Внутриклеточные адаптивные механизмы при повреждении. IV

ПОВРЕЖДЕНИЕ - такие изменения структуры, обмена веществ и физико-химических свойств клеток, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Все многообразные причины, которые вызывают повреждение клетки можно разделить на следующие основные группы: физические, химические и биологические .

1. Физические.

• Механические воздействия обуславливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;
• колебания температуры. Повышение температуры может привести в денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран. Снижение температуры может вызвать существенные замедление или необратимое прекращение реакций обмена во внутриклеточной жидкости и разрыв мембран.
• изменения осмотического давления. Его повышение сопровождается набуханием клетки, растяжением ее мембраны вплоть до разрыва. Снижение осмотического давления ведет к потере жидкости, сморщиванию и нередко к гибели клетки.
• воздействие ионизирующей радиации обуславливает образование свободных радикалов и активацию перекисных свободнорадикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток.

2. Химические.

Органические и неорганические кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма, лекарственные препараты. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Соли мышьяка угнетают пируватоксидазу. Передозировка строфантина приводит к подавлению активности K + -Na + -АТФ-азы сарколеммы миокардиоцитов и т.д.

3. Биологические.

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

1. Расстройство процессов энергетического обеспечения клеток.

• Снижение интенсивности процессов ресинтеза АТФ;
• Нарушение транспорта АТФ;
• Нарушение использования энергии АТФ;

2. Повреждение мембран и ферментов клеток.

• Интенсификация свободнорадикальных реакций и свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ);
• Активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных);
• Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие;
• Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и их органелл;
• Торможение процессов ресинтеза поврежденных компонентов мембран и (или) синтеза их заново;

3. Дисбаланс ионов и жидкости.

• Изменение соотношения отдельных ионов в гиалоплазме;
• Изменения трансмембранного соотношения ионов;
• Гипер- и гипогидратация;

4. Нарушение генетической программы клеток или механизмов ее реализации.

• Нарушение генетической программы.
• Изменение биохимической структуры генов;
• Дерепрессия патогенных генов;
• Репрессия “жизненноважных” генов;
• Внедрение в геном чужеродной ДНК с патогенными свойствами;
• Нарушение механизмов реализации генетической программы.
• Расстройства митоза:
• повреждение хромосом;
• повреждение структур, обеспечивающих течение митоза;
• нарушение цитотомии.
• Нарушение мейоза.

5. Расстройство механизмов регуляции функций клеток.

• Нарушение рецепции регуляторных воздействий.
• Нарушение образования вторичных посредников (цАМФ, цГМФ)
• Нарушение на уровне метаболических реакций.

1. Нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетках может происходить на этапах синтеза АТФ, транспорта и утилизации его энергии.

Синтез АТФ может быть нарушен в результате дефицита кислорода, субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий. Известно, что доставка энергии АТФ к эфферентным структурам осуществляется с помощью ферментных систем: АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидтрансферазы) и креатинфосфокиназы (КФК). Адениннуклеотидтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргических фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносится далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности. Указанные ферментные системы транспорта энергии также могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем на фоне высокого содержания АТФ в клетке может развиться его дефицит в энергорасходующих структурах.

Нарушение энергообеспечения клеток и расстройство их жизнедеятельности может развиться в условиях достаточной продукции и нормального транспорта энергии АТФ. Это может быть результатом повреждения ферментных механизмов утилизации энергии, главным образом за счет снижения активности АТФ-аз (АТФ-азы актомиозина, K + -Na + -зависимой АТФ-азы плазмолеммы, Mg 2+- зависимой АТФ-азы “кальциевой помпы” саркоплазматического ретикулума и др.)

2. Повреждение мембрагн и ферментов играет существенную роль в нарушении жизнедеятельности клетки. Одной из важнейших причин таких изменений являются свободно-радикальные реакции (СРР) и перекисное окисление липидов (ПОЛ). Эти реакции протекают в клетках и в норме, являясь необходимым звеном таких жизненноважных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и созревание клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов.

Интенсивность ПОЛ регулируется соотношение факторов, активирующих (прооксиданты) и ингибирующих (антиоксиданты) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие свободные радикалы, в частности, нафтохиноны, витамины А и Д, восстановители - НАДФН2, НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов и катехоламинов.

Процесс ПОЛ условно можно разделить на следующие этапы:

1) кислородной инициации (“кислородный” этап), 2) образование свободных радикалов (”свободнорадикальный” этап), 3) продукции перекисей липидов (“перекисный” этап) Инициальным звеном свободнорадикальных перекисных реакций при повреждении клетки является образование в процесса оксигеназных реакций активных форм кислорода: супероксидного радикала кислорода (О 2 -), гидроксильного радикала (ОН-), перекиси водорода (Н 2 О 2), которые взаимодействуют с различными компонентами структур клеток, главным образом с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами. В результате образуются активные радикалы, в частности липидов, а также их перекиси. Реакция может приобрести цепной “лавинообразный” характер. Однако, в клетках действуют факторы, ограничивающие свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е. оказывают антиоксидантный эффект. В нижеприведенной таблице представлены ферментные и неферментные механизмы антиоксидантной защиты.

ЗВЕНЬЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ И ЕЕ НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ

Чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, а также несостоятельность системы антиоксидантной защиты является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при этом имеют следующие процессы:

1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, что обуславливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и соответственно снижение активности ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран;

2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментативную функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране - простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов ПОЛ. Так накопление липидных гидроперекисей в мембране приводит к их объединению в мицеллы, создающие трансмембранные каналы проницаемости, по которым возможен неконтролируемый ток катионов и молекул в клетку и из нее, что сопровождается нарушением процессов возбудимости, генерации регулирующих воздействий, межклеточного взаимодействия и др. вплоть до фрагментации мембраны и гибели клетки.

В норме состав и состояние мембран и ферментов модифицируется не только свободнорадикальными и липоперекисными процессами, но также и лизосомальными ферментами, как свободными (солюбилизированными) так и мембраносвязанными: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под действием различных патогенных факторов их активность или содержание в гиалоплазме может резко возрасти (например: вследствие ацидоза, способствующего повышению проницаемости лизосомальных мембран). В результате этого глицерофосфолипиды и белки мембран, а также ферменты клеток подвергаются интенсивному гидролизу. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

В результате действия гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды, в частности, глицерофосфолипиды: фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины. Эти амфифильные соединения способны проникать и фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной средах мембран. Внедряясь в биомембраны, они изменяют нормальную структуру липопротеиновых комплексов, увеличивают проницаемость, а также меняют конфигурацию мембран в связи с “клинообразной” формой липидных молекул. Накопление в большом количестве амфифильных соединений ведет к формированию в мембранах кластеров и появлению микроразрывов.

3. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке.

