гистологических форм, неотличимых от овсяноклеточной карциномы. При электронно-микроскопическом исследовании в них всегда обнаруживаются электронно-плотные секреторные гранулы.

Клинические проявления. В отличие от большинства метастатических опухолей карциноидные опухоли характеризуются необычно медленным ростом, в связи с чем больные выживают в течение 5-10 лет с момента диагностики карциноида. Гормональная активность этих опухолей обусловливает как широкий круг клинической симптоматики, так и продолжительный период болезни. Смерть наступает в результате сердечной или печеночной недостаточности, а также осложнений, связанных с ростом опухоли.

Сосудодвигательная реакция. Чаще всего опухоль проявляется гиперемией кожи в виде эритематозного покраснения кожных покровов головы и шеи (область прилива крови к лицу). Во время сосудистой реакции цвет кожи может изменяться от красного до цианотического, а затем до выраженной бледности. Продолжительные приступы гиперемии могут сопровождаться слезотечением и отеком периорбитальной области. Системные эффекты этих реакций варьируют. Они могут проявляться тахикардией и гипотензией, правда, иногда артериальное давление не изменяется. Гипертензия регистрируется редко, в связи с чем карциноидный синдром нельзя считать ее причиной.

Гиперемия кожи может быть спровоцирована эмоциональными факторами (волнение и возбуждение), приемом пищи и алкогольных напитков. Кроме того, пентагастрин и антагонисты бета-адренорецепторов, например адреналин, могут играть роль пускового механизма в расширении сосудов. Поскольку гемодинамические нарушения, обусловленные этими фармакологическими средствами, могут быть выраженными, назначать их следует с большой осторожностью.

Телеангиэктазия. При карциноидном синдроме у некоторых больных в результате частых и продолжительных приступов расширения кожных сосудов могут появиться телеангиэктазии, вначале на лице и шее, а затем в области скуловой кости, где они наиболее выражены.

Симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта. Сосудодвигательные реакции иногда сопровождаются усиленной перистальтикой, «урчанием» в животе с внезапными болевыми приступами и острым развитием диареи. Однако чаще диарея бывает хронической с секреторным компонентом, в тяжелых случаях она сопровождается нарушением процессов всасывания в кишечник.

Сердечно-сосудистые проявления. Характерной особенностью карциноидного синдрома служит фиброэластоз эндокарда и клапанов преимущественно правых отделов сердца, но иногда небольшие изменения определяются и в левых отделах. Бляшкообразные утолщения эндокарда, состоящие из гладкомышечных клеток, окруженных стромой, богатой мукополисахаридами, коллагеном и микрофибриллами, не пенетрируют во внутреннюю эластическую оболочку. Смещение клапанных створок, сухожильных хорд и сосочковых мышц приводит к нарушению функций клапанов правого отдела сердца, что может привести к их регургитации, стенозам или к тому и другому одновременно. Фиброзный процесс может обусловить крайне опасные нарушения гемодинамики из-за недостаточности трехстворчатого клапана и стеноза устья легочной артерии. Большой сердечный выброс с сопутствующим нарушением сердечной функции может быть результатом либо постоянного высвобождения опухолью сосудорасширяющих веществ, либо усиления кровотока в опухолевых метастазах.

Легочная симптоматика. Сужение бронхов реже происходит при карциноидном синдроме, не может быть выраженным, особенно в период усиления сосудодвигательной активности.

Общая симптоматика. Помимо гормонального воздействия карциноидная опухоль может сама по себе стать причиной кишечной непроходимости или кишечного кровотечения. Некротические изменения карциноидной опухоли, локализующейся в кишечнике или печени, могут вызвать боли в животе, общее ухудшение самочувствия больного, лихорадочное состояние и лейкоцитоз. При метаста зах карциноидный синдром проявляется увеличением размеров печени. Распространение метастазов в печени может произойти до того, как изменятся результаты ее функциональных проб. Иногда карциноидный синдром сопровождается миастенией.

