Инсулин относится к группе. Препараты инсулина и противодиабетические средства

Белково-пептидный гормональный препарат; инсулин применяется как специфическое средство для лечения сахарного диабета.

Инсулин активно влияет на углеводный обмен - способствует снижению содержания в крови и усвоению её тканями, облегчает проникновение глюкозы в клетки, способствует синтезу гликогена, препятствует превращению в углеводы жиров и аминокислот.

Показания к применению

Сахарный диабет.

В малых дозах (5–10 ЕД) инсулин используется при заболеваниях печени (гепатиты, начальные стадии цирроза), при ацидозе, истощении, упадке питания, фурункулёзе, при тиреотоксикозе.

В психоневрологической практике инсулин применяется при алкоголизме, при истощении нервной системы (в дозах, вызывающих гипогликемическое состояние).

В психиатрии - для инсулинокоматозной терапии (при лечении некоторых форм шизофрении проводят введение раствора инсулина в значительных количествах, которые при постепенном повышении доз вызывают гипогликемический шок).

В дерматологии инсулин применяется при диабетической токсидермии, как неспецифическое средство - при экземе, угревой сыпи, крапивнице, псориазе, хронических пиодермиях и дрожжевых поражениях кожи.

Правила применения

Обычно инсулин вводят подкожно или внутримышечно, внутривенно - только в особо тяжёлых случаях при диабетической коме; суспензированные препараты вводятся только подкожно.

Инъекции суточной дозы производятся в 2–3 приёма за полчаса–час до еды, эффект однократной дозы препарата начинается через 30–60 минут и длится 4–8 часов.

При внутривенном введении инсулина максимум гипогликемического эффекта достигается через 20–30 минут, возвращение уровня сахара к исходному - через 1–2 часа.

Перед набиранием в шприц суспензий препаратов инсулина пролонгированного действия содержимое следует взболтать до образования во флаконе равномерной взвеси.

При сахарном диабете лечение проводится при условии одновременного соблюдения диеты; дозировка устанавливается в зависимости от тяжести течения заболевания, состояния больного и содержания сахара в моче (из расчёта 1 ЕД на каждые 5 г сахара, выделяемого с мочой). Обычно дозы инсулина колеблются в диапазоне 10–40 ЕД в день.

При диабетической коме суточная доза препарата, вводимого подкожно, может быть доведена до 100 ЕД и выше, при внутривенном введении - до 50 ЕД в день.

При диабетической токсидермии инсулин назначают в больших дозах, величина которых зависит от тяжести течения основного заболевания.

По остальным показаниям обычно назначают малые дозы инсулина (6–10 ЕД в день), часто (при общем истощении, заболеваниях печени) в сочетании с нагрузкой глюкозой.

Побочные явления

При передозировке инсулина и несвоевременном приёме углеводов может развиться гипогликемический шок - токсический симптомокомплекс, которые сопровождают общая слабость, обильное потоотделение и слюноотделение, головокружение, сердцебиение, одышка; в тяжёлых случаях - потеря сознания, бред, судороги, кома.

Противопоказания

Острый гепатит, панкреатит, нефрит, почечнокаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированный порок сердца.

Особые указания

Осторожность в применении инсулина необходима при назначении его больным, страдающим коронарной недостаточностью и нарушениями мозгового кровообращения.

При применении препаратов пролонгированного действия в связи с возможностью индивидуальных колебаний в реакции на введение этих средств рекомендуется исследовать 3–4 порции мочи на сахар, суточной мочи на сахар, а также уровня глюкозы крови. Это позволяет уточнить часы введения инсулина с учётом времени наступления максимального сахароснижающего эффекта.

Препараты инсулина пролонгированного действия непригодны (ввиду медленного развития эффекта) для лечения предкоматозных и коматозных состояний у диабетиков.

Эффект инсулина усиливается при одновременном назначении .

Состав и форма выпуска

Рецепт на инсулин

Инсулин для инъекций выпускают в стерильных флаконах ёмкостью 5 мл и 10 мл, активностью 20 ЕД, 40 ЕД или 80 ЕД в 1 мл раствора.

Инсулин для медицинского применения представляет собой белый гигроскопический порошок, растворимый в воде, получаемый экстракцией поджелудочных желез убойного скота (животный инсулин) или синтетическим путём. Содержит 3,1% серы.

Растворы инсулина представляют собой прозрачную бесцветную или слегка желтоватую жидкость кислой реакции (pH 2,0–3,5), которые готовят разведением кристаллического инсулина в воде для инъекций, подкисленной соляной кислотой с добавлением и 0,25–0,3% раствора или для консервирования.

Суспензии пролонгированного действия выпускают в стерильных флаконах по 5 мл и 10 мл, герметически закрытых резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками.

Срок годности и условия хранения

Хранить с предосторожностью (список Б) при температуре 1–10° C, замерзание препаратов инсулина недопустимо.

Срок годности инсулина для инъекций - 2 года.

Препараты инсулина

Суинсулин - водный раствор кристаллического инсулина, получаемого из поджелудочных желез свиней. Препарат применяется при резистентности пациентов к препарату, получаемому из поджелудочных желез крупного рогатого скота.

Моносуинсулин - препарат короткого действия, содержащий кристаллический свиной инсулин, обладает быстрым и относительно непродолжительным сахаропонижающим эффектом. Применяется при инсулинорезистентности, липодистрофии, местных и общих аллергических реакциях, возникших в результате инъекций других препаратов инсулина. Моносуинсулин вводят подкожно или внутримышечно за 15–20 минут до еды от одного до нескольких раз в сутки. Действие наступает через 15–20 минут, максимальный эффект достигается через 2 часа, продолжительность действия препарата не более 6 часов. При аллергических реакциях перед применением моносуинсулина проводят внутрикожную пробу (0,02–0,04 ЕД). При липодистрофии раствор вводят подкожно на границе здорового и поражённого участка подкожной жировой клетчатки: у детей по 2–4 ЕД, у взрослых по 4–8 ЕД в течение 30–40 дней. При необходимости курс лечения повторяют. При передозировке возможны чувство голода, слабость, потливость, сердцебиение, головокружение (состояние гипогликемии). Необходима осторожность при коронарной недостаточности, нарушении мозгового кровообращения.

Взвесь, состоящая из суспензий аморфного и кристаллического цинк-инсулина.

Взвесь в виде аморфного порошка в ацетатном буфере с длительностью действия 10–12 часов и максимальным эффектом в течение первых 7 часов.

Стерильная взвесь кристаллического инсулина в ацетатном буфере, препарат с длительностью действия до 36 часов, максимум наступает через 16–20 часов после введения.

Стерильная взвесь кристаллов инсулина в комплексе с протамином в фосфатном буфере.

Флаконы по 10 мл, препарат состава: инсулин - 40 ЕД, цинка хлорид - 0,08 мг, трипротамин - 0,8 мл, глюкоза - 40 мг, натрия фосфата двузамещённый - около 4 мг, трикрезол - 3 мг.

Пролонгированный препарат, по продолжительности действия занимает среднее место между обыкновенным препаратом и Трипротамин-цинк-инсулином.

Тонкая суспензия белого цвета. Особенностью суспензии, по сравнению с обычным препаратом, является более медленное наступление эффекта и большая длительность его.

Стерильная взвесь кристаллического инсулина, протамина, хлорида цинка и фосфата натрия, препарат пролонгированного действия.

