Виды простагландинов. Кинины

ПРОСТАГЛАНДИНЫ, гормоноподобные вещества, которые синтезируются почти во всех тканях организма, включая стенки кровеносных сосудов. Они участвуют в регуляции кровяного давления, сокращениях матки и ряде других физиологических процессов.

Простагландины – небольшие молекулы, относящиеся к эйкозаноидам – группе жироподобных веществ (липидов). В эту группу входят также соединения со сходной химической структурой – лейкотриены, играющие роль в воспалительных процессах и аллергических реакциях, и тромбоксаны, участвующие в свертывании крови. Все эйкозаноиды образуются из общего предшественника – арахидоновой кислоты, которая относится к классу ненасыщенных жирных кислот и синтезируется из другой жирной кислоты – линоленовой, поступающей в организм человека с пищей.

Молекулы простагландинов состоят из 20 атомов углерода, образующих пятичленное кольцо с присоединенными к нему двумя цепями – из семи и восьми атомов углерода. В зависимости от химической структуры этих цепей, простагландины относятся к той или иной серии (A, B, C, D, E, F, G, H и I). В каждую серию входят по несколько простагландинов, различающихся расположением атомов и химических связей в боковых цепях. Например, в серию А входят простагландины А 1 (PGA 1) и А 2 (PGA 2).

В 1930 было обнаружено, что семенная жидкость может стимулировать сокращение мускулатуры матки. Аналогичное явление впоследствии удалось наблюдать и на других гладких мышцах. Поскольку вначале считалось, что эти активные вещества секретируются простатой (предстательной железой), они были названы простагландинами.

В 1950-х годах С.Бергстрём из Каролинского института в Стокгольме выделил ряд простагландинов и установил их химическое строение. Другой шведский ученый, Б.Самуэльсон, открыл биохимические механизмы их синтеза и метаболизма. В 1971 английский исследователь Дж.Вейн сообщил, что аспирин и близкий ему по строению индометацин блокируют синтез простагландинов. По-видимому, противовоспалительное и жаропонижающее действие этих лекарственных средств определяется именно подавлением синтеза простагландинов. В настоящее время ученые полагают, что простагландины играют ключевую роль как в воспалительных процессах, так и в подъеме температуры. В знак признания важности этих открытий Вейн, Бергстрём и Самуэльсон получили в 1982 Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Многие простагландины являются стимуляторами гладких мышц, в особенности матки и мышц кишечника, и используются в клинической практике при абортах и для стимуляции родовых схваток. Простагландины могут по-разному действовать на гладкие мышцы, выстилающие кровеносные сосуды: одни вызывают их сокращение, другие – расслабление. Известно также, что простагландины способны модулировать действие ряда гормонов на клетки.

Простагландины - это вещества, схожие по действию с гормонами, которые являются частью защитных молекул эйкозаноидов. Они участвуют во многих функциях организма, включая сокращение и расслабление гладких мышц, сжатие и расширение кровяных сосудов (так регулируется давление) и борьбу с воспалительными процессами. Простагландины образуются в результате химической реакции в том месте, где они нужны (как правило, это места травм или инфекций). При выработке простагландинов человек ощущает боль, появляется воспаление и поднимается температура. Эти вещества могут как усиливать, так и ослаблять воспалительный процесс. Простагландины играют важную роль в работе органов, однако хроническая или слишком долгая выработка этих веществ может приводить к нежелательным воспалениям. Некоторые препараты позволяют снизить уровень простагландинов (например, аспирин), однако этого можно добиться и с помощью особого питания.

Шаги

Выбор продуктов

Ешьте продукты, богатые омега-3 жирными кислотами. Как было установлено учеными, эти кислоты обладают противовоспалительными свойствами, препятствуют образованию тромбов и снижают вероятность аритмии. Рыбий жир также сокращает выработку и подавляет действие некоторых простагландинов.

Ешьте продукты с высоким содержанием витамина Е. В состав витамина Е входит несколько веществ, которые обладают противооксидантными свойствами. Этот витамин также борется с воспалением, поскольку он способен подавлять выработку простагландинов и снижать их концентрацию в крови.