Гормональная активность карциноидной опухоли. К наиболее постоянным характеристикам карциноидных опухолей относится активность в них триптофан-гидроксилазы, которая катализирует реакцию образования 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ) из триптофана. Большинство карциноидных опухолей содержат и декарбоксилазу ароматических L -аминокислот, которая катализирует реакцию образования 5-гидрокситриптамина (серотонин). В карциноидных опухолях желудка и других органов, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона, часто снижена активность декарбоксилазы, вследствие чего они высвобождают не серотонин, а 5-ГТФ. После высвобождения из опухоли серотонин инактивируется под действием моноаминоксидазы. Кроме того, он поглощается тромбоцитами, что также способствует удалению свободного серотонина из крови. Моноаминоксидаза окисляет серотонин до 5-гидроксииндолацетатальдегида, который в свою очередь под воздействием альдегиддегидрогеназы быстро превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ГИУК). Эта кислота быстро выделяется с мочой, и почти весь циркулирующий в крови серотонин можно измерить по количеству выводимой 5-ГИУК. Карциноидные опухоли различаются по способности накапливать серотонин, концентрация которого в ткани опухоли может колебаться от нескольких микрограммов на 1 г до 3 мг/г. Концентрация серотонина в ткани опухоли не связана с интенсивностью его синтеза, соответствующей экскреции с мочой 5-ГИУК. Короче говоря, опухоли подвздошной кишки, как правило, обладают большей способностью к накоплению серотонина по сравнению с карциноидами, локализованными в других органах, онтогенетически развившихся из переднего отдела пищеварительного тракта эмбриона.

У больных с карциноидным синдромом в опухоли и крови определяют пептиды класса тахикининов. При этом синдроме идентифицировано несколько оказывающих сосудорасширяющее действие пептидов, относящихся к этому классу, в том числе недекапептидная субстанция Р. Каких-либо специфических веществ класса тахикининов, типичных для карциноидного синдрома, до сих пор не найдено.

Брадикинин, как и пептиды с сосудорасширяющим действием, высвобождается (но не всегда) в период усиления сосудодвигательной активности. В соответствии с этим его нельзя считать основным специфическим веществом, обусловливающим ее при карциноидном синдроме.

Некоторые карциноидные опухоли, особенно желудка, вырабатывают и высвобождают большое количество гистамина, который можно определить по увеличению его количества в моче. Высвобождение гистамина из опухоли обусловливает внезапное расширение сосудов, сопровождающееся «приливами», тахикардией и гипотензией.

В целом ряде случаев карциноидный синдром сопровождается гиперадренокортицизмом. Он обусловлен эктопической продукцией адренокортикотропного гормона или кортикотропин-рилизинг фактора опухолями, обычно локализующимися не в подвздошной кишке, а в других органах (бронхи, поджелудочная железа, яичники и желудок).

В некоторых случаях «множественные эндокринные аденомы» сопровождают карциноиды, локализованные в органах, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона. К ним можно отнести паратиреоидные аденомы и опухоли поджелудочной железы, обусловливающие синдром Золлингера-Эллисона.

Опухоли органов, эмбриогенетически связанных с передней частью пищеварительного тракта, по гистологическому строению сходны с карциноидом. Они могут продуцировать очень большие количества гастрина, инсулина, кальцитонина, глюкагона, кортикотропина, гормона роста, рилизинг-фактора гормона роста, а также сосудоактивных кишечных полипептидов при отсутствии обычных клинических проявлений карциноидного синдрома. Эти карциноидные опухоли, по-видимому, имеют общее эмбриогенетическое происхождение с опухолями, обусловливающими развитие карциноидного синдрома.

Патофизиология. Серотонин ответствен за клинические проявления карциноидного синдрома, связанные с усиленной моторикой кишечника. Кроме того, повышение его уровня в крови может обусловить отложение фибрина в эндокарде.