Инсулин пролонгированного действия с добавлением аминохинкарбамида гидрохлорида.

Инсулин-лонг суспензия - аморфный свиной инсулин в смеси с цинком и кристаллический инсулин крупного рогатого скота в комплексе с цинком (в соотношении 3:7). Препарат пролонгированного действия, вводится подкожно и внутримышечно при средней и тяжёлой форме сахарного диабета. Сахароснижающий эффект наступает через 2–4 часа, достигает максимума активности через 8–10 часов и продолжается 20–24 часа. Дозы и число инъекций в сутки устанавливают индивидуально с учетом количества сахара, выделяемого с мочой в различное время суток, содержания сахара в крови. Препарат не применяют при диабетической коме и прекоматозном состоянии. При передозировке могут развиться гипогликемическое состояние и аллергические реакции (крапивница, сыпь, кожный зуд, отёк Квинке).

Инсулин-семилонг суспензия - содержит аморфный свиной инсулин в комплексе с цинком. Препарат пролонгированного действия. Применяют при сахарном диабете средней тяжести и тяжёлой форме, при дневной гипергликемии и глюкозурии, вводят подкожно или внутримышечно. Эффект отмечается через 1–1,5 часа, максимальная активность - через 5–8 часов. Длительность действия препарата - 10–12 часов.

Инсулин-ультралонг суспензия - содержит кристаллический инсулин крупного рогатого скота в комплексе с цинком. Применяют подкожно и внутримышечно при сахарном диабете средней тяжести и тяжёлой форме, во вторую половину ночи и в ранние утренние часы. Сахароснижающий эффект отмечается через 6–8 часов. Длительность действия 30–36 часов.

Свойства

(Insulinum) - высокомолекулярный белок, гормон, вырабатываемый поджелудочной железой млекопитающих, выделяется базофильными инсулоцитами (β-клетками панкреатических островков Лангерганса).

Фармакологические свойства

Фредерик Бантинг, Чарльз Бест и Джеймс Коллип впервые получили инсулин из поджелудочных желез животных в 1921 году.

Инсулин представляет собой специфический регулятор углеводного обмена, путём активации гексокиназ способствующий утилизации глюкозы - её проникновению в ткани (в основном в мышцы) и сгоранию, а также стимулирует синтез гликогена из глюкозы в мышечной ткани и в печени, подавляет глюконеогенез.

За единицу действия (ЕД) принимают специфическую сахаропонижающую активность 0,045 мг кристаллического инсулина (в 1 мл раствора инсулина содержится 40 ЕД).

Лечебный эффект и потребность в инсулине при сахарном диабете связан с устранением нарушений, возникающих при этом заболевании в межуточном обмене углеводов и жиров. Это проявляется в улучшении общего состояния больных, снижении уровня сахара в крови, уменьшении или полном устранении глюкозурии и ацетонурии, а также в ослаблении ряда расстройств организма, сопровождающих сахарный диабет (фурункулёз, полиневриты, полиартриты и др.).

Химико-физические свойства

Инсулин легко адсорбируется каолином, активированным углем и прочими адсорбентами, легко растворим в воде, щелочах, кислотах и слабых спиртовых растворах; нерастворим в 96% спирте, ацетоне и эфире.

Гормон инактивируется под действием солнечного света (УФ-излучения), восстановителей и окислителей, легко разрушается протеолитическими ферментами (особенно трипсином). Термостабильность инсулина зависит от pH среды - в растворах кислой реакции инсулин выдерживает кипячение в течение часа, стойкость в щелочных растворах гораздо ниже.

Получение инсулина

Наиболее широко распространённым методом получения животного инсулина из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота является следующий (у разных производителей имеется множество модификаций основных процессов):

1. Первичная экстракция мелкоизмельчённых поджелудочных желез кислым спиртом.
2. Упаривание спиртового экстракта под вакуумом, обезжиривание и повторное растворение в 80% спирте, из которого сырой инсулин осаждается абсолютным спиртом или эфиром.
3. Растворение сырого инсулина в дистиллированной воде и его последующая очистка одним из следующих методов: осаждением из водного раствора солями; осаждением пикриновой кислотой пикрата инсулина; осаждением инсулина в изоэлектрической точке из раствора с pH=5,0; адсорбцией на каолине или активированном угле.

Могут быть получены как соли инсулина (чаще всего хлорид), так и инсулин-основание.

Инсулин растворимый [свиной монокомпонентный]* (Insulin soluble *)

АТХ

A10AB03 Инсулин свиной

Фармакологическая группа

Состав и форма выпуска

Характеристика

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - гипогликемическое.

Устраняет дефицит эндогенного инсулина.

Фармакодинамика

Показания препарата Инсулин С

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Способ применения и дозы

Условия хранения препарата Инсулин С

В сухом, прохладном месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Инсулин С

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Сахарный диабет является хроническим пожизненным заболеванием. В России около 4 млн больных сахарным диабетом, причем 80 тыс. нуждаются в ежедневных инъекциях инсулина, а остальные 2/3 - влечении прероральными сахароснижающими препаратами.

Длительный период (примерно 60 лет) инсулиновые препараты получали из животного сырья: поджелудочной железы свиней, коров (говяжий, свиной инсулины). Однако в процессе их производства в зависимости от качества сырья, в частности недостаточно чистого, возможны загрязнения (проинсулины, глюкагон, соматостатины и др.), что ведет к образованию у больного инсулиновых антител. В связи с этим в конце 80-х гг. в нашей стране было закрыто производство животных инсулинов короткой, средней и длительной про

должительности действия. Заводы были поставлены на реконструкцию. Закупка необходимого количества инсулинов производится в США, Дании, Германии.

Классификация инсулинов по производственному признаку представлена на

Классификация инсулинов по производственному признаку

В настоящее время человеческий инсулин (Хумулин - human) производится полусинтетическим способом из свиного инсулина или биосинтетическим методом с помощью специально выращенных бактерий или дрожжевых грибков (генно-инженерный), который стал доступен больным только в последние 20 лет.

Современная представлена на

Классификация инсулинов по длительности действия

Классификация инсулинов по длительности действия

Работа по производству инсулинов продленного действия начата с 1936 г. и продолжается до сих пор. Для пролонгации эффекта к инсулинам добавляется нейтральный белок протамин Хагедорна, вследствие чего они называются НПХ-инсулины (протамин получают из рыбьих молок; протамин-инсулин создан Хагедорном в 1936 г.). Или же добавляется цинк, поэтому в названиях инсулинов присутствует слово «ленте». Однако «старый инсулин» применяется до сих пор в стандартном методе лечения диабета 1 типа, когда несколько раз в сутки делаются инъекции инсулина короткого действия в сочетании с инсулином продолжительного действия.

В России классификация инсулинов по длительности действия выделяет 3 группы с учетом 2-х основных типов инсулинов: а) растворимый инсулин (короткое действие) и б) инсулин в суспензии (продленное действие).

1 группа - короткого действия: начало действия через 15-30 мин; пик через 1,5-3 ч; длительность 4-6 ч.

2 группа - средней продолжительности действия: начало - через 1,5 ч; пик через 4-12 ч; длительность 12-18 ч.

3 группа -длительного действия: начало-через 4-6 ч; пик через 10-18 ч; длительность 20-26 ч.