Ешьте только цельнозерновые крупы. Ученые установили, что цельнозерновые злаки полезны для здоровья, поскольку оказывают противовоспалительное действие. А это означает, что уровень простагландинов может быть снижен за счет этих продуктов.

Ешьте мангостаны. Это тропические фрукты родом и Таиланда, обладающие приятным запахом и светлой сладкой мякотью. Многие годы этот фрукт использовался в Таиланде в качестве лекарства. Исследованиями было доказано, что мангостан способен замедлить выработку простагландинов в организме.

Покупайте гранаты. У этого фрукта вкусная красная мякоть с мелкими косточками. Гранат полезен для здоровья благодаря большому содержанию фитохимических соединений. Ученые установили, что гранат может снижать уровень простагландинов за счет замедления выработки и синтеза этих веществ.

• Можно есть гранат в сыром виде, добавлять в десерты, салаты или соусы.
• Если вам не нравятся косточки, попробуйте пить стопроцентный гранатовый сок. Не покупайте смешанные и концентрированные соки, а также коктейли с гранатом.

1. Ешьте больше ананасов. В состав этого фрукта входит энзим бромелин, который способен снижать уровень простагландинов в крови. Он замедляет выработку и синтез этих веществ. Ананасы - это единственный пищевой источник бромелина.

   • Можно перекусывать ананасом, добавлять его во фруктовый салат, в йогурт или творог.

2. Ешьте больше помидоров. В этом распространенном овоще содержится большое количество каротиноида ликопина. Это вещество является антиоксидантом. Оно предупреждает развитие рака простаты, сердечно-сосудистых заболеваний и борется с воспалительными процессами. Оно способно уменьшать воспаление за счет воздействия на химические вещества в организме, которые отвечают за выработку простагландинов и других медиаторов воспаления.

   Старайтесь есть больше чеснока и лука. В состав чеснока и лука входит аллицин - активное вещество, которое обладает действием, схожим с действием противовоспалительных препаратов. Оно также препятствует выработке простагландинов. Кроме того, эти продукты оказывают противомикробное, противоопухолевое действие, препятствуют образованию тромбов и развитию артрита.

   • Чаще добавляйте лук и чеснок в пищу. Они обогатят вкус самых разных блюд: супов, рагу, соусов, тушеных овощей и мяса, запеканок и блюд, приготовленных в горшочке.

3. Используйте травы и специи в приготовлении пищи. Многие травы и специи полезны для здоровья, в том числе за счет противовоспалительного действия. Свежие и засушенные специи помогут вам бороться с воспалительными процессами.

   Пейте зеленый чай. Было доказано, что зеленый чай снижает уровень простагландинов в крови. Считается, что полифенолы в зеленом чае оказывают противооксидантное действие, что позволяет защитить клетки от свободных радикалов.

   Рацион на основе продуктов с содержанием противовоспалительных веществ

   1. Поговорите с врачом. Прежде чем внести изменения в рацион или начать принимать пищевые добавки и витамины, посоветуйтесь с врачом. Это особенно важно, если вы намерены бороться с заболеванием.

      • Расскажите врачу, какие продукты вы планируете добавить к своему рациону или убрать из него, зачем вам нужны эти изменения и какого эффекта вы ждете.
      • Спросите, какие дозировки показаны вам.
      • Хотя многие продукты и витамины полезны для здоровья, они могут взаимодействовать с препаратами, которые вы принимаете, или влиять на ход болезни негативным образом.

   2. Составьте план питания. План питания будет полезен, если вы хотите добавить в свой рацион определенные продукты. С помощью плана вы сможете следить за тем, сколько нужных продуктов вы съедаете каждый день и каждую неделю.

      • Начните постепенно вводить разные продукты в свой рацион. Так вам будет проще следовать плану, и вы не будете заставлять себя есть большое количество новых продуктов сразу.
      • Также постарайтесь выбрать продукты, которые вы сможете есть каждый день. Например, будет полезно выпивать каждое утро чашку зеленого чая.
      • Помните, что добавлять особые продукты каждый день совсем не обязательно. Решите, какие продукты вы будете есть, и распределите их по всей неделе.

   3. Готовьте новые блюда и используйте новые рецепты. Некоторые продукты, обладающие противовоспалительным действием, включая имбирь, чеснок и лук, добавлять в еду будет проще, чем другие. Можно есть их в сыром виде, однако это будет не так вкусно.

      • Во многих кухнях часто используются продукты с противовоспалительными свойствами. В индийской кухне в еду часто добавляют куркуму, а в итальянской - чеснок.
      • Изучите самые разные рецепты с нужными вам продуктами в интернете или в кулинарных книгах.

   Отказ от продуктов, вызывающих воспаление

   1. Ограничьте употребление вредных насыщенных жиров. Насыщенные жиры используются организмом для синтеза простагландинов.

      Сократите употребление алкоголя. Откажитесь от алкоголя или ограничьте количество потребляемых алкогольных напитков. Избыточное потребление алкоголя приводит к повышенной выработке простагландинов.

      Ешьте меньше сахара. Ученые установили, что сахар, добавленный в пищу, провоцирует выработку химических веществ, которые вызывают воспаление. Если сократить количество таких продуктов в своем рационе, особенно если вы едите их часто, можно справиться с воспалительным процессом.

      • Избегайте конфет, выпечки, сладких напитков и десертов, содержащих сахар.

   2. Ешьте меньше омега-6 жирных кислот. Эти жиры стимулируют выработку простагландинов. Если ограничить употребление омега-6 жирных кислот, можно снизить концентрацию простагландинов в крови.

Простагландин — соединение, которым пронизан в буквальном смысле весь наш организм, его влияние отражается на всех уровнях регулировки и контроля физиологических реакций и процессов нашего тела, таких сложных, как, например, стимуляции беременности. Простагландины имеют способность менять интенсивность ферментов, активизировать производство гормонов и направлять их действие на все наши физиологические процессы. Нарушение баланса этих элементов мгновенно приводит к развитию целого ряда болезней нашего организма.

Что же это за элементы, к какому виду физиологически активных компонентов они относятся? В каждом живом организме бесконечное множество одних элементов переходят в другие, и этот постоянный поток элементов определяет физическое существование жизни. Микробиологические процессы в теле человека очень хорошо выстроены и строго сбалансированы, конкретно определен материальный и временный график и очередь событий систем.

Как же устроен такой точный порядок в бесконечно сложных биологических системах? Какие функции организма позволяют ему поддерживать упорядоченность операций? Ответ будет таков – эта точная и строгая очередность физиологических процессов возможна лишь благодаря действию такого регулятора, как простагландин. Он участвует в таких важнейших процессах, как стимуляции беременности, вызывание родов и многих других.

Как происходит образование простагландинов? Биосинтез простагландинов выглядит следующим образом. В одном виде клетки всегда воспроизводится только один определенный тип простагландинов и соответствующий гормон. В отдельно взятом человеческом органе простагландины всегда присутствуют парами с взаимно противоположным действием, как два полюса у магнита. Воспроизводство простагландинов ведет к тому, что количество в органе каждого из этих элементов пары как раз и определяет состояние органа, эго нормальное или нарушенное функционирование.

Например, в клетках дыхательной системы производятся простагландины F2 и простагландины E2. Гормон простагландин F2 воспроизводится в ткани легких и предназначен для стимуляции тканей бронхов, а простагландины Е2 — в бронхах, но выполняют прямо противоположную функцию – подавляют активность мышц бронхов.

Современные научные эксперименты показали, что активизация производства простагландина F2a и снижение количества E2 ведет к появлению и прогрессированию всевозможных видов бронхиальной астмы. Так, ненормальное соотношение количества простагландин F2а и простагландин E2 наблюдается и у пациентов, страдающих пневмонией и бронхитом и у пациенток, нуждающихся в стимуляции беременности.

В нашей крови воспроизводится гормон простагландин I2 и гормон простагландин A2, которые по своей природе воздействия тоже являются антагонистами. Производимый в клетках стенок кровеносных сосудов гормон простациклин не допускает приклеивание тромбоцитов к стенкам и создание тромбов, а гормон тромбоксан, наоборот, увеличивает их липучесть, то есть способствует процессам сворачивания крови, что обеспечивает остановку кровотечений.