Нарушение трансмембранного распределения и внутриклеточного содержания и соотношения различных ионов развивается вследствие или одновременно с расстройствами энергетического обмена и сочетается с признаками повреждения мембран и ферментов клеток. Как правило, дисбаланс ионов проявляется накоплением в клетке натрия и потерей калия вследствие нарушения работы K,Na-зависмой АТФ-азы плазмолеммы, увеличением содержания кальция, в частности, в результате расстройства функционирования натрий-кальциевого ионообменного механизма клеточной мембраны, который обеспечивает обмен двух ионов натрия, входящих в клетку, на один ион кальция, выходящий из нее. Увеличение внутриклеточного содержания Na+, конкурирующего с Са2+ за общий переносчик, препятствует выходу кальция из клетки. Нарушение трансмембранного распределения катионов сопровождается также изменением содержания в клетке анионов Cl - , НCО 3 - и др.

Следствием дисбаланса ионов является изменение мембранного потенциала покоя действия, а также нарушение проведения импульса возбуждения. Нарушение внутриклеточного содержания ионов обуславливает изменение объема клеток вследствие дисбаланса жидкостей. Он проявляется либо гипергидратацией (отеками), либо гипогидратацией (уменьшение содержания жидкости) клетки. Так, повышение содержания ионов натрия и кальция в поврежденных клетках сопровождается увеличением в них осмотического давления, что приводит к накоплению в них воды. Клетки набухают, объем их увеличивается, что сопровождается растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл. Дегидратация клеток (например при некоторых инфекционных заболеваниях, обуславливающих потерю воды) характеризуется выходом из них жидкости и растворенных в ней белков и др. органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная дегидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и др. органелл.

4. Повреждение генетической программы или механизмов ее реализации.

К основным процессам, ведущим к изменению генетической информации клетки относятся мутации, дерепрессия патогенных генов (например онкогенов), подавление активности жизненноважных генов или внедрение в геном фрагмента чужеродных ДНК с патогенными свойствами.

Помимо изменений в генетической программе, важных механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы, главным образом в процессе клеточного деления при мейозе или митозе. Выделяют три группы нарушений митоза:

1. Изменения в хромосомном аппарате
2. Повреждения структур, обеспечивающих процесс митоза
3. Нарушение деления цитоплазмы и цитолеммы (цитотомии).

5. Расстройства регуляции внутриклеточных процессов.

Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном из следующих уровней регуляторных механизмов:

1. На уровне взаимодействия БАВ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки. Изменение чувствительности, числа и конформации молекул рецептора, его биохимического состава ли липидного окружения в мембране может существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул;

2. На уровне клеточных “вторичных посредников” (мессенджеров) нервных влияний в роли которых выступают циклические нуклеотиды - аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозинмонофосфат (цГМФ) м которые образуются в ответ на действие “первых посредников” - гормонов и нейромедиаторов.

3. НА уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами.

ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТКИ

К основным проявлениям повреждения клетки относятся следующее:

1. Дистрофии
2. Дисплазии
3. Изменения структуры и функций органелл
4. Некробиоз. Некроз.

1. Дистрофия.

Под дистрофией понимают нарушение обмена веществ в клетках, сопровождающееся расстройством функции, пластических процессов, а также структурными изменениями, ведущими к нарушению их жизнедеятельности.

К основным механизмам дистрофий относятся следующие:

• синтез аномальных веществ в клетке, например белково-полисахаридного комплекса амилоида;
• избыточная трансформация одних соединений в другие, например жиров в углеводов в белки, углеводов жиры;
• декомпозиция, например, белково-липидных комплексов мембран;

Инфильтрация клеток и межклеточного вещества органическими и неорганическими соединениями, например холестерином и его эфирами стенок артерий при атеросклерозе.

К числу основных клеточных дистрофий относятся белковые (зернистая, гиалиново-капельная, гидропическая дистрофия), жировые углеводные и минеральные (кальцинозы, сидерозы, отложения меди при гепатоцеребральной дистрофии).

2. Дисплазии

Дисплазии представляют собой нарушение процессов развития клеток, проявляющееся стойким изменением структуры и функции, что ведет к расстройству их жизнедеятельности.

Причиной дисплазий является повреждение генома клетки. Структурными признаками дисплазмий является изменение величины и формы клеток, их ядер и других органелл, числа и строения хромосом. Как правило, клетки увеличены в размерах, имеют неправильную форму, соотношение различных органелл диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения, признаки дистрофических изменений. В качестве примеров дисплазий клеток можно назвать образование мегалобластов в костном мозге при пернициозной анемии, серповидноклеточных и мишеневидных эритроцитов при патологии гемоглобина, многоядерных гигантских клеток с причудливым расположением хроматина при нейрофиброматозе Реклинггаузена. Клеточные дисплазии являются одним из проявлений атипизма опухолевых клеток.

3. Изменения структуры и функций клеточных органелл при повреждении клетки.

1. Митохондрии.

При действии патогенных факторов происходит изменение общего числа митохондрий, а также структуры отдельных органелл. Многие патогенные воздействия на клетку (гипоксия, токсические агенты, в том числе и лекарственные препараты при их передозировке, ионизирующая радиация) сопровождаются набуханием и вакуолизацией митохондрий, что может привести к разрыву их мембраны, фрагментации и гомогенизации крист. Нередко отмечается утрата гранулярной структуры и гомогенизация матрикса органелл, потеря двуконтурности наружной мембраны, отложения в матриксе органических (миелин, липиды, гликоген) и неорганических (соли кальция и других катионов) соединений. Нарушение структуры и функции митохондрий приводит к существенному угнетению образования АТФ, а также к дисбалансу ионов Са2+, К+, Н+.

2. Ядро.

Повреждение ядра выражается в изменении его формы, конденсации хроматина по периферии (маргинизация хроматина), нарушением двуконтурности или разрывом ядерной оболочки, слиянием ее с полоской маргинации хроматина.

3. Лизосомы.

Проявлением повреждения лизосом является разрыв их мембраны или значительное повышение их проницаемости ведущее к высвобождению и активации гидролитических ферментов. Все это может привести к “самоперевариванию” (аутолизу) клетки. Причиной таких изменений является накопление в клетках ионов водорода (внутриклеточный ацидоз), продуктов ПОЛ, токсинов и других агентов.

4. Рибосомы.

При действии повреждающих агентов наблюдается группировка субъединиц рибосом (плистом) на моносомы, уменьшение числа рибосом, отрыв органелл от внутриклеточных мембран и превращении шероховатого эндоплазматического ретикулума в гладкий. Эти изменения сопровождаются снижением интенсивности синтеза белка в клетке.

5. Эндоплазматическая сеть.

В результате повреждения происходит расширение канальцев сети, вплоть до образования крупных вакуолей и цистерн вследствие накопления в них жидкости, очаговая деструкция мембран канальцев сети, их фрагментация. Нарушение структуры эндоплазматической сети может сопровождаться развитием клеточных дистрофий, расстройством распространения импульсов возбуждения, сократительной функции мышечных клеток, процессов обезвреживания токсических факторов (ядов, метаболитов, свободных радикалов и др.).

6. Аппарат Гольджи.