Вторичный эффект избыточной продукции серотонина проявляется и в тех случаях, когда значительная часть поступающего с пищей триптофана метаболизируется в процессе гидроксилирования; при этом меньшее его количество становится доступным для образования никотиновой кислоты и белков. При экскреции с мочой 5-ГИУК, превышающей 200-300 мг/сут, снижается уровень триптофана в плазме и выявляется дефицит никотинамида.

Механизм приступообразного расширения сосудов. Несмотря на то что приступообразное расширение сосудов у больных с карциноидами желудка, секретирующими гистамин, может быть обусловлено действием этого амина, механизм их наступления все еще недостаточно ясен. Современные данные свидетельствуют о том, что серотонин не служит медиатором этих приступов.

Высвобождение субстанций, вызывающих приступообразное расширение сосудов, по-видимому, может быть спровоцировано и катехоламинами, поскольку чаще всего эти приступы бывают не спонтанными, а связаны с возбуждением и другими эмоциональными факторами. В эксперименте эти приступы можно вызвать введением изопротеренола в количестве менее 0,5 мкг/сут. Пентагастрин в дозах менее 25 мкг также вызывает резкое покраснение кожи, что часто происходит во время еды. Эти приступы можно купировать соматостатином, который, вероятнее всего, тормозит высвобождение сосудорасширяющих субстанций.

Диагностика. При полном наборе симптомов карциноидный синдром легко распознается. Более того, диагноз можно поставить даже в том случае, если налицо всего один из симптомов. Диагноз подтверждается гиперпродукцией 5-гидроксииндолов и усиленной экскрецией с мочой 5-ГИУК, которая в норме не должна превышать 9 мг/сут. У больного, находящегося на диете с большим содержанием серотонина, биохимическая диагностика карциноида может быть затруднена. Так, например, после приема больших количеств грецких орехов или бананов, в которых содержится значительное количество серотонина, усиливается выведение с мочой 5-ГИУК. Некоторые лекарственные препараты также влияют на результаты биохимических анализов экскреции с мочой 5-ГИУК и могут стать причиной ошибочного диагноза карциноидного синдрома. Выведение 5-ГИУК с мочой усиливается, например, при употреблении сиропов против кашля, содержащих гваяколат, а также некоторых фенотиазинов. После исключения алиментарного пути поступления 5-гидроксиндолов диагноз карциноидного синдрома должен быть поставлен, если с мочой его экскретируется более 25 мг/сут. При карциноидном синдроме, нетропической спру, острой кишечной непроходимости может экскретироваться 9-25 мг/сут 5-ГИУК.

Измерение количества серотонина в крови или в тромбоцитах имеет меньшее значение для диагностики карциноидного синдрома по сравнению с количественным определением основных его метаболитов в моче. В то же время определение увеличенного количества серотонина в ткани опухоли служит необходимым дополнением к изучению ее гистологического строения для установления ее карциноидной природы. До проведения количественного определения серотонина в ткани подозреваемой на карциноид опухоли ее часть всегда следует сохранять в замороженном состоянии.

Основные направления постановки диагноза при подозрении на карциноидный синдром

1. Количественное определение суточной экскреции с мочой 5-ГИУК

2. Если усиленная экскреция с мочой 5-ГИУК подтверждает диагноз карциноидного синдрома, необходимо попытаться обнаружить первичную опухоль в яичках, яичнике или бронхах

3. Для решения вопроса о возможности иссечения метастазов в печени необходимо: установить локализацию и характер метастазов в печени с помощью компьютерной томографии, сцинтилляционного сканирования печени, артериографии, ультразвукового исследования; оценить функциональное состояние печени и сердца; найти внепеченочные метастазы (в костях и других тканях)

4. У больных с некупируемой диареей необходимо исключить возможное нарушение процессов всасывания в кишечнике (мальабсорбция)

Дифференциальная диагностика. В случаях, когда у больного приступообразное расширение сосудов не сопровождается усилением экскреции с мочой 5-ГИУК, для подтверждения карциноидной опухоли и развития связанного с ней карциноидного синдрома необходимо обратить внимание на другие диагностические признаки. При этом следует иметь в виду, что некоторые патологические состояния, связанные с системной активацией мастоцитов, включая мастоцитоз, также могут сопровождаться внезапными вазомоторными приступами, гипотензией и даже обмороками без повышения уровня 5-ГИУК в моче. Внезапные «приливы» типичны для менопаузы, они сопровождают и другие опухоли, к которым прежде всего следует отнести специфическую медуллярную карциному щитовидной железы.