В здоровом режиме совместное противодействие простациклина и тромбоксана уравновешено, что позволяет крови иметь одновременно и жидкое состояние, и быструю сворачиваемость и заживляемость стимуляции беременности.

В мозге человека находятся простагландины практически всех, изученных наукой групп. В мозге синтезируется в основном простагландин D2, который считается основным простагландином именно нервных тканей. Произведенные в мозге простагландины обеспечивают полноценное сердцебиение, частоту работы легких, термостатическую функцию тела, участвуют в стимуляции беременности и другие важнейшие процессы в теле человека.

В детородных органах синтезируются, как правило, те же простагландины, что и в органах легочной системы — F2 и E2, но в половых органах их концентрация значительно выше, чем в каких-либо других системах организма. В настоящее время учеными бурно изучается роль простагландинов, производящихся в семенной жидкости.

Последние научные исследования показывают, что во время беременности подготовка шейки матки выполняется не только под действием гормонов, но и в немаловажной степени под влиянием простагландинов. В случае беременности можно говорить о двух разновидностях: гормон Е2 и гормон F2α. Установлено, что простагландин Е2, как и другие препараты ингибиторы, синтезируется не только во внутренней части плаценты, но и в теле плода, а еще больше его в тканях шейки матки, особенно при ее стимуляции.

Простагландины влияют на модификацию структуры тканей шейки матки, прогрессируя ее развитие, а также эти препараты стимулируют важное тонизирующее действие на перешеек при стимуляции беременности, шейку и нижнюю часть матки во время стимуляции беременности. При наличии характерной ступени развития шейки матки, под действием Е2 плавно начинается активизация родовой деятельности. А значит, именно Е2 принадлежит стартовая роль в наступлении родов.

Ингибиторы и простагландин F2α синтезируются в гендерной части плаценты и в тканях матки. Этот гормон, как и другие препараты (ингибиторы), сопровождает процесс протекания родовой деятельности, выполняя очень сильное и сужающее воздействие, способствуя уменьшению потери крови при схватках и родах.

Приготовление шейки матки к родам требует применения самых биологически обоснованных активаторов процесса родовой деятельности, чаще всего лекарственных средств, содержащих простагландины. Применение простагландина Е2 ведет не только к развитию шейки матки, но и стимулирует сжатие миометрии, что служит стартовым механизмом для начала родов.

Наибольшее развитие метод применения Е2 получил тогда, когда были придуманы уникальные гели, имеющие различные названия, в состав которых включалась специальная точная концентрация препарата. Как правило, чтобы получить необходимую степень зрелости шейки матки и готовности ее к родам, такой гель вводят в канал шейки матки. Но чтобы препарат применялся эффективно и не вызывал различных осложнений, при его использовании нужно выполнять целый ряд правил и соблюдать требуемые противопоказания.

Обоснование для применения геля при подготовке шейки матки возникает при торможении физиологической готовности пациентки к родам. Другим обоснованием может быть показание для экстренных родов при всевозможных операционных или других нарушениях.

Фармакология

Широкое значение в медицине имеют все препараты групп E2 и F2, даже с учетом их баснословной цены. Их применяют для искусственного вызова родов и прерывания беременности. ВОЗ даже открыла уникальную Программу по применению гормонов для медикаментозного прерывания беременности. Очень высокая цена простагландинов, которые выводили биосинтетическим путем, вынудила проводить многочисленные научные изыскания по поиску более доступных способов синтеза.

Препараты E2 и F2 синтезируют биохимическими методами, но область применения их так широка и потребность в таких препаратах настолько высока, что до сегодняшнего дня их так и не хватает. На сегодняшний день эти гормоны рассматриваются как некая новая группа медицинских препаратов: кроме акушерства, их широко используют для помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушениями дыхательной системы. Их даже начали пробовать использовать в сельском хозяйстве для ускорения селекции.

Но использование гормонов высокой степени очистки не просто очень дорого – очень сложно достичь правильного эффекта их действия. Они очень нестабильны и по этой причине, не имея возможности использования гормонов высокой очистки, ученые пытаются найти области применения, где смогут быть эффективны их искусственные аналоги. Это направление медицинской науки быстро развивается, и есть надежда, что не за горами время, когда такие необходимые препараты станут общедоступными и дешевыми.