Повреждение аппарата Гольджи сопровождается структурными изменениями, сходными с таковыми в эндоплазматической сети. При этом нарушается выведение из клетки продуктов жизнедеятельности, обуславливающее расстройство ее функции в целом.

7. Цитоплазма.

Действие на клетку повреждающих агентов может обуславливать уменьшение или увеличение содержания в цитоплазме жидкости, протеолиз или коагуляцию белка, образование включений, не встречающихся в норме. Изменение цитоплазмы, в свою очередь, существенно влияет на процессы метаболизма, протекающие в ней, в связи с тем, что многие ферменты (например, гликолиза) находятся в клеточном матриксе, на функцию органелл, на процессы восприятия регулирующих влияний на клетку.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОМПЕНСАЦИИ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток:

• интенсификация синтеза АТФ в процесса гликолиза, а также тканевого дыхания в неповрежденных митохондриях;
• активация механизмов транспорта АТФ;
• активация механизмов утилизации энергии АТФ;

2. Защита мембран и ферментов клеток:

• повышение активности факторов системы антиоксидантной защиты;
• активация буферных систем;
• повышение активности ферментов детоксикации микросом;
• активация механизмов синтеза компонентов мембран и ферментов;

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках:

• снижение степени нарушения энергообеспечения;
• снижение степени повреждения мембран и ферментов;
• активация буферных систем;

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток:

• устранение разрывов в нитях ДНК;
• ликвидация измененных участков ДНК;
• синтез нормального фрагмента ДНК вместо поврежденного или утраченного;

5. Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов:

• изменение числа “функционирующих” рецепторов клетки;
• изменение сродства рецепторов клетки к регулирующим факторам;
• изменение активности аденилат- и гуанилатциклазной систем;
• изменение активности и содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма (ферментов, катионов и др.);

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация

8. Гипертрофия

9. Гиперплазия.

1. Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток.

Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизации энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФ-аз), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее способствует уменьшению расхода АТФ.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

Одним из механизмов защиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободнорадикальных и перекисных реакций ферментами антиоксидантной защиты (супероксидмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обуславливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных ферментов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д. Альтерация клеток может сопровождаться дерепрессией генов и, как следствие, активацией процессов синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

3. Компенсация дисбаланса ионов и жидкости.

Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных “насосов”, а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К+, Na+, Ca2+ другим путем уменьшения содержания в клетке ионов водорода. Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток.

Поврежденные участки ДНК могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК (эндонуклеазы и рестриктазы), синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленного (ДНК-полимеразы) и встраивают этот вновь синтезированный фрагмент на место удаленного (лигазы). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие “мелкомасштабные” биохимические изменения в геноме. К их числу относятся деметилазы, удаляющие метильные группы, лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения или свободных радикалов.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов.

К такого рода реакциям относятся: изменение числа рецепторов гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки, а также чувствительности рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависит характер и выраженность ответа на них.

Избытков или недостаток гормонов и нейромедиаторов или их эффектов может быть скомпенсирован также на уровне вторых посредников - циклических нуклеотидов. Известно, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внеклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности, фосфодиэстераз и ионов кальция. Нарушение реализации регулирующих влияний на клетку может компенсироваться и на уровне внутриклеточны метаболических процессов, поскольку многие из них протекают на основе регуляции интенсивности обмена веществ количеством продукта ферментной реакции (принцип положительной или отрицательной обратной связи).

6. Снижение функциональной активности клеток.

В результате снижения функциональной активности клеток обеспечивается уменьшение расходования энергии и субстратов, необходимых для осуществления функции и пластических процессов. В результате этого степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функций. К числу главных механизмов, обеспечивающих временное понижение функции клеток, можно отнести уменьшение эфферентной импульсации от нервных центров, снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки, внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций, репрессию активности отдельных генов.

7. Регенерация

Под эти м процессом подразумевают возмещение клеток или их отдельных структур взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Вторая - восстановлением органелл клетки вместо поврежденных или погибших. Внутриклеточная регенерация в свою очередь подразделяется на органоидную и внутриорганоидную. Под органоидной регенерацией понимают восстановление и увеличение количества субклеточных структур, а под - внутриорганоидной - количества отдельных их компонентов (увеличение крист в митохондриях, протяженности эндоплазматического ретикулума и т.д.).

8. Гипертрофия.

Гипертрофия представляет собой увеличение объема и массы структурных элементов органа, клетки. Гипертрофия неповрежденных органелл клетки компенсирует нарушение или недостаточность функции ее поврежденных элементов.

9. Гиперплазия.

Гиперплазия характеризуется увеличение числа структурных элементов, в частности, органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба эти процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но им возможность повышенного функционирования клетки.

Механизмы адаптации клеток при их повреждении

Действие на клетку патогенных факторов сопровождается активацией (или включением) различных реакций и процессов, направленных на устранение либо уменьшение степени повреждения и его последствий, а также обеспечивающих устойчивость клеток к повреждению. Совокупность этих реакций обеспечивает приспособление (адаптацию) клетки к изменившимся условиям её жизнедеятельности.

Комплекс адаптивных реакций клеток условно подразделяют на внутриклеточные и межклеточные (рис. 5–21 ).

21 Механизмы адаптации клетки при ее повреждении»

Рис . 5–21 . Механизмы адаптации клетки при её повреждении .

Внутриклеточные адаптивные механизмы

К внутриклеточным адаптивным механизмам относят следующие реакции и процессы.

Ы Вёрстка Таблица

Компенсация нарушений энергообеспечения

Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки приведены на рис. 5–22 .

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 22 Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки»

Рис . 5–22 . Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки при её повреждении .

При повреждении клетки, как правило, в большей или меньшей мере повреждаются митохондрии и снижается ресинтез АТФ в процессе тканевого дыхания. Эти изменения служат сигналом для включения компенсационных механизмов: – увеличения продукции АТФ в системе гликолиза; – повышения активности ферментов, принимающих участие в процессах окисления и фосфорилирования (при слабой или умеренной степени повреждения клеток); – активации ферментов транспорта энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, КФК); – повышения эффективности ферментов утилизации энергии АТФ (АТФаз); – ограничения функциональной активности клетки; – снижения интенсивности пластических процессов в клетке.

Защита мембран и ферментов

Защиту мембран и ферментов клеток осуществляют указанные на рис. 5–23 механизмы.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 23 Механизмы защиты мембран и ферментов клетки»

Рис . 5–23 . Механизмы защиты мембран и ферментов клетки при её повреждении . АОЗ - факторы антиоксидантной защиты.

Так, ферменты антиоксидантной защиты (СОД, инактивирующая радикалы O 2 – ; каталаза и глутатионпероксидазы, расщепляющие соответственно Н 2 О 2 и липиды) уменьшают патогенные эффекты свободнорадикальных и перекисных реакций; активация буферных систем клетки ведёт к уменьшению внутриклеточного ацидоза (следствие ацидоза - избыточная гидролитическая активность лизосомальных ферментов); повышение активности ферментов микросом (особенно ферментов эндоплазматической сети) усиливает физико‑химическую трансформацию патогенных агентов путём их окисления, восстановления, деметилирования и т.д.; дерепрессия генов имеет следствием активацию синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен повреждённых или утраченных.