Варианты карциноидного синдрома. Происхождение опухоли влияет на продукцию ее биологически активных веществ, их накопление и высвобождение. Карциноидные опухоли в органах, эмбриогенетически связанных с передней частью пищеварительного тракта (бронхи, желудок, поджелудочная железа), значительно отличаются от опухолей, развившихся в органах, происходящих из дистального отдела средней кишки эмбриона. Последние и обусловливают развитие классического карциноидного синдрома, при котором опухоль всегда секретирует серотонин с небольшим количеством 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ) или без него. Как правило, в опухоли содержится большое количество серотонина, и обычно она состоит из плотных компактных скоплений аргентофильных клеток.

Карциноидные опухоли в органах, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона, напротив, содержат меньшее количество серотонина и аргентофильных клеток и могут секретировать 5-ГТФ. Эти опухоли, по-видимому, чаще связаны с гиперадренокортицизмом и множественными эндокринными аденомами.

Помимо этих общих признаков, свойственных всем карциноидным опухолям этой группы, карциноиды желудка и бронхов отличаются специфическими клиническими и биохимическими особенностями. Для больных с карциноидными опухолями желудка типичны необычные «приливы», которые обычно начинаются с появления на коже лица и шеи ярко-красных эритематозных пятен с резко очерченными извилистыми границами, которые в конце концов сливаются. Скорее всего, эти приступы провоцирует прием пищи. Карциноидные опухоли желудка дефицитны по ферменту декарбоксилазе и секретируют 5-ГТФ. Как правило, они секретируют и гистамин, в связи с чем у больных часто развивается пептическая язва. Диарея и нарушения сердечной деятельности не относятся к типичным клиническим проявлениям карциноидных опухолей, обильно секретирующих 5-ГТФ и в недостаточной степени продуцирующих серотонин.

У больных, с карциноидными опухолями бронхов вазомоторные приступы особенно продолжительны и тяжелы. Они сопровождаются отеком периорбитальных тканей, чрезмерным слезо- и слюнотечением, гипотензией, тахикардией, состоянием беспокойства или тревоги, а также тремором. Тошнота, рвота, некупируемая диарея и сужение бронхов могут прогрессировать, чрезвычайно утяжеляя состояние больного.

Эти приступы могут быть предотвращены с помощью глюкокортикоидов, а хлорпромазин позволяет в какой-то степени купировать основные их проявления.

Лечение. Лечение при карциноидном синдроме направлено, во-первых, на уменьшение массы опухоли хирургическим путем и/или с помощью химиопрепаратов и, во-вторых, на облегчение и купирование симптомов, обусловленных гормонами.

После постановки диагноза карциноидного синдрома у. некоторых больных иссекают опухоли, развившиеся из тератом яичка или яичников, а также бронхов. Карциноидные опухоли этой локализации в связи с высвобождением их секрета непосредственно в системный кровоток обусловливают развитие карциноидного синдрома еще до появления метастазов. Если же гуморальные вещества высвобождаются в систему портальной циркуляции, то они в значительной степени метаболически нейтрализуются печенью, в связи с чем эти опухоли могут вызвать развитие карциноидного синдрома только после образования метастазов, чаще всего в печени. Поскольку карциноидные опухоли растут относительно медленно, то паллиативная резекция метастазов печени в некоторых случаях может облегчить состояние больного. Иссечение крупных изолированных метастазов в печени приводит к ослаблению клинических проявлений синдрома и уменьшению экскреции с мочой 5-ГИУК в течение нескольких лет. Иногда при множественных метастазах в печени резецируют долю печени или всю печень. Эту операцию производят только в том случае, если метастазы локализуются главным образом в той доли печени, которую предстоит резецировать. Объем операции определяется данными ультразвукового исследования печени, компьютерной томографии, а также осмотра поверхности печени при лапароскопии или лапаротомии.