Самое известное использование в медицине принадлежит E1 . В малых медикаментозных дозах он угнетает образование тромб, а значит служит панацеей от всех самых ужасных разновидностей сердечно-сосудистых заболеваний, ставших основной проблемой нашего времени, не щадящей ни пожилых, ни молодых.

Простагландины представляют собой активные соединения не специфического характера, содержащиеся в семенной жидкости и выделенные из нее. По мере изучения их состава было определено, что образование простагландинов происходит во всех тканях организма. Основное предназначение простагландинов заключается в регулировании различных функциональных систем, с помощью которых осуществляются все процессы жизнедеятельности. Оказывая влияние на подвижность сперматозоидов, на сократительную способность матки они незаменимы в выполнении репродуктивных функций. При недостатке простагландинов родовая деятельность ослаблена и плод рождается с опозданием, а их увеличение способно вызвать преждевременные роды и выкидыши. У рожденного малыша простагландины нормализуют артериальные протоки и блокируют сосуды в пуповине.

Разновидности и особенности образования

Трудно определить часть организма, на которую не распространяется влияние простагландинов. Их действие направлено и на сосуды, респираторные и репродуктивные ткани, мышечную ткань ЖКТ, а также с помощью простагландинов осуществляются все важные процессы нервных проявлений, воспалений и кровотока проходящего через почки.

Различают два вида простагландинов, каждый из которых обладает определенными функциями. К примеру:

тромбоксан А производится селезенкой, легкими, почками и тромбоцитами и отвечает за суживание сосудов и образование тромбов.

Простациклин синтезируется в сосудах, слизистой оболочке желудка, мышце сердца и в матке и воздействует на организм обратными действиями, как например, расслабляющее свойство сосудов, дезагрегация тромбоцитов и фибронолиз, выражающийся функцией расщепления сгустков крови, приводящей к восстановлению просветов в кровеносных сосудах.

Основные функции

Простагландины способны оказывать огромное влияние на различные системы и процессы в организме. Исходя из разновидностей можно определить основную функцию простагландинов, которая заключается в следующем:

• сократительные и расслабляющие процессы мышечной системы ЖКТ;
• сокращение мышц матки во время беременности;
• вазодилатация, выражающаяся расширением сосудов и понижением артериального давления;
• бронходилатация с увеличением просветов в бронхах, произошедшем по причине расслабления гладкой мускулатуры из-за воздействия простагландинов;
• образование и регулирование количества кислоты и слизи в желудке и многие другие процессы подвластные простагландинам.

Простагландины регулируют работу почек, процессы жирового и водно-солевого обмена, оказывают влияние на овуляцию. Важно и то, что они не являются гормонами, а лишь принимают участие в их моделировании. Эти соединения обладают уникальными свойствами и особенность их заключается во взаимодействии со всеми гормонами, осуществляющими руководство различных функций.

Влияние на репродуктивную систему

Самой важной функцией, возложенной на простагландинов и с которой они прекрасно справляются, является воздействие на гладкую мускулатуру всего организма, включая и матку. За эти свойства данные соединения широко применяются в гинекологии для поддержания ослабленной родовой функции и для прерывания беременности. Важный момент состоит в том, что применение этого препарата в определенной дозировке, оказывает влияние на мускулатуру и не влияет на состояние матери и плода, то есть простагландины обладают уникальными избирательными свойствами направленного действия. Дозировку препарата подбирают исходя из срока беременности и индивидуальной чувствительности матки. Легкого достижения возбуждения маточной мускулатуры применением простагландинов удается достичь на ранних и поздних сроках беременности, более слабо на действие препарата реагирует мускулатура в процессе промежуточного состояния.

Кроме воздействия на маточную мускулатуру, простагландины обладают и другими важными свойствами оказывающими воздействие на различные функции организма. Они оказывают противоязвенный эффект и широко применяются в терапии. Активное антисекретное свойство простагландинов позволяет блокировать выделение соляной кислоты в желудке, тем самым способствуя лечению язвы.