Разная длительность действия обусловлена физико-химическими особенностями препарата:

Аморфный (семиленте) - средняя;

Кристаллический (ультраленте) - длительная;

Комбинация - тип Ленте и Монотард.

1) Инсулины очень короткого и короткого действия

Инсулин лизпро (МНН) - Хумалог: очень быстрое действие - через Ю мин.; пик через 0,5-1,5 ч; продолжительность 3 ч; выпускаются р-р для инъекций, флак., картридж для шприц-ручки. Сп. Б. Производится фирмой Eli Lilly (США, Франция).

Фирма Novo Nordisk (Дания) в 1998 г. внедрила в клиническую практику аналог инсулина ультракороткого действия НовоРапид (Аспарт), полученный путем замены аминокислоты пролина на аспарагин.

Инсулины короткого действия

а) инсулины животного происхождения:

Актрапид МС (Дания, Индия, Россия);

Суинсулин-Инсулин БД (Россия);

б) инсулин человеческий:

Актрапид НМ (Индия);

Актрапид НМ Пенфилл (Дания);

Инсуман рапид (Франция/Германия).

2) Инсулины средней продолжительности действия

а) животного происхождения:

Инсулонг СПП (Хорватия) - цинк-суспензия;

Монотрад МС (Дания) - цинк-суспензия;

Протафан МС (Дания) - изофан-протамин;

б)человеческие:

Монотард НМ (Дания, Индия);

Инсуман Базал (Франция/Германия);

Протафан НМ Пенфилл (Дания, Индия).

3) Инсулины длительного действия

а) животного происхождения:

Биогулин Ленте У-40 (Бразилия);

б)человеческие:

Ультратард НМ (Дания, Индия).

4) НПХ-инсулины смешанного действия

Это комбинированные препараты, представляющие смесь инсулинов короткого действия и средней продолжительности действия. Их особенностью является двухпиковое действие, в частности, первый пик за счет инсулина короткого действия, второй - инсулина среднего действия. Выпускаются готовые стабильные смеси в баллончиках (пенфиллах) для шприц-ручек, но можно подобрать доли смеси самостоятельно для максимальной адаптации к потребностям больного. Цифры в названиях инсулинов означают концентрацию.

Хумулин МЗ (Франция)

Микстард 10-50 НМ Пенфилл (Дания)

Инсуман Комб (Франция/Германия)

Ведущие фирмы-производители современных препаратов инсулина: Eli Lilly (США), Novo Nordisk (Дания), Aventis (Hochst Marion Roussel) (Франция/Германия).

Для удобства больных СД, помимо инсулинов во флаконах, выпускаются шприц-ручки, в которые вставляются баллончики-пе-нфиллы и меняются после использования (в названиях инсулинов имеется слог «пен»), и готовые шприцы в виде одноразовых ручек (после использования выбрасываются). Иглы в шприц-ручках значительно тоньше и имеют двойную лазерную заточку, что делает уколы почти безболезненными. В пенфиллах находится термостабильный инсулин (стабилен в течение 30 дней), поэтому больной может носить его в кармане. Пенфиллы освобождают пациентов от необходимости носить с собой шприцы и стерилизаторы, что значительно улучшает качество жизни.

Во многих научных лабораториях проводятся исследования по созданию препаратов инсулина для непарентерального введения. В частности, в 1998 г. появилось сообщение об ингаляционной форме инсулина («диабетическая ингаляционная система»). Также с 1999 г. в эксперименте применяются пероральные препараты инсулина - гек-силинсулин.

Пероральные препараты для лечения сахарного диабета носят название препаратов, сберегающих инсулин и снижающих содержание глюкозы в крови.

Классификация пероральных сахароснижающих ЛС по химическому признаку и их ЛС в соответствии с МНН представлена на

Классификация пероральных сахароснижающих средств по химическому признаку

Сульфонилмочевинные препараты усиливают секрецию эндогенного (собственного) инсулина, механизм действия их разный, но эффект примерно равный. На рисунке 61 представлены основные действующие вещества по МНН сахароснижающих ЛС производных сульфонилмочевины.

Сахароснижающие Л С - производные сульфонилмочевины

В число производных сульфонилмочевины I генерации, применяющихся для лечения СД с 60-х гг., входят следующие вещества: Карбутамид (МНН) - таб. Сп. Б Букарбан (Венгрия); Хлорпронамид (МНН) - таб. Сп. Б (Польша, Россия). На фармацевтическом рынке присутствует обширный ассортимент препаратов - производных сульфонилмочевины 2 генерации:

Глибенкламид (МНН) - первый препарат 2 генерации, на рынке с 1969 г.; таб. Сп. Б. На фармацевтическом рынке имеются предложения Глибенкламида в количестве 21 торговых названий, среди которых Гилемал (Венгрия), Глибенкламид (Россия, Германия и др.), Даонил (Германия, Индия), Манинил (Германия) и др.

Гликлазид (МНН) - таб. Сп. Б. (Швейцария, Индия), Глидиаб (Россия), Диабетон (Франция) и др.

Глипизид (МНН) - таб. Сп. Б. Минидиаб (Италия), Глибенез (Франция).

Гликвидон (МНН) - таб. Сп. Б. Глюренорм (Австрия). Глидифен (пока не имеет МНН) - таб. Сп. Б (Россия). С 1995 г. на мировой фармацевтический рынок выпущен препарат производных сульфонилмочевины 3 генерации:

Глименирид (МНН) -таб. Сп. Б. Амарил (Германия). По силе саха-роснижающего действия сильнее производных сульфонилмочевины 2 генерации, принимается 1 раз в день.

С середины 50-х гг. в число пероральных препаратов для лечения СД вошли бигуаниды. К ним относят 2 действующих вещества, втом числе: Буформин (МНН) - драже, Сп. Б. Силубин-ретард (Германия), Метформин (МНН) - тормозит процесс образования глюкозы из неуглеводистых продуктов в печени, замедляет всасывание углево

дов в кишечнике (появился на фармрынке США в 1994 г.), таб. Сп. Б (Польша, Хорватия, Дания), Глиформин (Россия), Глюкофаг (Франция), Сиофор (Германия) и др.

К классу ингибиторов альфа-глюкозидазы относятся Акарбоза (МНН), выпускающаяся в Германии под торговым названием Глюко-бай, и Миглитол (МНН)- Диастабол (Германия). Механизм их действия заключается в замедлении расщепления поступающих в организм углеводов до простых Сахаров (глюкоза, фруктоза, лактоза). Прием этих препаратов не заменяет инсулинотерапию, а является дополнительным лечением при диабете 2 типа. Назначается больным, когда использование диеты не приводит к нормализации уровня глюкозы в крови.

Сходное действие к сульфонилмочевинным препаратам 2 генерации, но относящимся к классу химических веществ производных карбамоилбензойной кислоты, проявляют прандиальные регуляторы гликемии:

Репаглинид (МНН) - таб. Сп. Б НовоНорм (Дания);

Натеглинид (МНН) - таб., Старликс (Швейцария).

Эти препараты предохраняют бета-клетки островков поджелудочной железы от чрезмерного истощения, для них характерно быстрое корректирующее действие по снижению уровня постпрандиальной гликемии.