Устранение/уменьшение степени дисбаланса ионов и жидкости

Механизмы уменьшения выраженности или устранения дисбаланса ионов и воды в клетке приведены на рис. 5–24 .

Ы ВЁРСТКА ЭГ Рисунок 5–24

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 24 Механизмы уменьшения степени дисбаланса ионов»

Рис . 5–24 . Механизмы уменьшения степени (устранения) дисбаланса ионов и воды в клетке при её повреждении .

Существенное снижение степени расстройств обмена жидкости и ионов обеспечивают: – активация процессов энергетического обеспечения ионных насосов; – повышение активности ферментов, принимающих участие в транспорте ионов; – изменение интенсивности и характера метаболизма (например, усиление гликолиза сопровождается высвобождением K + , содержание которого в повреждённых клетках уменьшено в связи с повышением проницаемости их мембран); – нормализация внутриклеточных буферных систем (например, активация карбонатного, фосфатного, белкового буферов способствует восстановлению оптимального соотношения в цитозоле и трансмембранного распределения ионов K + , Na + , Ca 2+ и других, в частности, путём уменьшения в клетке [Н + ]). Доказано, что уменьшение степени дисбаланса ионов, в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания и циркуляции внутриклеточной жидкости, объёма клеток и их органелл.

Устранение генетических дефектов

Механизмы устранения дефектов генетической программы клетки и экспрессии генов представлены на рис. 5–25 .

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 25 Устранение дефектов генетической программы клетки»

Рис .5–25 . Устранение дефектов генетической программы клетки и механизмы её реализации .

Устранение мелкомасштабных изменений в геноме осуществляют деметилазы. Они удаляют метильные группы и лигазы, устраняют разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения, свободных радикалов и др. Особое значение имеет репарация ДНК, как эксцизионная, так и рекомбинационная. Устранение нарушений механизмов реализации генетической программы клетки может нормализовать нуклео‑ и цитотомию, транскрипцию, трансляции и др.

Нормализация механизмов регуляции внутриклеточных процессов

Реакции, компенсирующие нарушения механизмов восприятия клеткой регулирующих влияний, указаны на рис. 5–26 .

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 26 Механизмы компенсации расстройств регуляции клетки»

Рис . 5–26 . Механизмы компенсации расстройств регуляции клетки при её повреждении .

Кроме того, в повреждённой клетке расстраиваются механизмы обратной связи в метаболических путях (например, концентрация конечных продуктов по принципу положительной или отрицательной обратной связи изменяет активность ферментов в начале цепочки).

Оптимизация функциональной активности клеток

Важным механизмом защиты клетки является снижение выраженности или полное прекращение выполнения клеткой её специфических функций. Это позволяет перераспределить ресурсы и тем самым увеличить возможности адаптации клетки для компенсации изменений, вызванных повреждающим фактором. При этом энергия, уходившая на выполнение специфической клеточной функции, позволяет клетке легче скомпенсировать изменения метаболизма, вызванные повреждающим фактором. В результате степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функции. К главным механизмам, обеспечивающим временное понижение функции клеток, можно отнести: – уменьшение эффекторной импульсации от нервных центров; – снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки; – внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций; – репрессию активности отдельных генов.

Типовые приспособительные изменения при повреждении клеток

Адаптация клеток в условиях повреждения происходит не только на метаболическом и функциональном уровнях. Длительное, повторное или значительное повреждение ведёт к существенным структурным перестройкам в клетке, имеющим адаптивное значение. Такая адаптация к действию повреждающих факторов происходит путём типовых приспособительных изменений клетки или клеточной системы (атрофия, гипертрофия, гиперплазия, метаплазия, дисплазия). Например, в условиях хронического венозного застоя в печени кислородное голодание гепатоцитов сопровождается их атрофией. Процессы атрофии, гипертрофии, гиперплазии, а также регенерации рассмотрены в «Приложения» (см. «Справочник терминов» на компакт-дтске).

Белки теплового шока

При воздействии на клетку повреждающих факторов (изменения температуры, гипоксия, химические факторы, инфицирование вирусом и др.) происходит интенсификация синтеза белков теплового шока (HSP, от Heat Shock Proteins; по-другому, белки стресса). Это может защитить клетку от повреждений и предотвратить её гибель. Наиболее распространены HSP с M r 70 000 (hsp70) и 90 000 (hsp90).

Механизм действия этих белков многообразен и состоит в регуляции сборки, свёртывания и развёртывания других белков. Таким образом белки стресса предотвращают накопление в клетке белковых агрегатов. Примером повышенной резистентности, обусловленной белками теплового шока, могут служить опухолевые клетки, которые экспрессируют повышенный уровень HSP70, что защищает их от повреждения и гибели.

МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ адаптивные механизмы

Для межклеточных (системных) механизмов адаптации к повреждению характерно взаимодействие клеток друг с другом. Такое взаимодействие осуществляется несколькими путями: – обменом метаболитами и местными БАВ (например, цитокинами или ионами; – развитием иммунных реакций; –. изменениями лимфо‑ и кровообращения или нейро-эндокринных влияний.

Примеры адаптивных реакций

При системной гипоксии уменьшение содержания кислорода в крови может привести к повреждению клеток, прежде всего мозга. Это рефлекторно (через раздражение хеморецепторов) стимулирует активность дыхательного центра. В результате увеличивается объём альвеолярной вентиляции, что ликвидирует или уменьшает недостаток кислорода в крови и тканях.

Повреждение клеток в условиях гипогликемии может быть уменьшено в результате адаптивной реакции: увеличения выработки гормонов, способствующих повышению в плазме крови глюкозы (ГПК) и транспорта её в клетки: глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов, соматотропного гормона (СТГ) и др.

Снижение кровоснабжения (ишемия) . какого‑либо участка ткани, как правило, сопровождается компенсаторным увеличением притока крови к тканям по коллатеральным (обходным) сосудам.

Патогенные факторы антигенный природы активируют иммунные механизмы защиты: система иммунобиологического надзора с помощью фагоцитов, антител и/или T-лимфоцитов инактивирует эндо‑ и экзогенные антигены, способные повредить клетки организма.

Указанные выше и другие системы в норме обеспечивают адекватное реагирование организма в целом на различные воздействия эндо‑ и экзогенного происхождения.

В условиях патологии они участвуют в реализации механизмов защиты, компенсации и восстановления повреждённых структур и нарушенных функций клеток, органов и тканей.

Повышение устойчивости клеток к повреждению

Мероприятия и средства активного повышения устойчивости интактных клеток к действию патогенных факторов и стимуляции адаптивных механизмов при повреждении клеток приведены на рис. 5–27.

Ы ВЁРСТКА ЭГ По-моему, Рисунок 5–27 слишком широк, надо бы перекомпоновать текст. Запросил Сергея Ивановича.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 27 Мероприятия по снижению степени повреждения клеток»

Рис . 5–27 . Мероприятия по снижению степени (устранению ) повреждения клеток .