Простагландины применяются для прерывания беременности и незаменимы для стимуляции родовой деятельности. Но имеются и некоторые ограничения в применении этого препарата, например, болезни кроветворных органов, заболевания сердца, почек, печени, эпилепсия и глаукома непереносимость препарата.

Запомните! Использование простагландинов разрешено лишь под контролем специалиста и строго в условиях стационара, так как применение препарата способно вызвать побочные эффекты и нарушение некоторых функций, проявляющиеся рвотой, тошнотой, поносом, учащенным сердцебиением и спазмами бронхов. Во время внутривенного введения возможно повышение температуры и раздражение венозной системы(флебит).

Полный спектр действия простагландинов на организм еще недостаточно изучен, но важным остается то, что без их синтезирования организм не сможет продолжить существование. Возможно дальнейшее изучение этого направления в науке откроет многие секреты, способные помочь блокировать развитие серьезных заболеваний и увеличить продолжительность жизни.

проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Кутенко Владимир Сергеевич (справа)

Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович , Кандидат медицинских наук, Доцент Ростовского Государственного медицинского университета, Председатель ассоциации эндокринологов Ростовской области, Врач – эндокринолог высшей категории

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина Саркисовна Доктор медицинских наук, доцент, врач-эндокринолог

ГЛАВА 1. ПОЧЕЧНЫЕ ПРОСТАГЛАНДИНЫ

М. ДЖ. ДАНН

Начиная с 1967 г., когда был обнаружен синтез простагландина Е 2 (ПГЕ 2) в мозговом слое почек, наши знания в области биохимии почечных простагландинов прогрессировали чрезвычайно быстро. Терминология соответствующих биохими­ческих процессов достаточно проста. Наименование «эйкозаноиды» относится ко всем окисленным продуктам арахидоновой кислоты (эйкозатетраеновая кислота), включая простаноиды, образующиеся циклооксигеназным путем, а также жирные оксикислоты и лейкотриены, образующиеся липокоигеназным путем. Простаноиды, к которым относятся простагландины и тромбоксан, образуются путем циклооксигенации арахидоновой кислоты, а лейкотриены и жирные оксикислоты представляют собой продукты превращения.этой кислоты по липоксигеназному пути. Диеновые простагландины (т. е. содержащие две двойные связи) являются производными арахидоновой кислоты; при их обозначении используется индекс 2. Моноеновые и триеновые простагландины, которые встречаются весьма редко, имеют индексы 1 и 3 и образуются из бисгомо-γ-линоленовой и эйкозапентаеновой кислот соответственно. Воздействия, приводящие к синтезу почечных простагландинов, как правило, активируют ацилгидролазы, особенно фосфолипазу А 2 , что вызывает появление арахидоновой кислоты, доступной для действия фермента циклооксигеназы. Образующиеся в почках простагландины не за­пасаются в клетках, а секретируются и, как принято считать, действуют местно, что оправдывает причисление их к классу тканевых регуляторов (аутокоиды). Почечная ткань быстро метаболизирует простагландины, но они также секретируются в венозную кровь почек или попадают в мочу. В разных слоях почки и в разных участках нефрона синтез простагландинов обладает существенными особенностями. Вопросы биохимий простагландинов вообще и почечных простагландинов в частности обсуждены в нескольких подробных обзорах.

БИОХИМИЯ СИНТЕЗА ПОЧЕЧНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

Роль ацилгидролазы, или фосфолипазы

Синтез простагландинов в почках, подобно их синтезу в других органах и клетках, зависит прежде всего от активности ацилгидролаз, которые деацилируют фосфолипиды (особенно фосфатидилинозитол) с высвобождением арахидоновой кисло­ты. После включения 14 С-арахидоновой кислоты в клеточные фосфолипиды изолиро­ванной перфузируемой точки кролика стимуляция продукции простагландинов брадикинином приводит к высвобождению в перфузат 14 С-ПГЕ 2 . Позднее Isakson и соавт., использо­вав перфузионную среду с альбумином, сумели показать, что брадикинин увеличивает высвобождение арахидоната из почки, предварительно меченной 14 С-арахидоновой кислотой, и что при этом высвобождается значительно большее количество арахи­доната, чем превращается в простагландины циклооксигеназным путем. Примерно то же происходит при ишемии, причем основным источником арахидоната в данном случае является, по-видимому, фосфатидилхолин. Высвобождаемая под влия­нием соответствующих стимулов арахидоновая кислота в ос­новном реацилируется в фосфолипиды, а небольшая ее часть (менее 5-10%) превращается в простагландины. При содержании животных на диете с недостаточным количеством жирных кислот не только снижается количество арахидоновой кислоты в почках, но и тормозится синтез простагландинов.

Большинство стимуляторов синтеза простагландинов как в почках, так и в других тканях увеличивает высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов, либо непосредственно активируя фосфолипазу, либо каким-то образом повышая восприимчивость фосфолипидного субстрата к действию этого фермента. Это справедливо в отношении пептидных стимулято­ров (ангиотензин II, брадикинин и вазопрессин), кальция, а также ишемии. Хотя действие пептидных и иных стимуляторов синтеза простагландинов будет рассмотрено ниже, целесообразно уже сейчас остановить на нем внимание, чтобы подчеркнуть значение фосфолипазы. Schwartzman и соавт. предположили, что в почечных клетках присутствуют «гормо­ночувствительный» и «гормононечувствительный» пулы липи­дов. Пептидные гормоны активируют биосинтез простагланди­нов из гормоночувствительного пула, который более тесно со­пряжен с циклооксигеназой, нежели гормононечувствительный пул, стимулируемый в условиях ишемии или поступления экзо­генной арахидоновой кислоты.

Фосфолипазы А 2 и С представляют собой кальцийзависимые ферменты; в настоящее время имеется множество доказа­тельств зависимости от кальция и почечных ацилшдролаз. Опыты с использованием срезов или гомогенатов мозгового слоя почки показали зависимость синтеза простагландинов от кальция и выявили значительную стимуляцию продукции этих соединений после воздействия ионофора для двухвалентных ка­тионов А23187 в присутствии внеклеточного кальция. По­вышение продукции простагландинов после стимуляции каль­цием сопровождается усиленным высвобождением арахидоно­вой кислоты. Заслуживает упоминания тот факт (вероят­но, имеющий физиологическое значение), что мочевина тормо­зит индуцируемое кальцием высвобождение арахидоновой кис­лоты и ПГЕ 2 из мозгового слоя почек. Craven и DeRubertis подчеркнули важнейшее значение кальция и комплекса кальций - кальмодулин для синтеза ПГЕ 2 мозговым слоем по­чек, особенно при действии вазопрессина, и представили дока­зательства тормозящего влияния мочевины на стимулируемое вазопрессином высвобождение ПГЕ 2 . Кальмодулин - ре­гулируемый кальцием белок, присутствующий в большинстве клеток, - может служить тем фактором, который играет клю­чевую роль в регуляции активности и реактивности фосфоли­пазы. Okahara и соавт. расширили результаты опытов in vitro, показав, что инфузия А23187 или кальция в почечную артерию собак в 10 раз увеличивает секрецию ПГЕ 2 , одновременно по­вышая почечный кровоток и секрецию ренина.

Относительно эндогенных ингибиторов фосфолипазы сведе­ния немногочисленны, хотя недавние опыты свидетельствуют о том, что внутриклеточный циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) угнетает активность фосфолипазы в культуре почеч­ных клеток, осуществляя тем самым тормозную регуляцию син­теза простатландинов, как это происходит,и в случае ингибиро­вания циклическим АМФ синтеза тромбоксана А 2 (ТхА 2) в тромбоцитах. Поскольку ПГЕ 2 и ПГ1 2 в большинстве по­чечных клеток стимулируют активность аденилатциклазы, ин­гибиторное действие цАМФ на высвобождение арахидоновой кислоты служит механизмом самоограничения синтеза ПГ. Антивоспалительные надпочечниковые стероиды также уменьша­ют высвобождение арахидоновой кислоты посредством стиму­ляции синтеза особого белка, называемого макрокортином или липомодулином. Этот белок снижает активность ацил­гидролаз. Интерстициальные клетки мозгового слоя почек содержат рецепторы стероидов, и глюкокортикоиды и в этой тка­ни тормозят синтез простагландинов, вероятно, за счет индук­ции синтеза ингибиторного белка (липомодулин).