Среди новых препаратов - сенсибилизаторов инсулина, появившихся на фармрынке США и Японии в 1997 г., - глитазоны илитиазолидиндеоны. Это новая группа веществ дает неплохой эффект увеличения поступления глюкозы в периферические ткани и улучшает обмен веществ, не увеличивая потребность в инсулине. Однако препараты имеют некоторые неблагоприятные побочные действия. К этим препаратам относятся:

Розиглитазон (МНН) - таб., Авандия (Франция);

Пиоглитазон (МНН) - таб., Актос (США).

Вызывает интерес врачей появление на фармацевтическом рынке комбинированных пероральных сахароснижающих средств, что позволяет предложить больному препараты с оптимальным эффектом за счет разных механизмов действия. Кроме того, как правило, в комбинациях возможно снижение дозы отдельных компонентов, ослабляя таким образом побочные действия. Ассортимент таких препаратов на рынке России пока представлен одним препаратом:

Глибомет - содержит глибенкламид и метформин, таб. (Италия).

В число сахароснижающих средств растительного происхождения входит один сбор. Арфазетии - содержит побеги черники, створки плодов фасоли обыкновенной, корень аралии маньчжурской или

корневище с корнями заманихи, плоды шиповника, траву хвоща, зверобоя, цветы ромашки (Россия, Украина).

При сахарном диабете может применяться следующее растительное сырье: Аралии Маньчжурской корень, Аралии настойка, Псоралеи костянковой плод и др.

В последние годы на фармацевтическом рынке появилось новое ЛС - Глюкагон, антагонист инсулина, представляющий собой белко-во-пептидный гормон, участвующий в регуляции углеводного обмена. Применяется при тяжелых гипогликемических состояниях, возникающих у больных сахарным диабетом после инъекций инсулина или приема пероральных препаратов.

Глюкагон (МНН) - лиофилизированный порошок во флак. с растворителем для инъекций. Сп. Б. ГлюкаГен ГипоКит (Дания).

Фармакологическая группа “Инсулины”

Инсулин (гиперссылка http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_63.htm) (от лат. insula - островок) является белково-пептидным гормоном, вырабатываемым β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В физиологических условиях в β-клетках инсулин образуется из препроинсулина - одноцепочечного белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического ретикулума от препроинсулина отщепляется сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. Длинная цепь проинсулина в аппарате Гольджи упаковывается в гранулы, где в результате гидролиза отщепляются четыре основных аминокислотных остатка с образованием инсулина и С-концевого пептида (физиологическая функция С-пептида неизвестна).
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая - 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая молекулярная масса молекулы инсулина - около 5700. Аминокислотная последовательность инсулина считается консервативной. У большинства видов имеется один ген инсулина, кодирующий один белок. Исключение составляют крысы и мыши (имеют по два гена инсулина), у них образуются два инсулина, отличающиеся двумя аминокислотными остатками В-цепи.
Первичная структура инсулина у разных биологических видов, в т.ч. и у различных млекопитающих, несколько различается. Наиболее близкий к структуре инсулина человека - свиной инсулин, который отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина содержится остаток аланина). Бычий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотными остатками.
^ Историческая справка. В 1921 г. Фредерик Г. Бантинг и Чарльз Г. Бест, работая в лаборатории Джона Дж. Р. Маклеода в Университете Торонто, выделили из поджелудочной железы экстракт (как позже выяснилось, содержащий аморфный инсулин), который снижал уровень глюкозы в крови у собак с экспериментальным сахарным диабетом. В 1922 г. экстракт поджелудочной железы ввели первому пациенту - 14-летнему Леонарду Томпсону, больному диабетом, и тем самым спасли ему жизнь. В 1923 г. Джеймс Б. Коллип разработал методику очистки экстракта, выделяемого из поджелудочной железы, что в дальнейшем позволило получать из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота активные экстракты, дающие воспроизводимые результаты. В 1923 г. Бантинг и Маклеод за открытие инсулина были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В 1926 г. Дж. Абель и В. Дю-Виньо получили инсулин в кристаллическом виде. В 1939 г. инсулин был впервые одобрен FDA (Food and Drug Administration). Фредерик Сэнгер полностью расшифровал аминокислотную последовательность инсулина (1949–1954 гг.) В 1958 г. Сэнгеру была присуждена Нобелевская премия за работы по расшифровке структуры белков, особенно инсулина. В 1963 г. был синтезирован искусственный инсулин. Первый рекомбинантный человеческий инсулин был одобрен FDA в 1982 г. Аналог инсулина ультракороткого действия (инсулин лизпро) был одобрен FDA в 1996 г.
^ Механизм действия. В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с инсулиновым рецептором инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные внутриклеточные реакции.
У млекопитающих инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках - как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках крови, головного мозга и половых желез. Число рецепторов на разных клетках колеблется от 40 (эритроциты) до 300 тыс. (гепатоциты и липоциты). Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет 7–12 ч.
Рецептор инсулина представляет собой крупный трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц с молекулярной массой 135 кДа (каждая содержит 719 или 731 аминокислотный остаток в зависимости от сплайсинга мРНК) и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95 кДа (по 620 аминокислотных остатков). Субъединицы соединены между собой дисульфидными связями и образуют гетеротетрамерную структуру β-α-α-β. Альфа-субъединицы расположены внеклеточно и содержат участки, связывающие инсулин, являясь распознающей частью рецептора. Бета-субъединицы образуют трансмембранный домен, обладают тирозинкиназной активностью и выполняют функцию преобразования сигнала. Связывание инсулина с α-субъединицами инсулинового рецептора приводит к стимуляции тирозинкиназной активности β-субъединиц путем аутофосфорилирования их тирозиновых остатков, происходит агрегация α,β-гетеродимеров и быстрая интернализация гормон-рецепторных комплексов. Активированный рецептор инсулина запускает каскад биохимических реакций, в т.ч. фосфорилирование других белков внутри клетки. Первой из таких реакций является фосфорилирование четырех белков, называемых субстратами рецептора инсулина (insulin receptor substrate), - IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4.
^ Фармакологические эффекты инсулина. Инсулин оказывает влияние практически на все органы и ткани. Однако его главными мишенями служат печень, мышечная и жировая ткань.
Эндогенный инсулин - важнейший регулятор углеводного обмена, экзогенный - специфическое сахаропонижающее средство. Влияние инсулина на углеводный обмен связано с тем, что он усиливает транспорт глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, способствует превращению глюкозы в гликоген в печени. Инсулин, кроме того, угнетает эндогенную продукцию глюкозы за счет подавления гликогенолиза (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных источников - например из аминокислот, жирных кислот). Помимо гипогликемического, инсулин оказывает ряд других эффектов.
Влияние инсулина на жировой обмен проявляется в угнетении липолиза, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот в кровоток. Инсулин препятствует образованию кетоновых тел в организме. Инсулин усиливает синтез жирных кислот и их последующую эстерификацию.
Инсулин участвует в метаболизме белков: увеличивает транспорт аминокислот через клеточную мембрану, стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка, тормозит превращение аминокислот в кетокислоты.
Действие инсулина сопровождается активацией или ингибированием ряда ферментов: стимулируются гликогенсинтетаза, пируват-дегидрогеназа, гексокиназа, ингибируются липазы (и гидролизующая липиды жировой ткани, и липопротеин-липаза, уменьшающая «помутнение» сыворотки крови после приема богатой жирами пищи).
В физиологической регуляции биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной железой главную роль играет концентрация глюкозы в крови: при повышении ее содержания секреция инсулина усиливается, при снижении - замедляется. На секрецию инсулина, кроме глюкозы, оказывают влияние электролиты (особенно ионы Ca2+), аминокислоты (в т.ч. лейцин и аргинин), глюкагон, соматостатин.
Фармакокинетика. Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и коме). Нельзя вводить в/в суспензии инсулина. Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, т.к. холодный инсулин всасывается медленнее. Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике является п/к введение.
Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависят от места введения (обычно инсулин вводят в область живота, бедра, ягодицы, верхнюю часть рук), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате и др.
Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения зависит от ряда факторов - типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, количества вводимого инсулина (в одно место рекомендуется вводить не более 12–16 ЕД препарата). Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее - из области плеча, передней поверхности бедра и еще медленнее - из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей. Профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека.
В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме - 5–25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности; при использовании современных высокоочищенных препаратов инсулинорезистентность возникает редко). T1/2 из крови составляет менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном виде.
Препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются по ряду признаков, в т.ч. по источнику происхождения, длительности действия, pH раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацией инсулина - 40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл.
Классификация. Инсулины обычно классифицируют по происхождению (бычий, свиной, человеческий, а также аналоги человеческого инсулина) и продолжительности действия.
В зависимости от источников получения различают инсулины животного происхождения (главным образом препараты свиного инсулина), препараты инсулина человека полусинтетические (получают из свиного инсулина методом ферментативной трансформации), препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии).
Для медицинского применения инсулин ранее получали в основном из поджелудочных желез крупного рогатого скота, затем из поджелудочных желез свиней, учитывая, что свиной инсулин более близок к инсулину человека. Поскольку бычий инсулин, отличающийся от человеческого тремя аминокислотами, достаточно часто вызывает аллергические реакции, на сегодняшний день он практически не применяется. Свиной инсулин, отличающийся от человеческого одной аминокислотой, реже вызывает аллергические реакции. В лекарственных препаратах инсулина при недостаточной очистке могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды), способные вызывать различные побочные реакции. Современные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые - хроматографически очищенные с выделением «пика» инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препараты инсулина. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней. Получаемый методами генной инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека.
Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности понижать содержание глюкозы в крови у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия, или международную единицу, принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина. Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД).
Препараты инсулина по длительности действия подразделяют на препараты короткого и ультракороткого действия - имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на стимуляцию, препараты средней продолжительности и препараты длительного действия - имитируют базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также комбинированные препараты (сочетают оба действия).
^ Различают следующие группы:
Инсулины ультракороткого действия (гипогликемический эффект развивается через 10–20 мин после п/к введения, пик действия достигается в среднем через 1–3 ч, длительность действия составляет 3–5 ч):
- инсулин лизпро (Хумалог);
- инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен);
- инсулин глулизин (Апидра).
^ Инсулины короткого действия (начало действия обычно через 30–60 мин; максимум действия через 2–4 ч; продолжительность действия до 6–8 ч):
- инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр);
- инсулин растворимый [человеческий полусинтетический] (Биогулин Р, Хумодар Р);
- инсулин растворимый [свиной монокомпонентный] (Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК).
^ Препараты инсулина пролонгированного действия - включают в себя препараты средней продолжительности действия и препараты длительного действия.
Инсулины средней длительности действия (начало через 1,5–2 ч; пик спустя 3–12 ч; продолжительность 8–12 ч):
- инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный] (Биосулин Н, Гансулин Н, Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин НПХ);
- инсулин-изофан [человеческий полусинтетический] (Биогулин Н, Хумодар Б);
- инсулин-изофан [свиной монокомпонентный] (Монодар Б, Протафан МС);
- инсулин-цинк суспензия составная (Монотард МС).
^ Инсулины длительного действия (начало через 4–8 ч; пик спустя 8–18 ч; общая продолжительность 20–30 ч):
- инсулин гларгин (Лантус);
- инсулин детемир (Левемир Пенфилл, Левемир ФлексПен).
^ Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) (гипогликемический эффект начинается через 30 мин после п/к введения, достигает максимума через 2–8 ч и продолжается до 18–20 ч):
- инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический] (Биогулин 70/30, Хумодар K25);
- инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный] (Гансулин 30Р, Генсулин М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3);
- инсулин аспарт двухфазный (НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен).
^ Инсулины ультракороткого действия - аналоги инсулина человека. Известно, что эндогенный инсулин в β-клетках поджелудочной железы, а также молекулы гормона в выпускаемых растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При п/к введении гексамерные формы всасываются медленно и пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро. Инсулин лизпро - производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина (лизин и пролин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после п/к введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь. Другой аналог инсулина - инсулин аспарт - был создан путем замены пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Подобно инсулину лизпро, после п/к введения он также быстро распадается на мономеры. В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту также способствует более быстрой абсорбции. Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды.
^ Инсулины короткого действия (их называют также растворимыми) - это растворы в буфере с нейтральными значениями pH (6,6–8,0). Они предназначены для подкожного, реже - внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они оказывают быстрое и относительно непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15–20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет примерно 6 ч. Ими пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой для больного дозы инсулина, а также когда требуется быстрый (ургентный) эффект - при диабетической коме и прекоме. При в/в введении T1/2 составляет 5 мин, поэтому при диабетической кетоацидотической коме инсулин вводят в/в капельно. Препараты инсулина короткого действия применяют также в качестве анаболических средств и назначают, как правило, в малых дозах (по 4–8 ЕД 1–2 раза в день).
^ Инсулины средней длительности действия хуже растворимы, медленнее всасываются из подкожной клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Продолжительное действие этих препаратов достигается наличием специального пролонгатора - протамина (изофан, протафан, базал) или цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию составную, обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан) представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин - белок, изолированный из молок рыб) в стехиометрическом соотношении.
^ К инсулинам длительного действия относится инсулин гларгин - аналог человеческого инсулина, полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии - первый препарат инсулина, который не имеет выраженного пика действия. Инсулин гларгин получают путем двух модификаций в молекуле инсулина: заменой в позиции 21 А-цепи (аспарагин) на глицин и присоединением двух остатков аргинина к С-концу В-цепи. Препарат представляет собой прозрачный раствор с рН 4. Кислый рН стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание препарата из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный рН. Однократное введение инсулина гларгина обеспечивает 24-часовой беспиковый гликемический контроль. Большинство препаратов инсулина обладают т.н. «пиком» действия, отмечающимся, когда концентрация инсулина в крови достигает максимума. Инсулин гларгин не обладает выраженным пиком, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью.
Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, оказывающих гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.
^ Комбинированные препараты инсулина представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов.
Показания. Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет типа 1, однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете типа 2, в т.ч. при резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при подготовке к оперативным вмешательствам, диабетической коме, при диабете у беременных. Инсулины короткого действия применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических процессах, например, при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе, тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хроническом гепатите, начальных формах цирроза печени, а также при некоторых психических заболеваниях (введение больших доз инсулина - т.н. гипогликемическая кома); иногда он используется как компонент «поляризующих» растворов, используемых для лечения острой сердечной недостаточности.
Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета. Лечение сахарного диабета проводится по специально разработанным схемам с использованием препаратов инсулина разной продолжительности действия. Выбор препарата зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, общего состояния больного и от скорости наступления и продолжительности сахароснижающего действия препарата.
Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима с ограничением энергетической ценности пищи (от 1700 до 3000 ккал).
При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем снижения гипергликемии, глюкозурии, а также общего состояния больного.
Противопоказания. Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях, протекающих с гипогликемией (например инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности и некоторых других заболеваниях.
^ Применение при беременности. Основным медикаментозным методом лечения сахарного диабета во время беременности является инсулинотерапия, которая проводится под тщательным контролем. При сахарном диабете типа 1 продолжают лечение инсулином. При сахарном диабете типа 2 отменяют пероральные гипогликемические средства и проводят диетотерапию.
Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) - это нарушение углеводного обмена, впервые возникшее во время беременности. Гестационный сахарный диабет сопровождается повышенным риском перинатальной смертности, частоты врожденных уродств, а также риском прогрессирования диабета через 5–10 лет после родов. Лечение гестационного сахарного диабета начинают с диетотерапии. При неэффективности диетотерапии применяют инсулин.
Для пациенток с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом важно в течение всей беременности поддерживать адекватную регуляцию метаболических процессов. Потребность в инсулине может уменьшаться в I триместре беременности и увеличиваться во II–III триместрах. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль содержания глюкозы в крови.
Инсулин не проникает через плацентарный барьер. Однако материнские IgG-антитела к инсулину проходят через плаценту и, вероятно, могут вызывать гипергликемию у плода за счет нейтрализации секретируемого у него инсулина. С другой стороны, нежелательная диссоциация комплексов инсулин–антитело может привести к гиперинсулинемии и гипогликемии у плода или новорожденного. Показано, что переход с препаратов бычьего/свиного инсулина на монокомпонентные препараты сопровождается снижением титра антител. В связи с этим при беременности рекомендуют использовать только препараты инсулина человека.
Аналоги инсулина (как и другие недавно разработанные средства) с осторожностью назначают при беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии нет. В соответствии с общепризнанными рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты инсулинов по действию на плод относятся к категории B (изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено), либо к категории C (изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск). Так, инсулин лизпро относится к классу B, а инсулин аспарт и инсулин гларгин - к классу C.
^ Осложнения инсулинотерапии. Гипогликемия. Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать нежелательное гипогликемическое состояние, может развиться гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и угнетением сердечной деятельности. Гипогликемия может также развиться в связи с действием дополнительных факторов, которые увеличивают чувствительность к инсулину (например надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм) или увеличивают захват глюкозы тканями (физическая нагрузка).
К ранним симптомам гипогликемии, которые в значительной степени связаны с активацией симпатической нервной системы (адренергическая симптоматика) относятся тахикардия, холодный пот, дрожь, с активацией парасимпатической системы - сильный голод, тошнота, а также ощущение покалывания в области губ и языка. При первых признаках гипогликемии необходимо проведение срочных мероприятий: больной должен выпить сладкий чай или съесть несколько кусков сахара. При гипогликемической коме в вену вводят 40% раствор глюкозы в количестве 20–40 мл и более, пока больной не выйдет из коматозного состояния (обычно не более 100 мл). Снять гипогликемию можно также внутримышечным или подкожным введением глюкагона.
^ Увеличение массы тела при инсулинотерапии связано с устранением глюкозурии, увеличением реальной калорийности пищи, повышением аппетита и стимуляцией липогенеза под действием инсулина. При соблюдении принципов рационального питания этого побочного эффекта можно избежать.
Применение современных высокоочищенных препаратов гормона (особенно генно-инженерных препаратов человеческого инсулина) относительно редко приводит к развитию инсулинорезистентности и явлениям аллергии, однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения немедленной десенсибилизирующей терапии и замены препарата. При развитии реакции на препараты бычьего/свиного инсулина следует заменить их препаратами инсулина человека. Местные и системные реакции (зуд, локальная или системная сыпь, образование подкожных узелков в месте инъекции) связаны с недостаточной очисткой инсулина от примесей или с применением бычьего или свиного инсулина, отличающихся по аминокислотной последовательности от человеческого.
Самые частые аллергические реакции - кожные, опосредуемые IgE-антителами. Изредка наблюдаются системные аллергические реакции, а также инсулинорезистентность, опосредуемые IgG-антителами.
^ Нарушение зрения. Преходящие нарушения рефракции глаза возникают в самом начале инсулинотерапии и проходят самостоятельно через 2–3 недели.
Отеки. В первые недели терапии возникают также преходящие отеки ног в связи с задержкой жидкости в организме, т.н. инсулиновые отеки.
К местным реакциям относят липодистрофию в месте повторных инъекций (редкое осложнение). Выделяют липоатрофию (исчезновение отложений подкожного жира) и липогипертрофию (увеличение отложения подкожного жира). Эти два состояния имеют разную природу. Липоатрофия - иммунологическая реакция, обусловленная главным образом введением плохо очищенных препаратов инсулина животного происхождения, в настоящее время практически не встречается. Липогипертрофия развивается и при использовании высокоочищенных препаратов человеческого инсулина и может возникать при нарушении техники введения (холодный препарат, попадание спирта под кожу), а также вследствие анаболического местного действия самого препарата. Липогипертрофия создает косметический дефект, что является проблемой для пациентов. Кроме того, из-за этого дефекта нарушается всасывание препарата. Для предупреждения развития липогипертрофии рекомендуется постоянно менять места инъекций в пределах одной области, оставляя расстояние между двумя проколами не менее 1 см.
Могут отмечаться такие местные реакции, как боль в месте введения.
Взаимодействие. Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом. Многие ЛС могут вызывать гипо- или гипергликемию, либо изменять реакцию больного сахарным диабетом на лечение. Следует учитывать взаимодействие, возможное при одновременном применении инсулина с другими лекарственными средствами. Альфа-адреноблокаторы и бета-адреномиметики увеличивают секрецию эндогенного инсулина и усиливают действие препарата. Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические средства, салицилаты, ингибиторы МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), ингибиторы АПФ, бромокриптин, октреотид, сульфаниламиды, анаболические стероиды (особенно оксандролон, метандиенон) и андрогены (повышают чувствительность тканей к инсулину и увеличивают резистентность тканей к глюкагону, что и приводит к гипогликемии, особенно в случае инсулинорезистентности; может понадобиться снижение дозы инсулина), аналоги соматостатина, гуанетидин, дизопирамид, клофибрат, кетоконазол, препараты лития, мебендазол, пентамидин, пиридоксин, пропоксифен, фенилбутазон, флуоксетин, теофиллин, фенфлурамин, препараты лития, препараты кальция, тетрациклины. Хлорохин, хинидин, хинин снижают деградацию инсулина и могут повышать концентрацию инсулина в крови и увеличивать риск гипогликемии.
Ингибиторы карбоангидразы (особенно ацетазоламид), стимулируя панкреатические β-клетки, способствуют высвобождению инсулина и повышают чувствительность рецепторов и тканей к инсулину; хотя одновременное использование этих ЛС с инсулином может повышать гипогликемическое действие, эффект может быть непредсказуемым.
Целый ряд ЛС вызывают гипергликемию у здоровых людей и усугубляют течение заболевания у больных сахарным диабетом. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС, аспарагиназа, пероральные гормональные контрацептивы, глюкокортикоиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н2-рецепторов, сульфинпиразон, трициклические антидепрессанты, добутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин, БКК, диазоксид, морфин, фенитоин, соматотропин, тиреоидные гормоны, производные фенотиазина, никотин, этанол.
Глюкокортикоиды и эпинефрин оказывают на периферические ткани эффект, противоположный инсулину. Так, длительный прием системных глюкокортикоидов может вызывать гипергликемию, вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), который может наблюдаться примерно у 14% пациентов, принимающих системные кортикостероиды в течение нескольких недель или при длительном применении топических кортикостероидов. Некоторые ЛС ингибируют секрецию инсулина непосредственно (фенитоин, клонидин, дилтиазем) либо за счет уменьшения запасов калия (диуретики). Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм инсулина.
Наиболее значимо и часто влияют на действие инсулина бета-адреноблокаторы, пероральные гипогликемические средства, глюкокортикоиды, этанол, салицилаты.
Этанол ингибирует глюконеогенез в печени. Этот эффект наблюдается у всех людей. В связи с этим следует иметь в виду, что злоупотребление алкогольными напитками на фоне инсулинотерапии может привести к развитию тяжелого гипогликемического состояния. Небольшие количества алкоголя, принимаемого вместе с едой, обычно не вызывают проблем.
Бета-адреноблокаторы могут ингибировать секрецию инсулина, изменять метаболизм углеводов и увеличивать периферическую резистентность к действию инсулина, что приводит к гипергликемии. Однако они могут также ингибировать действие катехоламинов на глюконеогенез и гликогенолиз, что сопряжено с риском тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом. Более того, любой из бета-адреноблокаторов может маскировать адренергическую симптоматику, вызванную снижением уровня глюкозы в крови (в т.ч. тремор, сердцебиение), нарушая тем самым своевременное распознавание пациентом гипогликемии. Селективные бета1-адреноблокаторы (в т.ч. ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол) проявляют эти эффекты в меньшей степени.
НПВС и салицилаты в высоких дозах ингибируют синтез простагландина Е (который ингибирует секрецию эндогенного инсулина) и усиливают таким образом базальную секрецию инсулина, повышают чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе; гипогликемический эффект при одновременном применении может потребовать корректировки дозы НПВС или салицилатов и/или инсулина, особенно при длительном совместном использовании.
В настоящее время выпускается значительное число инсулиновых препаратов, в т.ч. полученных из поджелудочных желез животных и синтезированных методами генной инженерии. Препаратами выбора для проведения инсулинотерапии являются генно-инженерные высокоочищенные человеческие инсулины, обладающие минимальной антигенностью (иммуногенной активностью), а также аналоги человеческого инсулина.
Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных т.н. инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При использовании шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконах-картриджах (пенфиллах).
Разрабатываются интраназальные формы инсулина и препараты инсулина для приема внутрь. При комбинации инсулина с детергентом и введении в виде аэрозоля на слизистую оболочку носа эффективный уровень в плазме достигается так же быстро, как и при в/в болюсном введении. Препараты инсулина для интраназального и перорального применения находятся на стадии разработки или проходят клинические испытания.

Описания препаратов фармакологической группы Инсулины (гиперссылка http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_63.htm)
Информация предоставлена проектом “Регистр лекарственных средств России”.

Сайт в Интернете www.rlsnet.ru

Гормоны, их аналоги и антигормональные лекарственные средства

Лекарственные средства на основе гормонов поджелудочной железы и синтетические гипогликемические препараты

Лекарственные средства группы инсулина

Фармакологическое действие:
Инсулин является специфическим сахаропонижаюшим средством, обладает способностью регулировать углеводный обмен; усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген, облегчает также проникновение глюкозы в клетки тканей.
Помимо гипогликемического действия (понижения уровня сахара в крови), инсулин оказывает ряд других эффектов: повышает запасы гликогена в мышцах, стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход белка и др.
Воздействие инсулина сопровождается стимуляцией или ингибированием (подавлением) некоторых ферментов; стимулируются гликогенсинтетаза, пируватдегидрогеназа, гексокиназа; ингибируются липаза, активирующая жирные кислоты жировой ткани, липопротеиновая липаза, уменьшающая “помутнение” сыворотки крови после приема богатой жирами пищи.
Степень биосинтеза и секреции (выделения) инсулина зависит от концентрации глюкозы в крови. При повышении ее содержания усиливается секреция инсулина поджелудочной железой; наоборот, снижение концентрации глюкозы в крови замедляет секрецию инсулина.
В реализации эффектов инсулина ведущую роль играют его взаимодействие со специфическим рецептором, локализующимся на плазматической мембране клетки, и образование инсулинрецепторного комплекса. Инсулиновый рецептор в комплексе с инсулином проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфолирования клеточных белков; дальнейшие внутриклеточные реакции окончательно не выяснены.
Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета, так как снижает гипергликемию (повышение содержание глюкозы в крови) и гликозурию (наличие сахара в моче), пополняет депо гликогена в печени и мышцах, уменьшает образование глюкозы, смягчает диабетическую липемию (наличие жира в крови), улучшает общее состояние больного.
Инсулин для медицинского применения получают из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней. Существует метод химического синтеза инсулина, но он малодоступен. В последнее время разработаны биотехнологические способы получения человеческого инсулина. Получаемый методами генной инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному ряду инсулина человека.
В тех случаях, когда инсулин получают из поджелудочных желез животных, в препарате вследствие недостаточной очистки могут присутствовать разные примеси (проинсулин, глюкагон, самотостатин, белки, полипептиды и др.). Плохо очищенные препараты инсулина способны вызывать различные побочные реакции.
Современные методы позволяют получать очищенные (монопиковые - хроматографически очищенные с выделением “пика” инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препараты инсулина. В настоящее время все большее применение находит кристаллический инсулин человека. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней.
Активность инсулина определяют биологическим путем (по способности понижать содержание глюкозы в крови у здоровых кроликов) и одним из физикохимических методов (методом электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия (ЕД), или интернациональную единицу (ИЕ), принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина.

Показания к применению:
Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет I типа (инсулинозависимый), однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете II типа (инсулинонезависимом).

Способ применения:
При лечении сахарного диабета пользуются препаратами инсулина разной продолжительности действия (см. далее).
Инсулин короткого действия применяют также при некоторых других патологических процессах: для вызывания гипогликемических состоянии (снижения уровня сахара в крови) при определенных формах шизофрении, в качестве анаболического (усиливающего синтез белка) средства при общем истощении, недостатке питания, фурункулезе (множественном гнойном воспалении кожи), тиреотоксикозе (заболевании щитовидной железы), при заболеваниях желудка (атония /потеря тонуса/, гастроптоз /опущение желудка/), хронических гепатитах (воспалении ткани печени), начальных формах цирроза печени, а также как компонент “поляризующих” растворов, используемых для лечения острой коронарной недостаточности (несоответствия между потребностью сердца в кислороде и его доставкой).
Выбор инсулина для лечения сахарного диабета зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, общего состояния больного, а также от скорости наступления и продолжительности сахароснижающего действия препарата. Первичное назначение инсулина и установление дозы желательно проводить в условиях стационара (больницы).
Препараты инсулина короткого действия - это растворы, предназначенные для подкожного или внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они обладают быстрым и относительно непродолжительным сахаропонижаюшим действием. Обычно их вводят подкожно или внутримышечно за 15-20 мин до еды от одного до нескольких раз в течение суток. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15-20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет не более 6 ч. Ими пользуются в основном в стационаре для установления необходимой для больного дозы инсулина, а также в тех случаях, когда требуется добиться быстрого изменения инсулиновой активности в организме - при диабетической коме и прекоме (полной или частичной потере сознания вследствие внезапного резкого повышения уровня сахара в крови).
Кроме тог9, препараты инсулина короткого действия применяют в качестве анаболического средства и назначают, как правило, в малых дозах (по 4-8 ЕД 1-2 раза в день).
Препараты инсулина пролонгированного (длительного) действия выпускаются в различных лекарственных формах, обладающих разной продолжительностью сахаропонижаюшего эффекта (семйлонг, лонг, ультралонг). У разных препаратов эффект длится от 10 до 36 ч. Благодаря этим препаратам можно уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий (взвеси твердых частиц препарата в жидкости), вводимых только подкожно или внутримышечно; внутривенное введение не допускается. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.
Выбирая препарат инсулина, необходимо следить за тем, чтобы период максимального сахаропонижаюшего эффекта совпадал по времени с приемом пиши. В случае необходимости в одном шприце можно ввести 2 препарата пролонгированного действия. Некоторые больные нуждаются не только в длительной, но и быстрой нормализации уровня глюкозы в крови. Им приходится назначать препараты инсулина пролонгированного и короткого действия.
Обычно препараты пролонгированного действия вводят до завтрака, однако при необходимости инъекцию можно сделать и в другие часы.
Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима. Определение энергетической ценности пиши (от 1700 до 3000 кхал) должно быть обусловлено массой тела больного в период лечения, родом деятельности. Так, при пониженном питании и тяжелом физическом труде число калорий, необходимое в сутки больному, составляет не менее 3000, при избыточном питании и малоподвижном образе жизни оно не должно превышать 2000.
Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать гипогликемическое состояние (снижение уровня сахара в крови), сопровождающееся чувством голода, слабостью, потливостью, дрожанием тела, головной болью, головокружением, сердцебиением, эйфорией (беспричинным благодушным настроением) или агрессивностью. В последующем может развиться гипогликемическая кома (потеря сознания, характеризующаяся полным отсутствием реакций организма на внешние раздражители, вследствие резкого снижения уровня сахара в крови) с потерей сознания, судорогами и резким упадком сердечной деятельности. Для предупреждения гипогликемического состояния больным необходимо выпить сладкий чай или съесть несколько кусочков сахара.
При гипогликемической (связанной с понижением уровня сахара в крови) коме в вену вводят 40% раствор глюкозы в количестве 10-40 мл, иногда до 100 мл, но не более.
Коррекция гипогликемии (снижения уровня сахара в крови) в острой форме может быть проведена с помощью внутримышечного или подкожного введения глюкагона.

Побочные действия:
При подкожном введении препаратов инсулина возможно развитие липодистрофии (уменьшения объема жировой ткани в подкожной клетчатке) на месте инъекции.
Современные высокоочишенные препараты инсулина относительно редко вызывают явления аллергии, однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения немедленной десенсибилизирующей (предупреждающей или тормозящей аллергические реакции) терапии и замены препарата.

Противопоказания:
Противопоказаниями к применению инсулина являются заболевания, протекающие с гипогликемией, острый гепатит, цирроз печени, гемолитическая желтуха (пожелтение кожных покровов и слизистых оболочек глазных яблок, вызванное распадом эритроцитов), панкреатит (воспаление поджелудочной железы), нефриты (воспаление почки), амилоидоз почек (заболевание почек, связанное с нарушением обмена белка /амилоида/), мочекаменная болезнь, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированные пороки сердца (недостаточность работы сердца вследствие заболевания его клапанов).
Большая осторожноещребуется при лечении больных сахарным диабетом, страдающих коронарной недостаточнортью (несоответствием между потребностью сердца в кислороде и его доставкой) и нарушением моз| гового кровообращения. Осторожность необходима при применении инсулинг! у больных с заболеваниями щитовидной железы, болезнью Аддисона (недостаточной функцией надпочечников), почечной недостаточностью.
Инсулйнотерапия беременных должна проводиться} под тщательным контролем. Во время Iтриместра беременности потребность в инсулине обычно несколько снижается и повышается во IIи IIIтриместрах.
Альфа-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы, тетрациклины, салицилаты увеличивают секрецию эндогенного (выделение образующегося в организме) инсулина. Тиазидные диупетики (мочегонные средства), бета-адреноблокаторы, алкоголь могут привести к гипогликемии.

Форма выпуска:
Инсулин для введения шприцем выпускается в| стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой.

Условия хранения:
Хранят при температуре от +2 до + 10 *С. Не допускается замораживание препаратов.

Синонимы:
Депо-Н-инсулин, Изофанинсулин, Илетин I, Инсулатард, Инсулин Б, Инсулин-Б S.C., Инсулин БП, Инсулин М, Инсулин актрапид МС, Инсулин актрапид ЧМ, Инсулин актрапид ЧМ пенфилл, Инсулин велосулин, Инсулин ленте, Инсулин ленте ГП, Инсулин ленте МК, Инсулин монотард, Инсулин монотард МК, Инсулин монотард НМ, Инсулин протофан НМ пенфилл, Инсулин рапитард МК, Инсулин семиленте МС, Инсулин суперленте, Инсулин ультраленте, Инсулин ультраленте МС, Инсулин ультратард НМ, Инсулинлонг, Инсулинминиленте, Инсулинсемилонг, Инсулинультралонг, Инсулонг, Инсулрап ГПП, Инсулрап Р, Инсулрап СПП, Инсуман базал, Инсуман комб, Инсуман рапид, Инсуман рапид для оптипена, Комб-Н-инсулин Хехст, Ленте илетин I, Ленте илетин II, Моносуинсулин, Н-Инсулин Хехст, Н-Инсулин Хехст 100, НПХ Илетин I, НПХ Илетин II, Регулар илетин I, Регулар илетин II, Суинсулин, Хоморап-100, Хомофан 100, Хумулин Л, Ху-мулин Mi, Хумулин Mj, Хумулин Мз, Хумулин М4, Хумулин Н, Хумулин НПХ, Хумулин Р, Хумулин С, Хумулин ленте, Хумулин регулар, Хумулин ультраленте.

Состав:
1 мл раствора или суспензии содержит обычно 40 ЕД.
В зависимости от источников получения различают инсулин, выделенный из поджелудочных желез животных, и синтезированный при помощи методов генной инженерии. Препараты инсулина из тканей животных по степени очистки делятся на монопиковые (МП) и монокомпонентные (МК). Получаемые в настоящее время из поджелудочных желез свиней обозначают дополнительно буквой С (СМП - свиной монопиковый, СМК - свиной монокомпонентный); крупного рогатого скота - буквой Г (говяжий: ГМП - говяжий монопиковый, ГМК - говяжий монокомпонентный). Препараты человеческого инсулина обозначают буквой Ч.
В зависимости от длительности действия инсулины делятся на:
а) препараты инсулина короткого действия: начало действия через 15-30 мин; пик действия через 1/2-2 ч; общая продолжительность действия 4-6 ч;
б) препараты инсулина пролонгированного действия включают в себя препараты средней продолжительности действия (начало через 1/2-2 ч, пик спустя 3-12 ч; общая продолжительность 8-12 ч); препараты длительного действия (начало через 4-8 ч; пик спустя 8-18 ч; общая продолжительность 20-30 ч).