Профилактические и лечебные мероприятия при повреждении клеток

Агенты, имеющие целью защиту интактных клеток от повреждения (профилактические) или стимуляцию адаптивных механизмов при их альтерации (лечебные), подразделяют на немедикаментозные, медикаментозные и комбинированные.

Немедикаментозные средства применяют главным образом с целью профилактики повреждения клетки. Эти средства повышают устойчивость клеток органов и тканей, а также организма в целом к ряду патогенных агентов. Например, тренировка организма (по определённой схеме) умеренной гипоксией, стрессорными факторами, физическими нагрузками и охлаждением увеличивает резистентность к значительной гипоксии, ишемии, холоду, инфекционным агентам, ионизирующей радиации и другим агентам. В связи с этим тренировку указанными и иными воздействиями применяют для профилактики повреждений клеток при различных болезнях, а также - как один из методов стимуляции репаративных процессов.

В основе увеличения резистентности клеток при тренировке лежит повышение надёжности и мощности регулирующих систем, механизмов энергетического и пластического обеспечения клеток, их компенсаторных, восстановительных и защитных реакций, репарации ДНК, механизмов синтеза белков, процессов формирования субклеточных структур и других изменений, обеспечивающих повышение резистентности клеток к повреждающим агентам.

Лекарственные средства (ЛС) применяют в основном для активации адаптивных механизмов после воздействия патогенного агента. Большинство ЛС применяется с целью этиотропной или патогенетической терапии. К числу основных воздействий, имеющих целью уменьшить силу патогенного действия на клетки и/или блокировать механизм развития патологического процесса, относят: – снижение степени или устранение нарушений процессов энергетического обеспечения клеток; – защиту их мембранного аппарата и ферментов; –коррекцию и защиту механизмов трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объёма клеток; –предотвращение повреждения генетического аппарата клетки; – коррекцию механизмов регуляции и интеграции внутриклеточных процессов.

Комбинированные воздействия дают наибольший эффект: как лечебный, так и профилактический.

Общие принципы терапии и профилактики повреждения клетки

К общим принципам терапии и профилактики относят этиотропный, патогенетический и саногенетический принципы.

Этиотропные воздействия устраняют, прекращают, уменьшают силу и/или длительность действия патогенных факторов на клетки, а также устраняют условий, способствующие реализации этого действия.

Саногенетические мероприятия имеют целью активацию адаптивных механизмов (компенсации, защиты, восстановления и приспособления клеток) к изменившимся условиям.

Патогенетические воздействия направлены на разрыв звеньев механизма развития (патогенеза) патологического процесса. При повреждении клетки они корректируют и/или стимулируют механизмы энергоснабжения клеток, защищают их мембраны и ферменты, механизмы трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объёма клеток, предотвращают действие факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток, модифицируют регуляторные влияния на клетки.

Принципы, цели и примеры мероприятий по коррекции и защите механизмов энергоснабжения клеток при их альтерации приведены в табл. 5–4.

Ы Вёрстка Таблица 5‑4

Таблица 5–4 . Принципы коррекции и защиты механизмов энергетического обеспечения клеток при их повреждении

Защита мембран и ферментов клеток

Цели воздействий и примеры лекарственных средств для защиты мембран и ферментов клеток даны в табл. 5–5.

Ы Вёрстка Таблица 5‑5

Таблица 5–5 . Защита мембран и ферментов клеток при повреждении

Цели, примеры мероприятий и групп лекарственных средств, применяемых для коррекции и защиты механизмов обмена ионов и жидкости приведены в табл. 5-6.

Устранение дисбаланса ионов в клетке, как правило, сопровождается нормализацией содержания в ней воды и не требует специального лечения. Однако, при ряде заболеваний необходимы ЛС, уменьшающие общее содержание жидкости в организме, и в том числе внутриклеточной, например мочегонные средства (табл. 5–6).

Ы Вёрстка Таблица 5‑6

Таблица 5–6 . Принципы коррекции и защиты механизмов транспорта ионов и контроля объёма клеток

Для предотвращения действия факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток: –проводят специальные организационные и гигиенические мероприятия (одевают спецодежду, экранизируют источники радиоактивного излучения); –применяют ЛС, повышающие устойчивость клеток организма к действию мутагенных факторов, главным образом ионизирующего излучения. Эти вещества получили название радиопротекторов (радиозащитных или противолучевых препаратов). Радиопротекторы (в зависимости от их происхождения и механизма действия) подразделяют на биологические и фармакологические. Биологические радиопротекторы повышают радиорезистентность клеток организма за счёт активации неспецифических механизмов и снижения чувствительности клеток к мутагенным факторам. В связи с этим их применяют в основном с профилактической целью. В качестве биологических радиопротекторов используются витамины C, PP, гормоны, коферменты, адаптогены (экстракты и настойки элеутерококка, женьшеня, китайского лимонника и др.). Фармакохимические радиопротекторы оказывают защитное действие благодаря стимуляции механизмов репарации ДНК, торможения репликации (когда структура ДНК максимально уязвима), а также инактивации продуктов свободнорадикальных и перекисных реакций. К числу широко применяемых фармакохимических радиопротекторов относятся аминотиолы (например, цистамин, пропамин), индолилалкиламины (мексамин, серотонин), биогенные амины (гистамин, тирамин, адреналин), полисахариды. Обнаружению и устранению мутаций способствуют также воздействия, направленные на защиту мембран и ферментов клеток (см. табл. 5–4), в том числе ферментов репаративного синтеза ДНК.

Для коррекции регуляторных влияний на клетки применяют препараты гормонов, нейромедиаторов, циклических нуклеотидов и др. Методы и схемы их применения различны в зависимости от характера повреждения и развивающегося в связи с этим патологического процесса.

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток:

a) интенсификация синтеза АТФ в процесса гликолиза, а также тканевого дыхания в неповрежденных митохондриях;

b) активация механизмов транспорта АТФ;

c) активация механизмов утилизации энергии АТФ;

2. Защита мембран и ферментов клеток:

a) повышение активности факторов системы антиоксидантной защиты;

b) активация буферных систем;

c) повышение активности ферментов детоксикации микросом;

d) активация механизмов синтеза компонентов мембран и ферментов;

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках:

a) снижение степени нарушения энергообеспечения;

b) снижение степени повреждения мембран и ферментов;

c) активация буферных систем;

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток:

a) устранение разрывов в нитях ДНК;

b) ликвидация измененных участков ДНК;

c) синтез нормального фрагмента ДНК вместо поврежденного или утраченного;

5. Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов:

a) изменение числа “функционирующих” рецепторов клетки;

b) изменение сродства рецепторов клетки к регулирующим факторам;

c) изменение активности аденилат- и гуанилатциклазной систем;

d) изменение активности и содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма (ферментов, катионов и др.);

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация

8. Гипертрофия

9. Гиперплазия.

1. Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток.

Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизации энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФ-аз), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее способствует уменьшению расхода АТФ.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

Одним из механизмов защиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободнорадикальных и перекисных реакций ферментами антиоксидантной защиты (супероксидмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обуславливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных ферментов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д. Альтерация клеток может сопровождаться дерепрессией генов и, как следствие, активацией процессов синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

3. Компенсация дисбаланса ионов и жидкости.

Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных “насосов”, а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К+, Na+, Ca2+ другим путем уменьшения содержания в клетке ионов водорода. Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток.

Поврежденные участки ДНК могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК (эндонуклеазы и рестриктазы), синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленного (ДНК-полимеразы) и встраивают этот вновь синтезированный фрагмент на место удаленного (лигазы). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие “мелкомасштабные” биохимические изменения в геноме. К их числу относятся деметилазы, удаляющие метильные группы, лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения или свободных радикалов.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов.

К такого рода реакциям относятся: изменение числа рецепторов гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки, а также чувствительности рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависит характер и выраженность ответа на них.

Избытков или недостаток гормонов и нейромедиаторов или их эффектов может быть скомпенсирован также на уровне вторых посредников - циклических нуклеотидов. Известно, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внеклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности, фосфодиэстераз и ионов кальция. Нарушение реализации регулирующих влияний на клетку может компенсироваться и на уровне внутриклеточны метаболических процессов, поскольку многие из них протекают на основе регуляции интенсивности обмена веществ количеством продукта ферментной реакции (принцип положительной или отрицательной обратной связи).

6. Снижение функциональной активности клеток.

В результате снижения функциональной активности клеток обеспечивается уменьшение расходования энергии и субстратов, необходимых для осуществления функции и пластических процессов. В результате этого степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функций. К числу главных механизмов, обеспечивающих временное понижение функции клеток, можно отнести уменьшение эфферентной импульсации от нервных центров, снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки, внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций, репрессию активности отдельных генов.

7. Регенерация

Под эти м процессом подразумевают возмещение клеток или их отдельных структур взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Вторая - восстановлением органелл клетки вместо поврежденных или погибших. Внутриклеточная регенерация в свою очередь подразделяется на органоидную и внутриорганоидную. Под органоидной регенерацией понимают восстановление и увеличение количества субклеточных структур, а под - внутриорганоидной - количества отдельных их компонентов (увеличение крист в митохондриях, протяженности эндоплазматического ретикулума и т.д.).

8. Гипертрофия.

Гипертрофия представляет собой увеличение объема и массы структурных элементов органа, клетки. Гипертрофия неповрежденных органелл клетки компенсирует нарушение или недостаточность функции ее поврежденных элементов.

9. Гиперплазия.

Гиперплазия характеризуется увеличение числа структурных элементов, в частности, органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба эти процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но им возможность повышенного функционирования клетки.

Комплекс адаптивных реакций клеток подразделяют на внутриклеточные и межклеточные.

Внутриклеточные адаптивные механизмы

Внутриклеточные механизмы адаптации реализуются в самих повреж- дённых клетках. К этим механизмам относят: ❖ компенсацию нарушений энергетического обеспечения клетки; ❖ защиту мембран и ферментов клетки; ❖ уменьшение или устранение дисбаланса ионов и воды в клетке; ❖ устранение дефектов реализации генетической программы клетки;

Компенсацию расстройств регуляции внутриклеточных процессов;

Снижение функциональной активности клеток; ❖ действие белков теплового шока; ❖ регенерацию; ❖ гипертрофию; ❖ гиперплазию.

Компенсация энергетических нарушений обеспечивается активацией процессов ресинтеза и транспорта АТФ, снижением интенсивности функционирования клеток и пластических процессов в них.

Устранение дисбаланса ионов и воды в клетке осуществляется путём активации буферных и транспортных клеточных систем.

Ликвидация генетических дефектов достигается путём репарации ДНК, устранения изменённых фрагментов ДНК, нормализации транскрипции и трансляции.

Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов заключается в изменении числа рецепторов, их чувствительности к лигандам, нормализации систем посредников.

Снижение функциональной активности клеток позволяет сэкономить и перераспределить ресурсы и, тем самым, увеличить возможности компенсации изменений, вызванных повреждающим фактором. В результате степень и масштаб повреждения клеток при действии

патогенного фактора снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функций.

Белки теплового шока (HSP, от Heat Shock Proteins; белки стресса) интенсивно синтезируются при воздействии на клетки повреждающих факторов. Эти белки способны защитить клетку от повреждений и предотвратить её гибель. Наиболее распространены HSP с молекулярной массой 70 000 (hsp70) и 90 000 (hsp90). Механизм действия этих белков многообразен и заключается в регуляции процессов сборки и конформации других белков.

Межклеточные адаптивные механизмы

Межклеточные (системные) механизмы адаптации реализуются непов- реждёнными клетками в процессе их взаимодействия с повреждёнными.

Механизмы взаимодействия клеток:

♦ обмен метаболитами, местными цитокинами и ионами; ❖ реализация реакций системы ИБН;

♦ изменения лимфо- и кровообращения;

♦ эндокринные влияния;

♦ нервные воздействия.

Примеры

♦ Гипоксия. Уменьшение содержания кислорода в крови и клетках стимулирует активность нейронов дыхательного центра, деятельность сердечно-сосудистой системы, выброс эритроцитов из костного мозга. В результате увеличивается объём альвеолярной вентиляции, перфузия тканей кровью, число эритроцитов в периферической крови, что уменьшает или ликвидирует недостаток кислорода и активирует обмен веществ в клетках.

♦ Гипогликемия. Повреждение клеток в условиях гипогликемии может быть уменьшено в результате инкреции глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов, соматотропного гормона (СТГ), способствующих повышению уровня глюкозы в плазме крови и транспорта глюкозы в клетки.

♦ Ишемия. Снижение кровоснабжения артериальной кровью какого-либо участка ткани, как правило, сопровождается увеличением притока крови по коллатеральным (обходным) сосудам, что восстанавливает доставку к клеткам кислорода и субстратов метаболизма.

Повышение устойчивости клеток к повреждению

Мероприятия и средства, повышающие устойчивость интактных клеток к действию патогенных факторов и стимулирующие адаптивные механизмы при повреждении клеток, подразделяют:

♦ по целевому назначению на лечебные и профилактические;

♦ по природе на медикаментозные, немедикаментозные и комбинированные;

♦ по направленности на этиотропные, патогенетические и саногенетические.

Профилактические и лечебные мероприятия

Немедикаментозные агенты. Немедикаментозные средства применяют с целью профилактики повреждения клетки. Эти средства повышают устойчивость клеток к ряду патогенных агентов.

Воспаление - типовой патологический процесс, направленный на уничтожение, инактивацию или ликвидацию повреждающего агента и восстановление повреждённой ткани.

Воспаление - местный процесс. Однако в его возникновении, развитии и исходах принимают участие практически все ткани, органы и системы организма.

Терминология. Для обозначения воспаления в какой-либо ткани или органе используют их латинское или греческое название и добавляют терминологический элемент «ит» (в сочетании с греко-латинским названием ткани или органа - itis). Например, воспаление кожи - дерматит, печени - гепатит, почки - нефрит, оболочек мозга - менингит, миокарда - миокардит, стенки вены - флебит и т.д.

Этиология

Воспаление - ответ организма на воздействие причины - флогогенного (от греч.phlox, phlogos - пламя) фактора, действующего в определенных условиях.

Причины воспаления

Природа флогогенного фактора может быть физической, химической или биологической.

♦ Физические факторы: механическая травма тканей, чрезмерно высокая или низкая температура, воздействие электрического тока или лучистой энергии.

♦ Химические факторы: органические и неорганические кислоты, щёлочи и соли; ЛС, вводимые в ткани.

♦ Биологические агенты: инфекционные (вирусы, риккетсии, бактерии, грибы); иммуноаллергические (комплексы Аг-АТ; денатурированные белки и погибшие участки ткани; инфицированные вирусом и опухолевые клетки); токсины насекомых, животных, растений.

Происхождение флогогенного фактора. Как повреждающие факторы, флогогенные факторы подразделяют на экзогенные и эндогенные, а в каждой из этих групп выделяют инфекционные и неинфекционные агенты.

Выраженность воспалительного эффекта флогогенных агентов зависит не только от их природы и происхождения, но и от интенсивности действия: чем она выше, тем, как правило, более остро протекает воспалительная реакция.

Условия, влияющие на возникновение и течение воспаления

Реактивность организма. Воспаление может иметь нормергическое, гиперергическое и гипоергическое течение, в зависимости от реактивности организма и реактивных свойств ткани или органа в данный момент.

Регионарные особенности тканей важны для возникновения и характера развития воспаления. Так, хроническая локальная травма тканей, дистрофические процессы, нарушения кровообращения или местного иммунитета облегчают реализацию действия патогенного фактора и нередко усугубляют повреждение тканей в очаге воспаления.

Патогенез

В механизме развития воспаления выделяют несколько компонентов: альтерацию, сосудистые реакции, изменения крово- и лимфообращения, экссудацию жидкости и выход форменных элементов крови в ткань, фагоцитоз и пролиферацию.

АЛЬТЕРАЦИЯ

Альтерация (от лат. alteratio - изменение, повреждение) как компонент механизма развития воспаления включает изменения: клеточных и внеклеточных структур, обмена веществ, физико-химических свойств, а также образование и реализацию эффектов медиаторов воспаления. При этом различают зоны первичной и вторичной альтерации.

Первичная альтерация реализуется за счёт действия патогенного агента в зоне его внедрения, что сопровождается грубыми, часто необратимыми изменениями.

Вторичная альтерация вызывается и патогенным агентом и, в основном, продуктами первичной альтерации. Позднее вторичная альтерация приобретает относительно самостоятельный характер. Объём зоны вторичного повреждения всегда больше, чем первичного, а длительность может варьировать от нескольких часов до нескольких лет.

Изменение структур

Степень изменений клеточных и неклеточных структур в очаге воспаления колеблется от минимальных до их разрушения и некроза. Причиной альтерации структур являются на начальном этапе воспаления прямое действие флогогенного фактора, а затем - расстройства обмена веществ, физико-химические, микроциркуляторные и регуляторные расстройства (подробнее причины повреждения структур см. в Главе 4 «Патология клетки»).

Изменения обмена веществ

Биологический смысл изменений обмена веществ заключается в энергетическом и пластическом обеспечении процессов, протекающих в очаге воспаления. На начальном этапе воспаления в тканях преобладают реакции катаболизма, а при активации процессов пролиферации начинают доминировать анаболические реакции. Изменения метаболизма в существенной мере регулируются медиаторами воспаления. В очаге воспаления, а нередко и в организме в целом, происходит перестройка всех видов обмена веществ: углеводного, белкового, жирового и водно-солевого, что приводит к физико-химическим изменениям в очаге воспаления.

Углеводы

♦ Активируются гликогенолиз и гликолиз, обеспечивающие увеличение выработки макроэргических соединений.

♦ Под влиянием разобщителей окисления и фосфорилирования нарушается образование АТФ в цикле Кребса и энергия выделяется в виде тепла.

♦ Гликолиз в условиях гипоксии в очаге воспаления переходит на анаэробный путь, следствием чего является накопление избытка лактата и пирувата, которые формируют метаболический ацидоз.

♦ Возобновление оксигенации тканей, как правило, сопровождается нормализацией энергетического обеспечения клеточных процессов.

Липиды

♦ Усиливаются липолиз (он сопровождается накоплением свободных ВЖК) и деструкция липидов за счёт интенсификации реакций СПОЛ (с образованием перекисей и гидроперекисей липидов, кетокислот).

♦ В связи с накоплением в клетках свободных ВЖК отмечаются их разобщающий эффект и снижение эффективности тканевого дыхания в митохондриях. ВЖК обладают также детергентным действием (см. раздел «Повреждение мембран», глава 4).

♦ Накопление избытка кетокислот (ацетоуксусной, β-оксимасляной, β-кетоглутаровой и других) вследствие нарушения окисления ВЖК обусловливает ацидоз и вторичную альтерацию в очаге воспаления.

♦ Образующаяся в избытке арахидоновая кислота служит субстратом для образования Пг, тромбоксанов и лейкотриенов.

Белки

♦ Активируется протеолиз, продукты которого служат субстратом синтеза клеточных компонентов взамен повреждённых.

♦ Развиваются иммунные (в том числе - иммунопатологические) реакции (в связи с денатурацией белков как собственных погибших клеток, так и флогогенного агента). Включение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета обеспечивает обнаружение, деструкцию и элиминацию антигенно чужеродных структур.

Ионы и вода

♦ Расстраивается энергетическое обеспечение селективного переноса катионов и снижается активность катион-зависимых мембранных АТФаз (?+,К+-АТФазы, Са 2 +Mg 2 +-АТФазы). Это вызывает нарушение формирования МП и ПД, развитие стойкой деполяризации мембран возбудимых клеток (например, кардиомиоцитов и нейронов).

♦ Нарушается вне- и внутриклеточное соотношение между отдельными ионами. Происходит потеря клеткой К+, Mg 2 + и накопление их в межклеточной жидкости. В клетку поступают Na+ и Са 2 +.

♦ Высвобождается дополнительное количество катионов (К+, Na+, Са 2+ , железа, цинка) при гидролизе солей и поступлении большого количества Са 2 + из повреждённых внутриклеточных депо (митохондрий и цистерн эндоплазматической сети).

♦ Значительно увеличивается осмотическое давление внутри клеток и их органелл, что сопровождается перерастяжением и разрывом их мембран.

Физико-химические изменения

Метаболический ацидоз в очаге воспаления обусловлен накоплением избытка различных кислот: молочной, пировиноградной, аминокислот, ВЖК и КТ.

♦ Механизмы развития: нарушение удаления из очага воспаления образующихся в большом количестве кислых продуктов метаболизма. Это вызывает истощение буферных систем (бикарбонатной, фосфатной, белковой) клеток и межклеточной жидкости.

♦ Последствия:

Повышение проницаемости мембран, в том числе лизосом, что приводит к выходу гидролаз в цитозоль и межклеточное вещество.

Повышение проницаемости стенок сосудов за счёт усиления неферментного и ферментного гидролиза компонентов межклеточного матрикса, включая базальные мембраны.

Формирование ощущения боли в очаге воспаления в связи с раздражением и повреждением чувствительных нервных окончаний в условиях избытка Н + .

Изменения чувствительности рецепторов клеток (в том числе - стенок сосудов) к регуляторным факторам (нейромедиаторам, гормонам, медиаторам воспаления), что сопровождается расстройством регуляции тонуса сосудистой стенки.

Гиперосмия - повышенное осмотическое давление в регионе воспаления. Обусловлено накоплением большого количества ионов и низкомолекулярных соединений.

♦ Механизмы развития: повышенное ферментативное и неферментативное разрушение макромолекул, усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и выделение осмотически активных соединений из повреждённых клеток.

♦ Последствия: гипергидратация очага воспаления, стимуляция эмиграции лейкоцитов, изменение тонуса стенок сосудов, формирование чувства боли.

Гиперонкия - повышенное онкотическое давление в ткани при ее воспалении.

♦ Механизмы развития: увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментативного гидролиза пептидов и выход белков (в основном - альбуминов) из крови в очаг воспаления в связи с повышением проницаемости сосудистой стенки.

♦ Последствия: развитие отёка в очаге воспаления.

Изменение поверхностного заряда клеток (как правило, снижение). Обусловлено нарушением водно-электролитного баланса в воспаленной ткани.

♦ Механизмы развития: нарушение энергообеспечения трансмембранного переноса ионов и развитие электролитного дисбаланса.

♦ Последствия: изменение порога возбудимости клеток, потенцирование миграции фагоцитов за счёт электрокинеза; стимуляция кооперации клеток в связи со снижением величины отрицательного поверхностного их заряда, нейтрализацией его или даже перезарядкой.

Изменения коллоидного состояния межклеточного вещества и гиалоплазмы клеток в очаге воспаления.

♦ Механизмы развития:

Ферментативный и неферментативный гидролиз макромолекул (гликозаминогликанов, белков, протеогликанов).

Фазовые изменения микрофиламентов, облегчающие переход их состояния из геля в золь и наоборот.

♦ Последствия (основное): увеличение тканевой проницаемости.

Уменьшение поверхностного натяжения клеточных мембран. Обусловлено изменениями структуры молекул плазмолеммы.

♦ Механизмы развития: воздействие на клеточные мембраны значительного количества поверхностноактивных веществ (фосфо-

липидов, ВЖК, К + , Са 2+).

♦ Последствия: облегчение подвижности клетки и потенцирование адгезии клеток при фагоцитозе.

Медиаторы воспаления

Медиаторы воспаления - биологически активные вещества, под влиянием которых осуществляются закономерное развитие и исходы воспаления, формируются его местные и общие признаки.

Выделяют две группы медиаторов воспаления: клеточные и плазменные.

Действие на клетку патогенных факторов сопровождается активацией (или включением) различных реакций и процессов, направленных на устранение либо уменьшение степени повреждения и его последствий, а также обеспечивающих устойчивость клеток к повреждению. Совокупность этих реакций обеспечивает приспособление (адаптацию) клетки к изменившимся условиям её жизнедеятельности.

Комплекс адаптивных реакций клеток условно подразделяют на внутриклеточные и межклеточные (рис. 5–21 ).

21 Механизмы адаптации клетки при ее повреждении»

Рис .5–21 .Механизмы адаптации клетки при её повреждении .

Внутриклеточные адаптивные механизмы

К внутриклеточным адаптивным механизмам относят следующие реакции и процессы.

Ы Вёрстка Таблица

Компенсация нарушений энергообеспечения

Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки приведены на рис. 5–22 .

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 22 Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки»

Рис .5–22 .Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки при её повреждении .

При повреждении клетки, как правило, в большей или меньшей мере повреждаются митохондрии и снижается ресинтез АТФ в процессе тканевого дыхания. Эти изменения служат сигналом для включения компенсационных механизмов: – увеличения продукции АТФ в системе гликолиза; – повышения активности ферментов, принимающих участие в процессах окисления и фосфорилирования (при слабой или умеренной степени повреждения клеток); – активации ферментов транспорта энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, КФК); – повышения эффективности ферментов утилизации энергии АТФ (АТФаз); – ограничения функциональной активности клетки; – снижения интенсивности пластических процессов в клетке.

Защита мембран и ферментов

Защиту мембран и ферментов клеток осуществляют указанные на рис. 5–23 механизмы.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 23 Механизмы защиты мембран и ферментов клетки»

Рис .5–23 .Механизмы защиты мембран и ферментов клетки при её повреждении .

АОЗ - факторы антиоксидантной защиты.

Ферменты антиоксидантной защиты (СОД, инактивирующая радикалы O 2 – ; каталаза и глутатионпероксидазы, расщепляющие соответственно Н 2 О 2 и липиды) уменьшают патогенные эффекты свободнорадикальных и перекисных реакций; активация буферных систем клетки ведёт к уменьшению внутриклеточного ацидоза (следствие ацидоза - избыточная гидролитическая активность лизосомальных ферментов); повышение активности ферментов микросом (особенно ферментов эндоплазматической сети) усиливает физико‑химическую трансформацию патогенных агентов путём их окисления, восстановления, деметилирования и т.д.; дерепрессия генов имеет следствием активацию синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен повреждённых или утраченных.

Устранение/уменьшение степени дисбаланса ионов и жидкости

Механизмы уменьшения выраженности или устранения дисбаланса ионов и воды в клетке приведены на рис. 5–24 .

Ы ВЁРСТКА ЭГ Рисунок 5–24 слишком широк, надо бы перекомпоновать текст. Запросил Сергея Ивановича.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 05 24 Механизмы уменьшения степени дисбаланса ионов»

Рис .5–24 .Механизмы уменьшения степени (устранения) дисбаланса ионов и воды в клетке при её повреждении .

Существенное снижение степени расстройств обмена жидкости и ионов обеспечивают: – активация процессов энергетического обеспечения ионных насосов; – повышение активности ферментов, принимающих участие в транспорте ионов; – изменение интенсивности и характера метаболизма (например, усиление гликолиза сопровождается высвобождением K + , содержание которого в повреждённых клетках уменьшено в связи с повышением проницаемости их мембран); – нормализация внутриклеточных буферных систем (например, активация карбонатного, фосфатного, белкового буферов способствует восстановлению оптимального соотношения в цитозоле и трансмембранного распределения ионов K + , Na + , Ca 2+ и других, в частности, путём уменьшения в клетке [Н + ]). Доказано, что уменьшение степени дисбаланса ионов, в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания и циркуляции внутриклеточной жидкости, объёма клеток и их органелл.