У больных с диффузными метастазами в обе доли печени уменьшение опухолевой массы и ослабление клинической симптоматики могут быть достигнуты при хирургической перевязке или чрескожной эмболизации печеночной артерии. В настоящее время еще не накоплено достаточного опы та подобных операций, поэтому необходимо дальнейшее изучение эффективности этого метода лечения и возможных послеоперационных осложнений.

Универсальных эффективных методов химиотерапии не разработано. Паллиативное действие в некоторых случаях оказывают 5-фторурацил, циклофосфамид, стрептозотоцин, доксорубицин и метотрексат, используемые как по отдельности, так и в разных сочетаниях. Объективная реакция на эту химиотерапию низкая: средняя продолжительность ремиссии после курсового лечения составляет обычно менее одного года, кроме того, почти все химиопрепараты оказывают выраженное токсическое действие. Только у очень небольшой части больных лечение 5-фторурацилом сопровождается слабой токсичностью. Начальные дозы всех химиопрепаратов должны быть небольшими, если с мочой экскретируется более 150 мг/сут 5-ГИУК или у больного бывают «приливы», поскольку быстрый лизис опухолевой ткани под действием больших доз может привести к массивному выбросу медиаторных субстанций и вызвать «карциноидный кризис». Лучевая терапия может быть эффективной на стадии метастазирования, например в кости. Некоторых больных пытались лечить тамоксифеном и лейкоцитарным интерфероном.

Определенным успехом может сопровождаться лечение препаратами, действие которых направлено на гуморальные медиаторные субстанции опухолевой ткани. Так, например, при карциноидах желудка, продуцирующих и высвобождающих значительное количество гистамина, его сосудорасширяющее действие может быть блокировано сочетанием Н-1 (например, дифенгидрамин) и Н-2 (циметидин или ранитидин) антагонистов. При диарее лечение в основном симптоматическое (ее купируют лоперамидом). Кроме того, с этой же целью могут быть использованы и антагонисты серотонина, такие как ципрогептадин и метисергид, правда, длительное лечение метисергидом сопряжено с опасностью развития фиброза забрюшинного пространства. Для прерывания одного из этапов синтеза серотонина и купирования диареи используют также р-хлорфенилаланин, ингибирующий активность триптофангидроксилазы. Еще один препарат - соматостатин - показал свою эффективность при массивном высвобождении карциноидной опухолью медиаторных субстанций, а также при явлениях «карциноидного кризиса», поскольку он в достаточной степени купировал развивающиеся при этом приступы расширения сосудов, диарею и сужение бронхов. Предупреждают тяжелые вазомоторные приступы с помощью глюкокортикоидов и купируют клиническую симптоматику карциноидного синдрома с помощью фенотиазинов преимущественно у больных, у которых опухоль локализуется в бронхах или в других органах, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона.

В настоящее время не разработаны методы, способствующие регрессии или хотя бы частичной приостановке развития при этом заболевании фиброза эндокарда, в связи с которым значительно затрудняется хирургическое протезирование пораженных фиброзированных клапанов сердца.

При экскреции с мочой 5-ГИУК в количестве примерно 100 мг/сут прием ниацина предупреждает развитие у больного пеллагры.

При гипотензии не следует использовать катехоламины, поскольку адреналин, норадреналин и другие адренергические препараты стимулируют высвобождение опухолью сосудорасширяющих веществ, которые усиливают и пролонгируют циркуляторные нарушения. Если явления гипотензии требуют коррекции, то предпочтение следует отдать восполнению объема жидкости или же введению метоксамина.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского