Гормоны участвующие в регуляции менструального цикла. Нейрогуморальная регуляция репродуктивной функции женщины

Менструальный цикл -- циклически повторяющиеся изменения в организме женщины, особенно в звеньях репродуктивной системы, внешним проявлением которых служат кровяные выделения из половых путей -- менструация. Менструальный цикл устанавливается после менархе (первой менструации) и сохраняется в течение репродуктивного, или детородного, периода жизни женщины со способностью к воспроизводству потомства. Циклические изменения в организме женщины носят двухфазный характер. Первая (фолликулиновая) фаза цикла определяется созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят его разрыв и выход из него яйцеклетки - овуляция. Вторая (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела.

Одновременно в циклическом режиме в эндометрии последовательно происходят регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной активностью его желез. Изменения в эндометрии заканчиваются десквамацией функционального слоя (менструация). Биологическое значение изменений, которые происходят на протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии, состоит в обеспечении репродуктивной функции на этапах созревания яйцеклетки, ее оплодотворения и имплантации зародыша в матке. Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровянистые выделения, а в репродуктивной системе вновь и в той же последовательности происходят процессы, направленные на обеспечение созревания яйцеклетки.

Менструации -- это повторяющиеся с определенными интервалами кровянистые выделения из половых путей в течение всего репродуктивного периода жизни женщины вне беременности и лактации. Менструация является кульминацией менструального цикла и возникает в конце его лютеиновой фазы в результате отторжения функционального слоя эндометрия. Первая менструация (menarhe) возникает в возрасте 10--12 лет. В течение последующих 1 -- 1,5 лет менструации могут быть нерегулярными, и лишь затем устанавливается регулярный менструальный цикл. Первый день менструации условно принимается за первый день цикла, а продолжительность цикла рассчитывается как интервал между первыми днями двух последующих менструаций.

менструальный репродуктивный овуляция гинекология

Рис. 1. Гормональная регуляция менструального цикла (схема): а - головной мозг; б - изменения в яичнике; в - изменение уровня гормонов; г - изменения в эндометрии

Внешние параметры нормального менструального цикла : длительность от 21 до 35 дней (для 60% женщин средняя продолжительность цикла составляет 28 дней); продолжительность менструальных выделений от 2 до 7 дней; величина кровопотери в менструальные дни 40--60 мл (в среднем 50 мл).

Процессы, обеспечивающие нормальное течение менструального цикла, регулируются единой функциональной нейроэндокринной системой, включающей в себя центральные (интегрирующие) отделы и периферические (эффекторные) структуры с определенным числом промежуточных звеньев. В соответствии с их иерархией (от высших регулирующих структур до непосредственно исполнительных органов) в нейроэндокринной регуляции можно выделить 5 уровней, взаимодействующих по принципу прямой и обратной положительной и отрицательной взаимосвязи (рис.)

Первым (высшим) уровнем регуляции функционирования репродуктивной системы являются структуры, составляющие акцептор всех внешних и внутренних (со стороны подчиненных отделов) воздействий -- кора головного мозга ЦНС и экстрагипоталамические церебральные структуры (лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело). Адекватность восприятия ЦНС внешних воздействий и, как следствие, ее влияние на подчиненные отделы, регулирующие процессы в репродуктивной системе, зависят от характера внешних раздражителей (силы, частоты и длительности их действия), а также от исходного состояния ЦНС, влияющего на ее устойчивость к стрессовым нагрузкам.

Хорошо известно о возможности прекращения менструаций при сильных стрессах (потеря близких людей, условия военного времени и т.д.), а также и без очевидных внешних воздействий при обшей психической неуравновешенности («ложная беременность» - задержка менструации при сильном желании или при сильной боязни забеременеть). Высшие регулирующие отделы репродуктивной системы воспринимают внутренние воздействия через специфические рецепторы к основным половым гормонам: эстрогенам, прогестерону и андрогенам. В ответ на внешние и внутренние стимулы в коре большого мозга и экстрагипоталамических структурах происходят синтез, выделение и метаболизм нейропептидов, нейротрансмиттеров, а также образование специфических рецепторов, которые в свою очередь избирательно влияют на синтез и выделение рилизинг-гормона гипоталамуса. К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчикам, относятся норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин. Церебральные нейротрансмиттеры регулируют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ): норадреналин, ацетилхолин и ГАМК стимулируют их выброс, а дофамин и серотонин оказывают противоположное действие.

Нейропептиды (эндогенные опиоидные пептиды -- ЭОП, корти-котропин-рилизинг фактор и галанин) также влияют на функцию гипоталамуса и на сбалансированность функционирования всех звеньев репродуктивной системы. В настоящее время выделяют 3 группы ЭОП: энкефалины, эндорфины и динорфины. Эти субстанции обнаруживаются не только в различных структурах мозга и вегетативной нервной системы, но и в печени, легких, поджелудочной железе и других органах, а также в некоторых биологических жидкостях (плазма крови, содержимое фолликула). По современным представлениям, ЭОП вовлечены в регуляцию образования ГнРГ. Повышение уровня ЭОП подавляет секрецию ГнРГ, а следовательно, и выделение ЛГ и ФСГ, что, возможно, является причиной ановуляции, а в более тяжелых случаях -- аменореи. Именно с повышением ЭОП связывают возникновение различных форм аменореи центрального генеза при стрессе, а также при чрезмерных физических нагрузках, например у спортсменок. Назначение ингибиторов опиоидных рецепторов (препаратов типа налоксона) нормализует образование ГнРГ, что способствует нормализации овуляторной функции и других процессов в репродуктивной системе у больных с аменореей центрального генеза. При снижении уровня половых стероидов (при возрастном или хирургическом выключении функции яичников) ЭОП не оказывает ингибирующего действия на высвобождение ГнРГ, что, вероятно, становится причиной усиленной продукции гонадотропинов у женщин в постменопаузе. Таким образом, сбалансированность синтеза и последующих метаболических превращений нейротрансмиттеров, нейропептидов и нейромодуляторов в нейронах мозга и в надгипоталамических структурах обеспечивает нормальное течение процессов, связанных с овуляторной и менструальной функцией.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус, в частности его гипофизотропная зона, состоящая из нейронов вентро- и дорсомедиальных аркуатных ядер, которые обладают нейросекреторной активностью. Эти клетки имеют свойства как нейронов (воспроизводящих регулирующие электрические импульсы), так и эндокринных клеток, которые оказывают либо стимулирующее (либерины), либо блокирующее (статины) действие. Активность нейросекреции в гипоталамусе регулируется как половыми гормонами, которые поступают из кровотока, так и нейро-трансмиттерами и нейропептидами, образуемыми в коре головного мозга и надгипоталамических структурах. Гипоталамус секретирует ГнРГ, содержащие фолликулостимулирующий (РГФСГ -- фоллиберин) и лютеинизирующий (РГЛГ -- люлиберин) гормоны, которые воздействуют на гипофиз. Рилизинг-гормон ЛГ (РГЛГ - люлиберин) выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать рилизинг-фолликулостимулирующий гормон до настоящего времени не удалось. Однако установлено, что декапептид РГЛГ и его синтетические аналоги стимулируют выделение гонад отрофами не только Л Г, но и ФСГ. В связи с этим принят один термин для гонадотропных либеринов -- гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), по сути являющийся синонимом РГЛГ. Не был также идентифицирован и гипоталамический либерин, стимулирующий образование пролактина, хотя установлено, что его синтез активируется ТТГ-рилизинг гормоном (тиролиберином). Образование пролактина активируется также серотонином и стимулирующими серотонинергические системы эндогенными опиоидными пептидами. Дофамин, наоборот, тормозит освобождение пролактина из лактотрофов аденогипофиза. Применение дофаминэргических препаратов типа парлодела (бромкриптина) позволяет успешно лечить функциональную и органическую гиперпролактинемию, являющуюся весьма распространенной причиной нарушений менструальной и овуляторной функций. Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и носит пульсирующий (цирхоральный) характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1--3-часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. Частоту и амплитуду секреции ГнРГ регулирует уровень эстрадиола --выбросы ГнРГ в преовуляторный период на фоне максимального выделения эстрадиола оказываются значительно больше, чем в раннюю фолликулярную и лютеиновую фазы.

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является передняя доля гипофиза, в которой секретируются гонадотропные гормоны -- фолликулостимулирующий, или фоллитропин (ФСГ), и лютеинизирующий, или лютропин (ЛГ), пролактин, адренокорти-котропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ) и тиреотропный гормон (ТТГ). Нормальное функционирование репродуктивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них. ФСГ стимулирует в яичнике рост и созревание фолликулов, пролиферацию гранулезных клеток; образование рецепторов ФСГ и ЛГ на гранулезных клетках; активность ароматаз в зреющем фолликуле (это усиливает конверсию андрогенов в эстрогены); продукцию ингибина, активина и инсулиноподобных факторов роста. ЛГ способствует образованию андрогенов в тека-клетках; овуляции (совместно с ФСГ); ремоделированию гранулезных клеток в процессе лютеинизации; синтезу прогестерона в желтом теле. Пролактин оказывает многообразное действие на организм женщины. Его основная биологическая роль -- стимуляция роста молочных желез, регуляция лактации, а также контроль секреции прогестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к Л Г. Во время беременности и лактации прекращается ингибиция синтеза пролактина и, как следствие, возрастание его уровня в крови.

К четвертому уровню регуляции репродуктивной функции относятся периферические эндокринные органы (яичники, надпочечники, щитовидная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно поддерживая нормальное функционирование репродуктивной системы. В яичниках происходят рост и созревание фолликулов, овуляция, образование желтого тела, синтез половых стероидов. При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн примордиальных фолликулов. Основная их масса претерпевает атретические изменения в течение всей жизни и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200--400 тыс. примордиальных фолликулов. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой внутри. В случае созревания большего числа возможна многоплодная беременность.

Фолликулогенез начинается под влиянием ФСГ в позднюю часть лютеиновой фазы цикла и заканчивается в начале пика выделения гонадотропинов. Примерно за 1 день до начала менструации снова повышается уровень ФСГ, что обеспечивает вступление в рост, или рекрутирование, фолликулов (1--4-й день цикла), селекцию фолликула из когорты однородных - квазисинхронизированных (5--7-й день), созревание доминантного фолликула (8--12-й день) и овуляцию (13--15-й день). Этот процесс, который составляет фолликулярную фазу, длится около 14 дней. В результате формируется преовуляторный фолликул, а остальные из когорты вступивших в рост фолликулов подвергаются атрезии. Селекция единственного фолликула, предназначенного к овуляции, неотделима от синтеза в нем эстрогенов. Устойчивость продукции эстрогенов зависит от взаимодействия тека и гранулезных клеток, активность которых, в свою очередь, модулируется многочисленными эндокринными, паракринными и аутокринными механизмами, регулирующими рост и созревание фолликулов. В зависимости от стадии развития и морфологических признаков выделяют примордиальные, преантральные, антральные и преовуляторные, или доминантные, фолликулы. Примордиальный фолликул состоит из незрелой яйцеклетки, которая расположена в фолликулярном и гранулезном (зернистом) эпителии. Снаружи фолликул окружен соединительнотканной оболочкой (тека-клетки). В течение каждого менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов начинают расти, преобразуясь в преантральные (первичные) фолликулы. Преантральный фолликул. В преантральном фолликуле овоцит увеличивается в размере и окружается мембраной, называемой блестящей оболочкой (zona pellucida). Клетки гранулезного эпителия пролиферируют и округляются, образуя зернистый слой фолликула (stratum granulosum), а слой теки образуется из окружаюшей стромы. Для этой стадии характерна активация продукции эстрогенов, образуемых в гранулезном слое.

Преовуляторный (доминантный) фолликул (рис. 2.2) выделяется среди растущих фолликулов наиболее крупным размером (диаметр к моменту овуляции достигает 20 мм). Доминантный фолликул имеет богато васкуляризированный слой тека-клеток и гранулезных клеток с большим количеством рецепторов к ФСГ и ЛГ. Наряду с ростом и развитием доминантного преовуляторного фолликула в яичниках параллельно происходит атрезия остальных первоначально вступивших в рост (рекрутированных) фолликулов, а также продолжается атрезия примордиальных фолликулов. За время созревания в преовуляторном фолликуле происходит 100-кратное увеличение объема фолликулярной жидкости. В процессе созревания антральных фолликулов состав фолликулярной жидкости изменяется.

Антральный (вторичный) фолликул претерпевает увеличение полости, образуемой накапливающейся фолликулярной жидкостью, продуцируемой клетками гранулезного слоя. Активность образования половых стероидов при этом также возрастает. В тека-клетках синтезируются андрогены (андростендион и тестостерон). Попадая в клетки гранулезы, андрогены активно подвергаются ароматизации, обусловливающей их конверсию в эстрогены. На всех стадиях развития фолликула, кроме преовуляторного, содержание прогестерона находится на постоянном и относительно низком уровне. Гонадотропинов и пролактина в фолликулярной жидкости всегда меньше, чем в плазме крови, причем уровень пролактина имеет тенденцию к снижению по мере созревания фолликула. ФСГ определяется с начала формирования полости, а ЛГ можно выявить только в зрелом преовуляторном фолликуле вместе с прогестероном. Фолликулярная жидкость содержит также окситоцин и вазопрессин, причем в концентрациях, в 30 раз больших, чем в крови, что может свидетельствовать о местном образовании этих нейропептидов. Простагландины классов Е и F выявляются только в преовуляторном фолликуле и только после начала подъема уровня ЛГ, что указывает на их направленное вовлечение в процесс овуляции.

Овуляция -- разрыв преовуляторного (доминантного) фолликула и выход из него яйцеклетки. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих тека-клетки (рис. 2.3). Полагают, что овуляция происходит через 24--36 ч после преовуляторного пика эстрадиола, вызывающего резкий подъем секреции ЛГ. На этом фоне активизируются протеолитические ферменты -- коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одновременно отмечаемое повышение концентрации простагландина F2a, а также окситоцина индуцирует разрыв фолликула в результате стимуляции ими сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным холмиком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина Е2 и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок. После выхода яйцеклетки в полость овулировавшего фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клетки подвергаются лютеинизации, морфологически проявляющейся в увеличении их объема и образовании липидных включений. Данный процесс, приводящий к образованию желтого тела, стимулируется ЛГ, активно взаимодействующим со специфическими рецепторами гранулезных клеток.

Желтое тело -- транзиторное гормонально-активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Если беременность не наступила, желтое тело регрессирует. Полноценное желтое тело развивается только в фазе, когда в преовуляторном фолликуле образуется адекватное количество гранулезных клеток с высоким содержанием рецепторов Л Г В репродуктивном периоде яичники являются основным источником эстрогенов (эстрадиола, эстриола и эстрона), из которых наиболее активен эстрадиол. Кроме эстрогенов, в яичниках продуцируются прогестерон и определенное количество андрогенов. Помимо стероидных гормонов и ингибинов, поступающих в кровоток и оказывающих воздействие на органы-мишени, в яичниках синтезируются и биологически активные соединения с преимущественно локальным гормоноподобным действием. Так, образуемые простагландины, окситоцин и вазопрессин играют важную роль в качестве триггеров овуляции. Окситоцин оказывает и лютеолитическое действие, обеспечивая регресс желтого тела. Релаксин способствует овуляции и оказывает токолитическое действие на миометрий. Ростовые факторы -- эпидермальный фактор роста (ЭФР) и инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 (ИПФР-1 и ИПФР-2) активируют пролиферацию клеток гранулезы и созревание фолликулов. Эти же факторы участвуют совместно с гонадотропинами в тонкой регуляции процессов селекции доминантного фолликула, атрезии дегенерирующих фолликулов всех стадий, а также в прекращении функционирования желтого тела. Образование андрогенов в яичниках остается стабильным на протяжении всего цикла. Основное биологическое предназначение циклической секреции половых стероидов в яичнике состоит в регуляции физиологических циклических изменений эндометрия. Гормоны яичников не только определяют функциональные изменения в самой репродуктивной системе. Они также активно влияют на обменные процессы в других органах и тканях, имеющих рецепторы к половым стероидам. Эти рецепторы могут быть как цитоплазменными (цитозольрецепторы), так и ядерными.

Цитоплазменные рецепторы строго специфичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону, а ядерные могут быть акцепторами не только стероидных гормонов, но и аминопептидов, инсулина и глюкагона. Для прогестерона по рецепторному связыванию антагонистами считаются глюкокортикоиды. В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость и избыточное оволосение ассоциируются с усилением воздействия андрогенов. В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормальное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию. В жировой ткани баланс эстрогенов и андрогенов предопределяет как активность ее метаболизма, так и распределение в организме. Половые стероиды (прогестерон) заметно модулируют работу гипоталамического центра терморегуляции. С рецепторами к половым стероидам в ЦНС, в структурах гиппокампа, регулирующих эмоциональную сферу, а также в центрах, контролирующих вегетативные функции, связывают феномен «менструальной волны» в дни, предшествующие менструации. Данный феномен проявляется разбалансировкой процессов активации и торможения в коре, колебаниями тонуса симпатической и парасимпатической систем (особенно заметно влияющих на функционирование сердечно-сосудистой системы), а также изменением настроения и некоторой раздражительностью. У здоровых женщин эти изменения, однако, не выходят за физиологические границы.

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и внешние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии.

Циклические изменения в эндометрии касаются его поверхностного слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, и промежуточного, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый во время менструации, обеспечивает восстановление десквамированных слоев. По изменениям в эндометрии в течение цикла выделяют фазу пролиферации, фазу секреции и фазу кровотечения (менструация).

Фаза пролиферации ("фолликулярная) продолжается в среднем 12-14 дней, начиная с 5-го дня цикла. В этот период образуется новый поверхностный слой с вытянутыми трубчатыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с повышенной митотической активностью. Толщина функционального слоя эндометрия составляет 8 мм.

Фаза секреции (лютеиновая) связана с активностью желтого тела, длится 14 дней (+ 1 день). В этот период эпителий желез эндометрия начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген. Активность секреции становится наивысшей на 20--21-й день. К этому времени в эндометрии обнаруживается максимальное количество протеолитических ферментов, а в строме происходят децидуальные превращения (клетки компактного слоя укрупняются, приобретая округлую или полигональную форму, в их цитоплазме накапливается гликоген). Отмечается резкая васкуляризация стромы -- спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки», обнаруживаемые во всем функциональном слое. Вены расширены. Такие изменения в эндометрии, отмечаемые на 20--22-й день (6--8-й день после овуляции) 28-дневного менструального цикла, обеспечивают наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. К 24--27-му дню в связи с началом регресса желтого тела и снижением концентрации продуцируемых им гормонов трофика эндометрия нарушается с постепенным нарастанием в нем дегенеративных изменений. Из зернистых клеток стромы эндометрия выделяются гранулы, содержащие релаксин, подготавливающий менструальное отторжение слизистой оболочки. В поверхностных участках компактного слоя отмечаются лакунарные расширения капилляров и кровоизлияния в строму, что можно обнаружить за 1 сут. до начала менструации.

Менструация включает десквамацию и регенерацию функционального слоя эндометрия. В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают свою механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя. К концу 1 -х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а полная его десквамация обычно заканчивается на 3-й день. Регенерация эндометрия начинается сразу же после отторжения некротизированного функционального слоя.

Основой для регенерации являются эпителиальные клетки стромы базального слоя. В физиологических условиях уже на 4-й день цикла вся раневая поверхность слизистой оболочки оказывается эпителизированной. Далее опять следуют циклические изменения эндометрия -- фазы пролиферации и секреции. Последовательные изменения на протяжении цикла в эндометрии: пролиферация, секреция и менструация зависят не только от циклических колебаний уровней половых стероидов в крови, но и от состояния тканевых рецепторов к этим гормонам. Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола увеличивается до середины цикла, достигая пика к позднему периоду фазы пролиферации эндометрия. После овуляции наступает быстрое снижение концентрации ядерных рецепторов эстрадиола, продолжающееся до поздней секреторной фазы, когда их экспрессия становится значительно ниже, чем в начале цикла. Установлено, что индукция образования рецепторов как к эстрадиолу, так и к прогестерону зависит от концентрации в тканях эстрадиола. В раннюю пролиферативную фазу содержание рецепторов к прогестерону ниже, чем к эстрадиолу, но затем наступает предовуляторный подъем уровня рецепторов к прогестерону.

После овуляции уровень ядерных рецепторов к прогестерону достигает максимума за весь цикл. В пролиферативной фазе происходит прямая стимуляция эстрадиолом образования рецепторов к прогестерону, что объясняет отсутствие связи между уровнем прогестерона в плазме и содержанием его рецепторов в эндометрии. Регуляция местной концентрации эстрадиола и прогестерона опосредована в большой степени появлением различных ферментов в течение менструального цикла. Содержание эстрогенов в эндометрии зависит не только от их уровня в крови, но и от образования. Эндометрий женщины способен синтезировать эстрогены путем превращения андростендиона и тестостерона с участием ароматазы (ароматизация). Этот локальный источник эстрогенов усиливает эстрогенизацию клеток эндометрия, характеризующую пролиферативную фазу. Во время этой фазы отмечаются самая высокая способность к ароматизации андрогенов и самая низкая активность ферментов, метаболизирующих эстрогены. В последнее время установлено, что эндометрий способен секретировать и пролактин, полностью идентичный гипофизарному. Синтез пролактина эндометрием начинается во второй половине лютеиновой фазы (активируется прогестероном) и совпадает с децидуализацией стромальных клеток. Цикличность деятельности репродуктивной системы определяется принципами прямой и обратной связи, которая обеспечивается специфическими рецепторами гормонам в каждом из звеньев. Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и в последующем образовании половых стероидов в яичнике. Обратная связь определяется влиянием повышенной концентрации половых стероидов на вышележащие уровни. Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длинную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» петля -- воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталамусом. «Ультракороткая» петля -- связь между гипоталамусом и нервными клетками, которые осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов и электрическими стимулами.

Оценка состояния репродуктивной системы по данным тестов функциональной диагностики . Многие годы в гинекологической практике используются так называемые тесты функциональной диагностики состояния репродуктивной системы. Ценность этих достаточно простых исследований сохранилась до настоящего времени. Наиболее часто используют измерение базальной температуры, оценку феномена «зрачка» и шеечной слизи (кристаллизация, растяжимость), а также подсчет кариопикнотического индекса (КПИ, %) эпителия влагалища.

Тест базальной температуры основан на способности прогестерона (в возросшей концентрации) обусловливать перестройку работы гипоталамического центра терморегуляции, которая приводит к транзиторной гипертермической реакции. Температуру ежедневно измеряют в прямой кишке утром, не вставая с постели. Результаты изображают графически. При нормальном двухфазном менструальном цикле базальная температура повышается в прогестероновую фазу на 0,4--0,8 °С. В день менструации или за 1 сут до ее начала базальная температура снижается. Стойкий двухфазный цикл (базальную температуру нужно измерять на протяжении 2--3 менструальных циклов) свидетельствует о произошедшей овуляции и функционально активном желтом теле. Отсутствие подъема температуры во вторую фазу цикла указывает на ановуляцию, запаздывание подъема и/или его кратковременность (повышение температуры на 2--7 дней) -- на укорочение лютеиновой фазы, недостаточный подъем (на 0,2-0,3 °С) -- на недостаточность функции желтого тела. Ложноположительный результат (повышение базальной температуры при отсутствии желтого тела) может быть при острых и хронических инфекциях, при некоторых изменениях ЦНС, сопровождаемых повышенной возбудимостью. Симптом «зрачка» отражает количество и состояние слизистого секрета в канале шейки матки, которые зависят от эстрогенной насыщенности организма. Наибольшее количество цервикальной слизи образуется во время овуляции, наименьшее -- перед менструацией. Феномен «зрачка» основан на расширении наружного зева цервикального канала из-за накопления в шейке матки прозрачной стекловидной слизи. В преовуляторные дни расширенное наружное отверстие канала шейки матки напоминает зрачок. Феномен «зрачка» в зависимости от его выраженности оценивается 1--3 плюсами. Тест нельзя использовать при патологических изменениях шейки матки.

Оценка качества цервикальной слизи отражает ее кристаллизацию и степень натяжения. Кристаллизация (феномен «папоротника») шеечной слизи при высушивании максимально выражена во время овуляции, затем она постепенно уменьшается, а перед менструацией вообще отсутствует. Кристаллизация слизи, высушенной на воздухе, оценивается также в баллах (от 1 до 3). Натяжение шеечной слизи зависит от эстрогенной насыщенности. Корнцангом из шеечного канала извлекают слизь, бранши инструмента раздвигают, определяя степень натяжения. Перед менструацией длина нити максимальная (12 см). На слизь могут негативно влиять воспалительные процессы в половых органах, а также нарушения гормонального баланса.

Кариопикнотический индекс . Циклические колебания гормонов яичников ассоциируются с изменениями клеточного состава слизистой оболочки эндометрия. В мазке из влагалища по морфологическим признакам различают 4 вида клеток плоского многослойного эпителия:

• а) ороговевающие;
• б) промежуточные;
• в) парабазальные;
• г) базальные. Кариопикнотический индекс (КПИ) -- это отношение числа клеток с пикнотическим ядром (т.е. ороговевающих клеток) к общему числу эпителиальных клеток в мазке, выраженное в процентах.

В фолликулярной фазе менструального цикла КПИ составляет 20--40%, в преовуляторные дни повышается до 80--88%, а в лютеиновой фазе цикла снижается до 20--25%. Таким образом, количественные соотношения клеточных элементов в мазках слизистой оболочки влагалища позволяют судить о насыщенности организма эстрогенами.

Менструальный цикл - это сложный, ритмически повторяющийся биологический процесс, подготавливающий организм женщины к беременности.

Во время менструального цикла в организме происходят периодические изменения, связанные с овуляцией и завершающиеся кровотечением из матки. Ежемесячные, циклически появляющиеся маточные кровотечения - менструации . Менструация - это отторжение функционального слоя слизистой оболочки матки.

Функциональной активности система достигает к 16-17 годам. К 40 годам репродуктивная функция угасает, а к 50 годам угасает гормональная функция.

Менструальная функция - особенности менструальных циклов в течение определенного периода жизни женщины.

Циклические менструальные изменения начинаются в организме в период полового созревания (от 7-8 до 17-18 лет). Первая менструация (менархе) в возрасте 12-13 лет (±1,5-2 года). Циклические процессы и менструальные кровотечения до 45-50 лет.

Признаки физиологического менструального цикла: двухфазность; продолжительность не менее 21 и не более 35 дней (у 60% женщин - 28 дней); цикличность, причем продолжительность цикла постоянна; продолжительность менструации 2-7 дней; менструальная кровопотеря 50-150 мл; отсутствие болезненных проявлений и нарушений общего состояния организма.

Регуляция менструального цикла

Репродуктивная система организована по иерархическому принципу. В ней выделяют 5 уровней, каждый регулируется вышележащими по механизму обратной связи:

1) кора головного мозга;

2) подкорковые центры, расположенные в области гипоталамуса;

3 гипофиз;

4) половые железы - яичники;

5) периферические органы (маточные трубы, матка и влагалище, молочные железы).

Периферические органы, являются так называемыми органами-мишенями, так как благодаря наличию гормональных рецепторов реагируют на действие половых гормонов, вырабатываемых в яичниках.

Циклические функциональные изменения, происходящие в организме женщины, условно объединены в несколько групп: изменения в системе гипоталамус - гипофиз, яичниках (яичниковый цикл ); матке и в ее слизистой оболочке (маточный цикл ).

Первый уровень. Кора головного мозга. Регуляция осуществляется посредством амигалоидных ядер (расположенных в толще больших полушарий) и лимбической системы.Церебральные структуры воспринимают импульсы из внешней среды и передают их с помощью нейротрансмиттеров в нейросекреторные ядра гипоталамуса. К нейротрансмиттерам относятся дофамин, норадреналин, серотонин, индол, эндорфины, энкефалины, донорфины. Функция - регулируют гонадотропную функцию гипофиза. Эндорфины подавляют секрецию ЛГ и снижают синтез дофамина. Налоксон приводит к повышению секреции ГТ-РГ.

Второй уровень – гипофизарная зона гипоталамуса.

Под контролем гипоталамуса находится деятельность придатка мозга - гипофиза, в передней доле которого выделяются гонадотропные гормоны.

Контролирующее действие осуществляется посредством нейрогормонов.

Нейрогормоны называются рилизинг-факторами или либеринами , существуют также нейрогормоны, ингибируюшие освобождение тропных нейрогормонов - статинами. Секреция происходит в цирхаральном ритме (с частотой 1 раз в час).

Гипоталамус вырабатывает семь рилизинг-факторов: соматолиберин; кортиколиберин; тиреолиберин; меланолиберин; фоллиберин; люлиберин; пролактолиберин.

Статины: соматостатин; пролактостатин.

Гипоталамические нейрогормоны (либерины и статины) попадают в гипофиз через его ножку и портальные сосуды. Особенностью этой системы является возможность тока крови в ней в обе стороны, благодаря чему осуществляется механизм обратной связи.

Третий уровень – передняя доля гипофиза (ФСГ ЛГ, пролактин)

Аденогипофиз секретирует гонадотропные гормоны: лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ), фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ), пролактин (ПрЛ) и так же соматотропин (СТГ), кортикотропин (АКТГ), тиротропин (ТТГ).

В гипофизарном цикле две фазы - фолликулиновую, с преобладающей секрецией ФСГ, и лютеиновую, с доминирующей секрецией ЛГ и ПрЛ.

ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликула, пролиферацию гранулезных клеток, вместе с ЛГ стимулирует выделение эстрогенов, увеличивает содержание ароматаз.

Повышение выделения ЛГ вызывает овуляцию, выделение прогестерона желтым телом. Пролактин совместно с ЛГ стимулирует синтез прогестерона желтым телом; основная роль - рост и развитие молочных желез и регуляция лактации, он обладает жиромобилизующим эффектом и понижает АД.

2 типа секреции гонадотропинов: тонический , способствующий развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов, и циклический , обеспечивающий смену фаз низкой и высокой концентрации гормонов.

Пик ФСГ на 7-й день цикла и пик ЛГ к 14-му дню.

Четвертый уровень - яичники

2 функции - генеративную (созревание фолликулов и овуляция) и эндокринную (синтез эстрогенов, прогестерона и в небольшом количестве андрогенов).

Яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой . Фолликулиновая начинается после окончания менструации и заканчивается овуляцией; лютеиновая - после овуляции и заканчивается при появлении менструации.

С начала менструального цикла до 7-го дня одновременно растут несколько фолликулов. С 7-го дня один опережает в развитии и носит название доминантного. Он содержит яйцеклетку, полость его заполнена фолликулярной жидкостью.

Незадолго до овуляции происходит первый мейоз, т. е. редукционное деление яйцеклетки. После овуляции яйцеклетка попадает в маточную трубу, в ампулярной части - второй мейоз. После овуляции под влиянием ЛГ - разрастание гранулезных клеток и соединительнотканных оболочек, накопление в них липидов, что приводит к образованию желтого тела

Неоплодотворенная яйцеклетка через 12-24 ч погибает. При отсутствии беременности желтое тело называется менструальным, стадия его расцвета продолжается 10-12 дней, а затем обратное развитие, регрессия.

Пятый уровень – ткани-мишени

Наибольшие изменения происходят в матке.Онавыполняет три функции: менструальную; функцию плодовместилища и плодоизгоняющую функцию в процессе родов.

Изменения в строении и функции матки в целом, и особенно в эндометрии, под воздействием яичниковых гормонов, носят название маточного цикла , в нем последовательная смена четырех фаз: пролиферации; секреции; десквамации (менструации); регенерации. Первые две фазы - основные. границей между двумя основными фазами является овуляция.

фаза пролиферации после завершения регенерации слизистой. Начало связано с возрастающим воздействием на слизистую эстрогенов, продуцируемых зреющим фолликулом. В начале фазы железы эндометрия узкие и ровные. По мере нарастания они увеличиваются в размерах и начинают слегка извиваться. Максимально выраженная пролиферация к моменту созревания фолликула и овуляции (12-14 день 28-дневного цикла). Толщина слизистой оболочки матки к этому времени достигает 3-4 мм.

Фаза секреции под влиянием гестагенов, вырабатываемых желтым телом яичника. Железы все больше извиваются и заполняются секретом. Строма слизистой отекает, ее пронизывают артериолы.

Если после овуляции не происходит оплодотворения, желтое тело начинает претерпевать обратное развитие, что приводит к резкому снижению эстрогенов и прогестерона. В эндометрии появляются очаги некроза и кровоизлияний. Затем функциональный слой отторгается и начинается менструация – это фаза десквамации , продолжающейся около 3-4 дней. Ко времени прекращения - фаза регенерации , продолжающаяся 2-3 дня.

Изменения в женских органах репродукции с последующими выделениями кровянистого характера из влагалища – это и есть менструальный цикл. Уровни регуляции менструального цикла способны проявляться у разных женщин неодинаково, так как это зависит от индивидуальности организма.

Менструальный цикл устанавливается не сразу, а постепенно, он происходит на протяжении всего репродукционного периода жизни женщины. В большинстве случаев репродуктивный период начинается с 12–13 лет и заканчивается в 45–50 лет. Что касается продолжительности цикла, то он бывает от 21 до 35 дней. Длительность самой менструации – от трех до семи дней. Кровопотери при менструации равняются около 50–150 мл.

До сегодняшнего дня еще не полностью изучена кора головного мозга. Но замечен и подтвержден тот факт, что психические и переживания сильно сказываются на регулярности месячных. Стресс может вызывать как само кровотечение, которое появляется не по графику, так и задержку. Однако есть случаи, когда пострадавшие после аварии женщины находятся в продолжительной коме, а схема регулярности цикла не нарушается. То есть все зависит от индивидуальности организма.

Сегодня, по результатам многих исследований, специалисты могут утверждать, что регуляция цикла разделяется на уровни, их пять:

Уровень 1

Регуляция цикла представляется с помощью коры мозга. Она регулирует не только выделения, но и все процессы в целом. С помощью информации, поступающей с внешнего мира, определяется эмоциональное состояние. А также любые изменения обстановки тесно связаны с состоянием психики женщины.

Происхождение сильных хронических стрессов сильно влияет на появление овуляции и ее период. При негативном воздействии внешних факторов, происходит изменения в менструальном цикле. Примером может выступать аменорея, которая часто возникает у женщин в военное время.

Уровень 2

Гипоталамус участвует во втором уровне регуляции. Гипоталамусом называют совокупность чувствительных клеток, которые производят гормоны (либерин, а также рилизинг-фактор). Они оказывают действие на выработку другого вида гормонов, но уже аденогипофизом. Он находится в передней части гипофиза.

На активацию выработки нейросекретов и других гормонов, или ее торможение сильно влияет:

• нейротрансмиттеры;
• эндорфины;
• дофамин;
• серотонин;
• норадреналин.

В области гипоталамуса происходит активная выработка вазопрессина, окситоцина и антидиуретического гормона. Они вырабатываются задней долей гипофиза, называемой нейрогипофизом.

Уровень 3

Клетки передней доли гипофиза активно участвуют в третьем уровне регуляции. В тканях гипофиза вырабатывается определенное количество гонадотропных гормонов. Они стимулируют правильное гормональное функционирование яичников. Гормональная регуляция менструального цикла – это достаточно сложный процесс. В ней участвуют:

• лютеотропные гормоны (отвечают за активацию роста молочных желез, а также лактацию);
• лютеинизирующие гормоны (стимулируют развитие созревших фолликулов и яйцеклетки);
• гормоны, стимулирующие развитие фолликул (с их помощью растет и созревает фолликул).

За выработку гонадотропных гормональных веществ, отвечает аденогипофиз. Эти же гормоны отвечают за правильную работу половых органов.

Уровень 4

Яичники и их работа относятся к четвертому уровню регуляции. Как известно, что в яичниках созревает и высвобождается зрелая яйцеклетка (во время овуляции). И также происходит продуцирование половых гормонов.

Из-за действия фолликулостимулирующих гормонов – происходит развитие в яичниках главного фолликула с последующим выходом яйцеклетки. ФСГ способен стимулировать выработку эстрогена, который отвечает за процессы в матке, а также за правильную работу влагалища и молочных желез.

В процессе овуляции берет участие лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны для эффективной выработки прогестерона (данный гормон влияет на эффективность желтого тела).

Возникающие процессы в яичниках, происходят циклически. Их регуляция возникает в виде связей (прямых и обратных) с гипоталамусом и гипофизом. Например, если уровень ФСГ повышен, то возникает созревание и рост фолликула. Это увеличивает концентрацию эстрогенов.

При накоплении прогестерона происходит понижение выработки ЛГ. Выработка половых гормонов женщины при помощи гипофиза и гипоталамуса активирует процессы, происходящие в матке.

Уровень 5

Пятый уровень регуляции менструального цикла – последний уровень, где участвуют маточные трубы, непосредственно матка, ее трубы и ткани влагалища. В матке возникают своеобразные изменения при гормональном воздействии. Видоизменения происходят в самом эндометрии, но все зависит от фазы менструального цикла. По результатам многих исследований, выделяется четыре стадии цикла:

• десквамация;
• регенерация;
• пролиферация;
• секреция.

Если женщина имеет репродуктивный возраст, то выделение месячных должно происходить регулярно. Менструация, при нормальных условиях, должна быть обильной, безболезненной или с незначительным дискомфортом. Что касается продолжительности при 28–дневном цикле, то она равна 3-5 дней.

Фазы менструального цикла

При изучении женского организма доказано, что в нем есть определенное количество женских и мужских гормонов. Они называются андрогенами. В регуляции менструального цикла участвуют больше половые гормоны женщины. Каждый менструальный цикл – это подготовка организма к будущей беременности.

Существуют определенные количество фаз в менструальном цикле женщины:

Первая фаза

К первой фазе относят фолликулярную. Во время ее проявления происходит развитие яйцеклетки, при этом старый эндометрический слой отторгается – так начинаются месячные. В момент сокращения матки появляются болевые симптомы в нижней части живота.

В зависимости от особенностей организма, некоторые женщины имеют менструальный цикл в два дня, а другие целых семь. При первой половине цикла в яичниках развивается фолликул, со временем из него выйдет готовая к оплодотворению яйцеклетка. Этот процесс называется овуляцией. Рассматриваемая фаза имеет продолжительность от 7 до 22 дней. Это зависит от организма.

В первой фазе овуляция чаще происходит с 7 по 21 день цикла. Созревание яйцеклетки происходит на 14 день. Далее, яйцеклетка перемещается к трубам матки.

Вторая фаза

Появление желтого тела происходит во время второй фазы, как раз в послеовуляционный период. Фолликул, который лопнул – преображается в желтое тело, оно начинает вырабатывать гормоны, в их числе находится прогестерон. Он отвечает за беременность и ее поддержку.

Во время второй фазы происходит утолщение эндометрия в матке. Так происходит подготовка к принятию оплодотворенной яйцеклетки. Верхний слой обогащается при помощи питательных веществ. Обычно, время этой фазы примерно 14 дней (первым считается день после овуляции). Если оплодотворение не происходит, то появляются выделения – месячные. Так подготовленный эндометрий выходит.

В большинстве случаев менструальный цикл начинается на первый день выделений. По этой причине менструальный цикл считается от первого дня появления выделений – до первого дня последующих месячных. При нормальных условиях, схема менструального цикла способна колебаться от 21 до 34 дней.

Если происходит встреча яйцеклетки и сперматозоида – возникает оплодотворение. Далее, яйцеклетка перемещается ближе к стенке матки, где находится толстый слой эндометрия, и прикрепляется к нему (врастает). Происходит возникновение плодного яйца. После этого, женский организм перестраивается и начинает вырабатывать гормоны в большом количестве, которые должны участвовать при своеобразном «выключении» менструального цикла на протяжении всего срока беременности.

При помощи естественного гормонального вмешательства, организм будущей мамы подготавливается к предстоящим родам.

Причины нерегулярного менструального цикла

Причины, которые вызывают нарушения месячных у женщины, бывают самыми разнообразными:

• после лечения гормональными лекарственными средствами;
• осложнения после заболеваний половых органов (опухоль яичников, маточная миома, эндометриоз);
• последствия сахарного диабета;
• последствия после абортов и самопроизвольных выкидышей;
• последствия хронических и острых общих инфекционных патологий, в том числе и инфекций, которые передаются при помощи половых актов;

• воспаления органов малого таза (эндометрит, сальпингоофорит);
• при неправильном расположении спирали внутри матки;
• осложнения после сопутствующих эндокринных заболеваний, связанных со щитовидной железой, надпочечниками;
• возникновение частых стрессовых ситуаций, психических травм, неправильного питания;
• нарушения внутри яичника (они бывают врожденными и приобретенными).

Нарушения бывают разными, все зависит от индивидуальности организма и его особенностей.

Связь менструации с овуляцией

Внутренние моточные стенки покрыты особым слоем клеток, их совокупность называют эндометрием. При прохождении первой половины цикла, до возникновения овуляции – клетки эндометрия растут и делятся, пролиферируют. И уже к половине цикла эндометрический слой становится толстым. Стенки матки готовятся к принятию оплодотворенной яйцеклетки.

Во время происхождения овуляции, от действия прогестерона клетки изменяют свою функциональность. Процесс деления клеток прекращается и заменяется выделением особого секрета, облегчающего врастание оплодотворенной яйцеклетки – зиготы.

Если оплодотворение не произошло, а эндометрий сильно развит, то требуются большие дозы прогестерона. Если клетки не получают его, то начинается сужение сосудов. При ухудшении подпитки тканей – они отмирают. Ближе к концу цикла, 28 дню – сосуды лопаются, и появляется кровь. С ее помощью происходит вымывание эндометрия из полости матки.

Через 5–7 дней лопнувшие сосуды восстанавливаются и появляются свежий эндометрий. Менструальные выделения уменьшается и прекращаются. Все повторяется – это начало следующего цикла.

Аменорея и ее проявления

Аменорея способна проявляться отсутствием менструации на протяжении полугода, а то и больше. Есть два вида аменореи:

• ложная (большинство циклических изменений половой системы происходят, а кровотечения нет);
• истинная (сопровождается отсутствием циклических изменений не только в женской половой системе, но и в ее организме в целом).

При ложной аменорее нарушается отток крови, в этом случае может проявляться атрезия в разных стадиях. Осложнением может стать возникновение более сложных заболеваний.

Истинная аменорея бывает:

• патологическая;
• физиологическая.

При первичной патологической аменорее могут отсутствовать признаки менструации даже в 16 или 17 лет. При вторичной патологии – происходит прекращение месячных у женщин, у которых было все в порядке.

Признаки физиологической аменореи наблюдаются у девочек. Когда отсутствует активность системной связки гипофиз-гипоталамус. Но также физическая аменорея наблюдается во время беременности.

Гормональная регуляция менструального цикла – сложный процесс, который осуществляется гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой, включающей в себя несколько уровней. Различные отделы и структуры взаимодействуют между собой, обеспечивая нормальное течение всех процессов.

В основе функционирования женской репродуктивной системы лежит нормальная деятельность ЦНС. Центральная нервная система реагирует на множество внешних и внутренних факторов. Например, серьезные стрессы способны привести к нарушению менструального цикла. Существует несколько десятков пептидов (особых молекул), которые влияют на продукцию ГнРГ гипоталамусом.

Гипоталамус - отдел головного мозга, который представляет собой скопление нервных клеток, воспринимающих информацию о деятельности различных систем организма. В этом отделе мозга располагаются центры, которые регулируют температуру, сон, голод, жажду.

Гипоталамус отвечает за синтез ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормона), который обеспечивает усиление секреции определенных гормонов передней долей гипофиза, воздействуя на специальные клетки гипофиза, имеющие рецепторы к ГнРГ. ГнРГ выделяется периодически, то есть происходят его выбросы с определенной частотой, и именно от их регулярности зависит нормальная секреция гонадотропинов и, в частности, соотношение ФСГ и ЛГ .

Гипофиз начинает активно вырабатывать гонадотропные гормоны (то есть гормоны, воздействующие на гонады – половые железы. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) регулирует рост и созревание фолликулов в яичниках. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) влияет на продукцию эстрогенов яичниками. Кроме того, именно резкий выброс (пик) ЛГ запускает механизм овуляции – выхода зрелой яйцеклетки из яичников в брюшную полость. Гипофизом вырабатывается также пролактин, усиленная продукция которого негативно влияет на выработку яичниками стероидных гормонов, а значит, тормозит рост и развитие фолликулов.

Если нейрогуморальная связь между гипоталамусом и гипофизом нарушается, менструальный цикл прекращается.

Для того, чтобы фолликул активно синтезировал и секретировал эстрадиол, важно участие как ФСГ, так и ЛГ. Лютеинизирующий гормон обусловливает продукцию андрогенов клетками оболочки фолликула. Фолликулостимулирующий гормон обеспечивает превращение андрогенов в эстрогены. Изменение уровня ЛГ тесно связано с количеством эстрогенов, которые секретируются яичниками. Активная продукция эстрогенов и ингибина доминантным (наиболее развитым) фолликулом приводит к тому, что гипофиз начинает вырабатывать меньше ФСГ. Как следствие, все остальные фолликулы регрессируют.

Нужна консультация?

Заказать обратный звонок

К моменту овуляции доминантный фолликул продуцирует большое количество эстрадиола, достижение определенной концентрации является необходимым для пикового выброса ЛГ и, как следствие, наступления овуляции.

После овуляции на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело – эндокринная железа, содержащая лютеин (желтый пигмент) и активно продуцирующая прогестерон, а также эстрадиол. На протяжении недели после овуляции осуществляется формирование желтого тела, и в течение всего этого периода отмечается повышение уровня стероидов. Если оплодотворения яйцеклетки в этом цикле не произошло, желтое тело спустя неделю начинает претерпевать обратное развитие, продуцируя все меньшее количество гормонов. Количества стероидов не хватает для поддержания жизнедеятельности утолщенного эндометрия, кровообращение нарушается, и функциональный слой начинает отторгаться. Низкая концентрация эстрадиола и прогестерона в результате обусловливает усиление продукции гипоталамусом ГнРГ, что происходит по принципу обратной отрицательной связи.

В регуляции менструального цикла принимают участие такие эндокринные органы, как надпочечники и щитовидная железа, а также различные органы-мишени, имеющие рецепторы к гормонам. К ним, в частности, относятся шейка и тело матки, фаллопиевы трубы, молочные железы. Под воздействием гормонов в них происходят характерные циклические изменения.

Помимо этого, следует упомянуть о важной роли биологически активных веществ: простагландинов, факторов роста, гистамина. Так, например, простагландины участвуют в процессе овуляции, участвуя в разрыве оболочки фолликула.

Итак, вкратце, регуляция менструального цикла осуществляется следующим образом. Гипоталамус вырабатывает гонадотропин-рилизинг-гормоны, которые способствуют продукции гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) гипофизом. ЛГ и ФСГ стимулируют рост и развитие фолликулов, в которых происходит образование эстрогенов, которые влияют на повышение уровня лютеинизирующего гормона. Пиковый выброс ЛГ инициирует овуляцию. После овуляции на месте фолликула образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон и эстрадиол. Если оплодотворения не происходит, желтое тело начинает регрессировать, и уровень стероидов снижается. Низкий уровень стероидов провоцирует отторжение функционального слоя эндометрия в матке, то есть начало менструации.

Нужна консультация?

Заказать обратный звонок

Четвертое издание учебника по гинекологии переработано и дополнено в соответствии с учебной программой. Большинство глав обновлено с учетом последних достижений в области этиологии, патофизиологии, диагностики и лечения гинекологических заболеваний. Логика представления материала отвечает международным требованиям современного медицинского образования. Текст четко структурирован, иллюстрирован множеством таблиц и рисунков, облегчающих восприятие. Каждая глава содержит контрольные вопросы.

Учебник предназначен студентам учреждений высшего профессионального образования, обучающимся по различным медицинским специальностям, а также ординаторам, аспирантам, молодым врачам.

Менструальный цикл – генетически детерминированные, циклически повторяющиеся изменения в организме женщины, особенно в звеньях репродуктивной системы, клиническим проявлением которых служат кровяные выделения из половых путей (менструация).

Менструальный цикл устанавливается после менархе (первой менструации) и сохраняется в течение репродуктивного (детородного) периода жизни женщины до менопаузы (последней менструации).

Циклические изменения в организме женщины направлены на возможность воспроизводства потомства и носят двухфазный характер:

1. 1–я (фолликулярная) фаза цикла определяется ростом и созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят разрыв фолликула и выход из него яйцеклетки – овуляция;

2. 2–я (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела. Одновременно в циклическом режиме происходят последовательные изменения в эндометрии: регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной трансформацией желез. Изменения в эндометрии заканчиваются десквамацией функционального слоя (менструацией).

Биологическое значение изменений, которые происходят на протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии, состоит в обеспечении репродуктивной функции после созревания яйцеклетки, ее оплодотворения и имплантации зародыша в матке. Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровяные выделения, а в репродуктивной системе вновь и в той же последовательности происходят процессы, направленные на обеспечение созревания яйцеклетки.

Менструация – это повторяющиеся с определенными интервалами кровяные выделения из половых путей на протяжении всего репродуктивного периода, исключая беременность и лактацию. Менструация начинается в конце лютеиновой фазы менструального цикла в результате отторжения функционального слоя эндометрия. Первая менструация (menarhe) возникает в возрасте 10–12 лет. В течение последующих 1 – 1,5 лет менструации могут быть нерегулярными, и лишь затем устанавливается регулярный менструальный цикл.

Первый день менструации условно принимается за 1–й день менструального цикла, а продолжительность цикла рассчитывается как интервал между первыми днями двух следующих одна за другой менструаций.

Внешние параметры нормального менструального цикла:

1. длительность – от 21 до 35 дней (у 60% женщин средняя продолжительность цикла составляет 28 дней);

2. продолжительность менструальных выделений – от 3 до 7 дней;

3. величина кровопотери в менструальные дни – 40–60 мл (в среднем 50 мл).

Процессы, обеспечивающие нормальное течение менструального цикла, регулируются единой функционально–связанной нейроэндокринной системой, включающей центральные (интегрирующие) отделы, периферические (эффекторные) структуры, а также промежуточные звенья.

Функционирование репродуктивной системы обеспечивается строго генетически запрограммированным взаимодействием пяти основных уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по принципу прямой и обратной, положительной и отрицательной взаимосвязи (рис. 2.1).

Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы являются кора головного мозга и экстрагипоталамические церебральные структуры (лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело). Адекватное состояние ЦНС обеспечивает нормальное функционирование всех нижележащих звеньев репродуктивной системы. Различные органические и функциональные изменения в коре и подкорковых структурах могут приводить к нарушениям менструального цикла. Хорошо известна возможность прекращения менструаций при сильных стрессах (потеря близких людей, условия военного времени и т.д.) или без очевидных внешних воздействий при общей психической неуравновешенности («ложная беременность» – задержка менструации при сильном желании беременности или, наоборот, при ее боязни).

Специфические головного мозга получают информацию о состоянии как внешней, так и внутренней среды. Внутреннее воздействие осуществляется с помощью специфических рецепторов к стероидным гормонам яичников (эстрогенам, прогестерону, андрогенам), находящимся в ЦНС. В ответ на воздействие факторов внешней среды на кору головного мозга и экстрагипоталамические структуры происходят синтез, выделение и метаболизм нейротрансмиттеров и нейропептидов. В свою очередь, нейротрансмиттеры и нейропептиды влияют на синтез и выделение гормонов нейросекреторными ядрами гипоталамуса.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам–передатчикам нервных импульсов, относятся норадреналин, дофамин, ?–аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин. Норадреналин, ацетилхолин и ГАМ К стимулируют выброс гонадотропного рилизинг–гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Дофамин и серотонин уменьшают частоту и снижают амплитуду выработки ГнРГ в течение менструального цикла.

Нейропептиды (эндогенные опиоидные пептиды, нейропептид Y, галанин) также участвуют в регуляции функции репродуктивной системы. Опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины, динорфины), связываясь с опиатными рецепторами, приводят к подавлению синтеза ГнРГ в гипоталамусе.

Рис. 2.1. Гормональная регуляция в системе гипоталамус – гипофиз – периферические эндокринные железы – органы мишени (схема): РГ – рилизинг–гормоны; ТТГ – тиреотропный гормон; АКТГ – адренокотикотропный гормон; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; ЛГ – лютеинизирующий гормон; Прл – пролактин; П – прогестерон; Э – эстрогены; А – андрогены; Р – релаксин; И – ингибин; Т 4 – тироксин, АДГ – антидиуретический гормон (вазопрессин)

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус. Несмотря на малые размеры, гипоталамус участвует в регуляции полового поведения, осуществляет контроль за вегетососудистыми реакциями, температурой тела и другими жизненно важными функциями организма.

Гипофизотропная зона гипоталамуса представлена группами нейронов, составляющих нейросекреторные ядра: вентромедиальное, дорсомедиальное, аркуатное, супраоптическое, паравентрикулярное. Эти клетки имеют свойства как нейронов (воспроизводящие электрические импульсы), так и эндокринных клеток, вырабатывающих специфические нейросекреты с диаметрально противоположными эффектами (либерины и статины). JIuберины, или рилизинг–факторы, стимулируют освобождение соответствующих тропных гормонов в передней доле гипофиза. Статины оказывают ингибирующее действие на их выделение. В настоящее время известны семь либеринов, по своей природе являющихся декапептидами: тиреолиберин, кортиколиберин, соматолиберин, меланолиберин, фоллиберин, люлиберин, пролактолиберин, а также три статина: меланостатин, соматостатин, пролактостатин, или пролактинингибирующий фактор.

Люлиберин, или рилизинг–гормон лютеинизирующего гормона (РГЛГ), выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать фолликулостимулирующий рилизинг–гормон до настоящего времени не удалось. Однако установлено, что РГЛГ и его синтетические аналоги стимулируют выделение гонадотрофами не только ЛГ, но и ФСГ. В связи с этим принят один термин для гонадотропных либеринов – «гонадотропин–рилизинг–гормон» (ГнРГ), по сути, являющийся синонимом люлиберина (РГЛГ).

Основное место секреции ГнРГ – аркуатные, супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса. Аркуатные ядра воспроизводят секреторный сигнал с частотой приблизительно 1 импульс в 1–3 ч, т.е. в пульсирующем или цирхоральном режиме (circhoral – вокруг часа). Эти импульсы имеют определенную амплитуду и вызывают периодическое поступление ГнРГ через портальную систему кровотока к клеткам аденогипофиза. В зависимости от частоты и амплитуды импульсов ГнРГ в аденогипофизе происходит преимущественная секреция ЛГ или ФСГ, что, в свою очередь, вызывает морфологические и секреторные изменения в яичниках.

Гипоталамо–гипофизарная область имеет особую сосудистую сеть, которая называется портальной системой. Особенностью данной сосудистой сети является возможность передачи информации как от гипоталамуса к гипофизу, так и обратно (от гипофиза к гипоталамусу).

Регуляция выделения пролактина в большей степени находится под статиновым влиянием. Дофамин, образующийся в гипоталамусе, тормозит высвобождение пролактина из лактотрофов аденогипофиза. Увеличению секреции пролактина способствуют тиреолиберин, а также серотонин и эндогенные опиоидные пептиды.

Кроме либеринов и статинов, в гипоталамусе (супраоптическом и паравентрикулярном ядрах) продуцируются два гормона: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Гранулы, содержащие данные гормоны, мигрируют от гипоталамуса по аксонам крупноклеточных нейронов и накапливаются в задней доле гипофиза (нейрогипофиз).

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является гипофиз, он состоит из передней, задней и промежуточной (средней) доли. Непосредственное отношение к регуляции репродуктивной функции имеет передняя доля (аденогипофиз). Под воздействием гипоталамуса в аденогипофизе секретируются гонадотропные гормоны – ФСГ (или фоллитропин), ЛГ (или лютропин), пролактин (Прл), АКТГ, соматотропный (СТГ) и тиреотропный (ТТГ) гормоны. Нормальное функционирование репродуктивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них.

Гонадотропные гормоны (ФСГ, ЛГ) передней доли гипофиза находятся под контролем ГнРГ, который стимулирует их секрецию и высвобождение в кровеносное русло. Пульсирующий характер секреции ФСГ, ЛГ является следствием «прямых сигналов» из гипоталамуса. Частота и амплитуда импульсов секреции ГнРГ меняется в зависимости от фаз менструального цикла и влияет на концентрацию и соотношение ФСГ/ЛГ в плазме крови.

ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, пролиферацию гранулезных клеток, образование рецепторов ФСГ и ЛГ на поверхности гранулезных клеток, активность ароматаз в зреющем фолликуле (это усиливает конверсию андрогенов в эстрогены), продукцию ингибина, активина и инсулиноподобных факторов роста.

ЛГ способствует образованию андрогенов в тека–клетках, обеспечивает овуляцию (совместно с ФСГ), стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы (желтом теле) после овуляции.

Пролактин оказывает многообразное действие на организм женщины. Его основная биологическая роль – стимуляция роста молочных желез, регуляция лактации; он также обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом, осуществляет контроль секреции прогестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к ЛГ. Во время беременности и лактации уровень пролактина в крови увеличивается. Гиперпролактинемия приводит к нарушению роста и созревания фолликулов в яичнике (ановуляции).

Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) не является эндокринной железой, а лишь депонирует гормоны гипоталамуса (окситоцин и вазопрессин), которые находятся в организме в виде белкового комплекса.

Яичники относятся к четвертому уровню регуляции репродуктивной системы и выполняют две основные функции. В яичниках происходят циклические рост и созревание фолликулов, созревание яйцеклетки, т.е. осуществляются генеративная функция, а также синтез половых стероидов (эстрогенов, андрогенов, прогестерона) – гормональная функция.

Основной морфофункциональной единицей яичника является фолликул. При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн примордиальных фолликулов. Основная их масса (99%) в течение жизни подвергается атрезии (обратное развитие фолликулов). Только очень небольшая их часть (300–400) проходит полный цикл развития – от примордиального до преовуляторного с образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200–400 тыс. примордиальных фолликулов.

Яичниковый цикл состоит из двух фаз: фолликулярной и лютеиновой. Фолликулярная фаза начинается после менструации, связана с ростом и созреванием фолликулов и оканчивается овуляцией. Лютеиновая фаза занимает промежуток после овуляции до начала менструации и связана с образованием, развитием и регрессом желтого тела, клетки которого секретируют прогестерон.

В зависимости от степени зрелости выделяют четыре типа фолликула: примордиальный, первичный (преантральный), вторичный (антральный) и зрелый (преовуляторный, доминантный) (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Строение яичника (схема). Этапы развития доминантного фолликула и желтого тела: 1 – связка яичника; 2 – белочная оболочка; 3 – сосуды яичника (конечная ветвь яичниковой артерии и вены); 4 – примордиальный фолликул; 5 – преантральный фолликул; 6 – антральный фолликул; 7 – преовуляторный фолликул; 8 – овуляция; 9 – желтое тело; 10 – белое тело; 11 – яйцеклетка (ооцит); 12 – базальная мембрана; 13 – фолликулярная жидкость; 14 – яйценосный бугорок; 15 – тека–оболочка; 16 – блестящая оболочка; 17 – гранулезные клетки

Примордиальный фолликул состоит из незрелой яйцеклетки (ооцита) в профазе 2–го мейотического деления, которая окружена одним слоем гранулезных клеток.

В преантральном (первичном) фолликуле ооцит увеличивается в размерах. Клетки гранулезного эпителия пролиферируют и округляются, образуя зернистый слой фолликула. Из окружающей стромы формируется соедительнотканная оболочка – тека (theca).

Антральный (вторичный) фолликул характеризуется дальнейшим ростом: продолжается пролиферация клеток гранулезного слоя, которые продуцируют фолликулярную жидкость. Образующаяся жидкость оттесняет яйцеклетку к периферии, где клетки зернистого слоя образуют яйценосный бугорок (cumulus oophorus). Соединительнотканная оболочка фолликула отчетливо дифференцируется на наружную и внутреннюю. Внутренняя оболочка (theca interna) состоит из 2–4 слоев клеток. Наружная оболочка (theca externa) располагается над внутренней и представлена дифференцированной соединительнотканной стромой.

В преовуляторном (доминантном) фолликуле яйцеклетка, находящаяся на яйценосном бугорке, покрыта мембраной, называемой блестящей оболочкой (zona pellucida). В ооците доминантного фолликула возобновляется процесс мейоза. За время созревания в преовуляторном фолликуле происходит стократное увеличение объема фолликулярной жидкости (диаметр фолликула достигает 20 мм) (рис. 2.3).

В течение каждого менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов начинают расти, преобразуясь в преантральные (первичные) фолликулы. В последующий менструальный цикл продолжается фолликулогенез и только один фолликул развивается от преантрального до преовуляторного. В процессе роста фолликула от преантрального до антрального гранулезными клетками синтезируется антимюллеров гормон, способствующий его развитию. Остальные первоначально вступившие в рост фолликулы подвергаются атрезии (дегенерации).

Овуляция – разрыв преовуляторного (доминантного) фолликула и выход из него яйцеклетки в брюшную полость. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих тека–клетки (рис. 2.4).

После выхода яйцеклетки в оставшуюся полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клетки подвергаются л юте и – низации, морфологически проявляющейся в увеличении их объема и образовании липидных включений – формируется желтое тело (рис. 2.5).

Желтое тело – транзиторное гормонально–активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Если беременность не наступила, желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, оно функционирует вплоть до образования плаценты (12–я неделя беременности).

Рост, созревание фолликулов в яичниках и образование желтого тела сопровождаются продукцией половых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и клетками внутренней теки и в меньшей степени – внешней теки. К половым стероидным гормонам относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. Исходным материалом для образования всех стероидных гормонов служит холестерин. До 90% стероидных гормонов находятся в связанном состоянии и только 10% несвязанных гормонов оказывают свой биологический эффект.

Эстрогены подразделяются на три фракции с различной активностью: эстрадиол, эстриол, эстрон. Эстрон – наименее активная фракция, выделяется яичниками в основном в период старения – в постменопаузе; наиболее активная фракция – эстрадиол, она значима в наступлении и сохранении беременности.

Количество половых гормонов меняется на протяжении менструального цикла. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гормонов, но преимущественно эстрогенов. В период после овуляции и до начала менструации в яичниках преимущественно синтезируется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела.

Андрогены (андростендион и тестостерон) продуцируются тека–клетками фолликула и межуточными клетками. Их уровень на протяжении менструального цикла не меняется. Попадая в клетки гранулезы, андрогены активно подвергаются ароматизации, приводящей к их конверсии в эстрогены.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологически активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факторы роста (ИПФР–1 и И ПФР–2). Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.

В процессе овуляции определенную роль играют простагландины (F 2 a и Е 2), а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин.

Цикличность деятельности репродуктивной системы определяется принципами прямой и обратной связи, которая обеспечивается специфическими рецепторами к гормонам в каждом из звеньев. Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и последующем образовании половых стероидов в яичнике. Обратная связь определяется влиянием повышенной концентрации половых стероидов на вышележащие уровни, блокируя их активность.

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длинную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» петля – воздействие через рецепторы гипоталамо–гипофизарной системы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталамусом, «ультракороткая» – связь между гипоталамусом и нервными клетками, которые под действием электрических стимулов осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов.

Пульсирующая секреция и выделение ГнРГ приводят к высвобождению ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза. ЛГ способствует синтезу андрогенов тека–клетками фолликула. ФСГ воздействует на яичники и приводит к росту фолликула и созреванию ооцита. Вместе с этим увеличивающийся уровень ФСГ стимулирует продукцию эстрогенов в клетках гранулезы путем ароматизации андрогенов, образовавшихся в тека–клетках фолликула, а также способствует секреции ингибина и И ПФР–1–2. Перед овуляцией увеличивается количество рецепторов к ФСГ и ЛГ в клетках теки и гранулезы (рис. 2.6).

Овуляция происходит в середине менструального цикла, через 12–24 ч после достижения пика эстрадиола, вызывающего увеличение частоты и амплитуды секреции ГнРГ и резкий преовуляторный подъем секреции ЛГ по типу «положительной обратной связи». На этом фоне активизируются протеолитические ферменты – коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одновременно отмечаемое повышение концентрации простагландина F2a, а также окситоцина индуцирует разрыв фолликула в результате стимуляции ими сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным бугорком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина Е 2 и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок.

После овуляции уровень ЛГ снижается по отношению к «овуляторному пику». Однако данное количество ЛГ стимулирует процесс лютеинизации гранулезных клеток, оставшихся в фолликуле, а также преимущественную секрецию образовавшимся желтым телом прогестерона. Максимальная секреция прогестерона происходит на 6–8–й день существования желтого тела, что соответствует 20–22–му дню менструального цикла. Постепенно, к 28–30–му дню менструального цикла уровень прогестерона, эстрогенов, ЛГ и ФСГ снижается, желтое тело регрессирует и заменяется соединительной тканью (белое тело).

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровня половых стероидов органы–мишени: матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища, а также молочные железы, волосяные фолликулы, кости, жировая ткань, ЦНС.

Стероидные гормоны яичников влияют на обменные процессы в органах и тканях, имеющих специфические рецепторы. Эти рецепторы могут быть как цитоплазматическими, так и ядерными. Цитоплазматические рецепторы строгоспецифичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону. Стероиды проникают в клетки–мишени, связываясь со специфическими рецепторами – соответственно к эстрогенам, прогестерону, тестостерону. Образовавшийся комплекс поступает в ядро клетки, где, соединяясь с хроматином, обеспечивает синтез специфических тканевых белков через транскрипцию матричной РНК.

Рис. 2.6. Гормональная регуляция менструального цикла (схема): а – изменения уровня гормонов; б – изменения в яичнике; в – изменения в эндометрии

Матка состоит из наружного (серозного) покрова, миометрия и эндометрия. Эндометрий морфологически состоит из двух слоев: базального и функционального. Базальный слой в течение менструального цикла существенно не изменяется. Функциональный слой эндометрия претерпевает структурные и морфологические изменения, проявляющиеся последовательной сменой стадий пролиферации, секреции, десквамации с последующей регенерацией. Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на восприятие оплодотворенной яйцеклетки.

Циклические изменения в эндометрии касаются его функционального (поверхностного) слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый в этот период, обеспечивает восстановление функционального слоя.

В эндометрии в течение менструального цикла происходят следующие изменения: десквамация и отторжение функционального слоя, регенерация, фаза пролиферации и фаза секреции.

Трансформация эндометрия происходит под влиянием стероидных гормонов: фаза пролиферации – под преимущественным действием эстрогенов, фаза секреции – под влиянием прогестерона и эстрогенов.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулярной фазе в яичниках) продолжается в среднем 12–14 дней, начиная с 5–го дня цикла. В этот период образуется новый поверхностный слой с вытянутыми трубчатыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с повышенной митотической активностью. Толщина функционального слоя эндометрия составляет 8 мм (рис. 2.7).

Фаза секреции (лютеиновая фаза в яичниках) связана с активностью желтого тела, длится 14±1 день. В этот период эпителий желез эндометрия начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген (рис. 2.8).

Рис. 2.7. Эндометрий в фазе пролиферации (средняя стадия). Окраска гематоксилином и эозином, х 200. Фото О.В. Зайратьянца

Рис. 2.8. Эндометрий в фазе секреции (средняя стадия). Окраска гематоксилином и эозином, х 200. Фото О.В. Зайратьянца

Активность секреции становится наивысшей на 20–21–й день менструального цикла. К этому времени в эндометрии обнаруживается максимальное количество протеолитических ферментов, а в строме происходят децидуальные превращения. Отмечается резкая васкуляризация стромы – спиральные артерии функционального слоя извиты, образуют «клубки», вены расширены. Такие изменения в эндометрии, отмечаемые на 20–22–й день (6–8–й день после овуляции) 28–дневного менструального цикла, обеспечивают наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

К 24–27–му дню в связи с началом регресса желтого тела и снижением концентрации продуцируемого им прогестерона трофика эндометрия нарушается, постепенно в нем нарастают дегенеративные изменения. Из зернистых клеток стромы эндометрия выделяются гранулы, содержащие релаксин, подготавливающий менструальное отторжение слизистой оболочки. В поверхностных участках компактного слоя отмечаются лакунарные расширения капилляров и кровоизлияния в строму, что можно обнаружить за 1 сут до начала менструации.

Менструация включает десквамацию, отторжение и регенерацию функционального слоя эндометрия. В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя эндометрия. К концу 1–х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а его полная десквамация обычно заканчивается на 3–й день менструального цикла.

Регенерация эндометрия начинается сразу после отторжения некротизированного функционального слоя. Основой для регенерации являются эпителиальные клетки стромы базального слоя. В физиологических условиях уже на 4–й день цикла вся раневая поверхность слизистой оболочки оказывается эпителизированной. Далее опять следуют циклические изменения эндометрия – фазы пролиферации и секреции.

Последовательные изменения на протяжении цикла в эндометрии – пролиферация, секреция и менструация – зависят не только от циклических колебаний уровня половых стероидов в крови, но и от состояния тканевых рецепторов к этим гормонам.

Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола увеличивается до середины цикла, достигая пика к позднему периоду фазы пролиферации эндометрия. После овуляции наступает быстрое снижение концентрации ядерных рецепторов эстрадиола, продолжающееся до поздней секреторной фазы, когда их экспрессия становится значительно ниже, чем в начале цикла.

Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновую фазу цикла активируются реснитчатый аппарат мерцательного эпителия и сократительная активность мышечного слоя, направленные на оптимальный транспорт половых гамет в полость матки.

Все половые гормоны не только определяют функциональные изменения в самой репродуктивной системе, но и активно влияют на обменные процессы в других органах и тканях, имеющих рецепторы к половым стероидам.

В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активизируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость кожи и избыточное оволосение возникают при повышении уровня андрогенов.

В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормальное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию. Баланс половых стероидов влияет на метаболизм и распределение жировой ткани в женском организме.

С воздействием половых гормонов на рецепторы в ЦНС и структурах гиппокампа связано изменение эмоциональной сферы и вегетативных реакций у женщины в дни, предшествующие менструации, – феномен «менструальной волны». Этот феномен проявляется разбалансированием процессов активации и торможения в коре головного мозга, колебаниями симпатической и парасимпатической нервной системы (особенно влияющей на сердечно–сосудистую систему). Внешними проявлениями данных колебаний служат изменения настроения и раздражительность. У здоровых женщин эти изменения не выходят за пределы физиологических границ.

Щитовидная железа вырабатывает два йодаминокислотных гормона – трийодтиронин (Т 3) и тироксин (Т 4), которые являются важнейшими регуляторами метаболизма, развития и дифференцировки всех тканей организма, особенно тироксин. Гормоны щитовидной железы оказывают определенное влияние на белково–синтетическую функцию печени, стимулируя образование глобулина, связывающего половые стероиды. Это отражается на балансе свободных (активных) и связанных стероидов яичника (эстрогенов, андрогенов).

При недостатке Т 3 и Т 4 повышается секреция тиреолиберина, активизирующего не только тиреотрофы, но и лактотрофы гипофиза, что нередко становится причиной гиперпролактинемии. Параллельно снижается секреция ЛГ и ФСГ с торможением фолликуло– и стероидогенеза в яичниках.

Возрастание уровня Т 3 и Т 4 сопровождается значительным увеличением концентрации глобулина, связывающего половые гормоны в печени и приводящего к уменьшению свободной фракции эстрогенов. Гипоэстрогения, в свою очередь, приводит к нарушению созревания фолликулов.

Надпочечники. В норме продукция андрогенов – андростендиона и тестостерона – в надпочечниках оказывается такой же, как и в яичниках. В надпочечниках происходит образование ДГЭА и ДГЭА–С, тогда как в яичниках эти андрогены практически не синтезируются. ДГЭА–С, секретируемый в наибольшем (по сравнению с другими надпочечниковыми андрогенами) количестве, обладает относительно невысокой андрогенной активностью и служит своего рода резервной формой андрогенов. Надпочечниковые андрогены наряду с андрогенами яичникового происхождения являются субстратом для внегонадной продукции эстрогенов.

Многие годы в гинекологической практике используются так называемые тесты функциональной диагностики состояния репродуктивной системы. Ценность этих достаточно простых исследований сохранилась до настоящего времени. Наиболее часто используют измерение базальной температуры, оценку феномена «зрачка» и состояние шеечной слизи (ее кристаллизация, растяжимость), а также подсчет кариопикнотического индекса (КПП, %) эпителия влагалища (рис. 2.9).

Рис. 2.9. Тесты функциональной диагностики при двухфазном менструальном цикле

Тест базальной температуры основан на способности прогестерона (в возросшей концентрации) непосредственно воздействовать на центр терморегуляции в гипоталамусе. Под влиянием прогестерона во 2–ю (лютеиновую) фазу менструального цикла происходит транзиторная гипертермическая реакция.

Пациентка ежедневно измеряет температуру в прямой кишке утром, не вставая с постели. Результаты отображают графически. При нормальном двухфазном менструальном цикле базальная температура в 1–ю (фолликулярную) фазу менструального цикла не превышает 37°С, во 2–ю (лютеиновую) фазу отмечается повышение ректальной температуры на 0,4–0,8°С по сравнению с исходным значением. В день менструации или за 1 сут до ее начала желтое тело в яичнике регрессирует, уровень прогестерона уменьшается, в связи с чем базальная температура снижается до исходных значений.

Стойкий двухфазный цикл (базальную температуру нужно измерять на протяжении 2–3 менструальных циклов) свидетельствует о произошедшей овуляции и функциональной полноценности желтого тела. Отсутствие подъема температуры во 2–ю фазу цикла указывает на отсутствие овуляции (ановуляцию); запаздывание подъема, его кратковременность (повышение температуры на 2–7 дней) или недостаточный подъем (на 0,2–0,3°С) – на неполноценную функцию желтого тела, т.е. недостаточность выработки прогестерона. Ложноположительный результат (повышение базальной температуры при отсутствии желтого тела) возможен при острых и хронических инфекциях, при некоторых изменениях ЦНС, сопровождающихся повышенной возбудимостью.

Симптом «зрачка» отражает количество и состояние слизистого секрета в канале шейки матки, которые зависят ог эстрогенной насыщенности организма. Феномен «зрачка» основан на расширении наружного зева цервикального канала из–за накопления в нем прозрачной стекловидной слизи и оценивается при осмотре шейки матки с помощью влагалищных зеркал. В зависимости от выраженности симптом «зрачка» оценивается по трем степеням: +, ++, +++.

Синтез цервикальной слизи в течение 1–й фазы менструального цикла увеличивается и становится максимальным непосредственно перед овуляцией, что связано с прогрессирующим увеличением уровня эстрогенов в данный период. В преовуляторные дни расширенное наружное отверстие канала шейки матки напоминает зрачок (+++). Во 2–ю фазу менструального цикла количество эстрогенов уменьшается, в яичниках преимущественно вырабатывается прогестерон, поэтому количество слизи уменьшается (+), а перед менструацией и вовсе отсутствует (–). Тест нельзя использовать при патологических изменениях шейки матки.

Симптом кристаллизации цервикальной слизи (феномен «папоротника») При высушивании максимально выражен во время овуляции, затем кристаллизация постепенно уменьшается, а перед менструацией вообще отсутствует. Кристаллизация слизи, высушенной на воздухе, оценивается также в баллах (от 1 до 3).

Симптом натяжения шеечной слизи прямо пропорционален уровню эстрогенов в женском организме. Для проведения пробы корнцангом извлекают слизь из шеечного канала, бранши инструмента медленно раздвигают, определяя степень натяжения (расстояния, на котором слизь «разрывается»). Максимальное растяжение цервикальной слизи (до 10–12 см) происходит в период наибольшей концентрации эстрогенов – в середине менструального цикла, что соответствует овуляции.

На слизь могут негативно влиять воспалительные процессы в половых органах, а также нарушения гормонального баланса.

Кариопикнотический индекс (КПИ). Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация клеток базального слоя многослойного плоского эпителия влагалища, в связи с чем в поверхностном слое увеличивается количество ороговевающих (отшелушивающихся, отмирающих) клеток. Первой стадией гибели клеток являются изменения их ядра (кариопикноз). КПИ – это отношение числа клеток с пикнотическим ядром (т.е. ороговевающих) к общему числу эпителиальных клеток в мазке, выраженное в процентах. В начале фолликулярной фазы менструального цикла КПИ составляет 20–40%, в преовуляторные дни повышается до 80–88%, что связано с прогрессирующим увеличением уровня эстрогенов. В лютеиновой фазе цикла уровень эстрогенов снижается, следовательно, КПИ уменьшается до 20–25%. Таким образом, количественные соотношения клеточных элементов в мазках слизистой оболочки влагалища позволяют судить о насыщенности организма эстрогенами.

В настоящее время, особенно в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), созревание фолликула, овуляция и образование желтого тела определяются при динамическом УЗИ.