Уже первые исследования доказали существование активного синтеза ПГЕ 2 и ПГF 2α , в мозговой ткани почек. В 1972 г. Anggard и соавт. выделили простагландинсинтетазу (т. е. циклооксигеназу) из микросомной фракции почек. Хотя синтез простагландинов может происходить и в плазмати­ческих мембранах, и в митохондриях, основная доля фермента обнаруживается в эндоплазматическом ретикулуме, который является преобладающим компонентом изолированных микросом. Наиболее активный синтез простагландинов и максималь­ное содержание микросомной циклооксигеназы характерны для мозгового слоя почек, но корковая ткань также обладает спо­собностью синтезировать простагландины. Распределение синтеза простагландинов в почечной ткани подробнее будет рассмотрено ниже. Почечная циклооксигеназа жирных кислот, подобно ферменту, выделенному из других тканей, ингибирует­ся ацетилсалициловой кислотой и индометацином. Микросомные ферменты синтеза простагландинов в почках in vitro активируются глутатионом и катехоламинами, однако значение этих кофакторов in vivo остается неизвестным. Подобно дру­гим циклооксигеназам, почечный фермент является, вероятно, объектом аутокаталитической деструкции, и, следовательно, после начальной активации автоматически происходит его инак­тивация. Интересно, что циклооксигеназа, которая ката­лизирует образование простагландинов, одновременно может окислять различные соединения, например бензедин, и это мо­жет служить важным механизмом метаболизма фармакологи­ческих средств в мозговом слое почек. Хотя большинство стимуляторов синтеза простагландинов действует, по-видимо­му, на активность фосфолипазы и тем самым на доступность арахидоновой кислоты, в ряде условий может возрастать и ак­тивность циклооксигеназы. Увеличение синтеза простагланди­нов и тромбоксана в почках после обструкции мочеточника со­провождается повышением содержания циклооксигеназы в корковом слое органа. Введение аналога вазопрессина - 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина (ДДАВП) также повыша­ет уровень циклооксигеназы в микросомах мозгового слоя по­чек крыс с несахарным диабетом.

После окисления арахидоновой кислоты циклооксигеназой с образованием эндоперекисей почки способны синтезировать не только ПГЕ 2 и ПГF 2α , но и тромбоксан А 2 и ПГI 2 . Синтез ПГI 2 обнаружен в изолированных перфузируемых почках и в срезах коркового слоя почек кроликов. Однако другие исследования показали, что синтез простациклина про­исходит не только в корковом слое; его удается обнаружить и в мозговом слое почек животных. Хотя опыты на почеч­ной ткани человека и малочисленны, они подтверждают ре­зультаты экспериментов на животных. При использовании микросом коркового и мозгового слоя почек человека удалось показать не только синтез ПГЕ 2 и ПГF 2α , но и продукцию зна­чительного количества ПГ1 2 , особенно в мозговом слое. Можно было зарегистрировать и синтез небольшого количества тромбоксана. Другие авторы (на ткани новорожденных) также установили наличие процессов синтеза ПГЕ 2 и ПГF 2α в мозго­вом и корковом слое почек человека. Nowak и Wennmalm вводили моченую арахидоновую кислоту в почечную арте­рию добровольцев и обнаружили появление радиоактивных ПГЕ 2 , ПГF 2α , ПГD 2 и 6-кето-ПГF 1 (стабильный метаболит ПГI 1) в крови почечной вены. Те же простаноиды синтезирова­лись из 14 С-арахидоната в гомогенате мозгового слоя почек че­ловека. Как у животных, так и у человека почечный син­тез простагландинов в мозговом веществе в 10-20 раз интен­сивнее, чем в корковом.

Метаболическая деградация простагландинов

Первоначальная стадия процесса катализируется цито­зольным ферментом 15-оксипростагландин-дегидрогеназой, которая образует неактивные 15-кетопростагландины. Почечная 15-оксипростагландин-дегидрогеназа была выделена и очищена. При этом обнаружено два типа ферментов: фермент I типа для проявления своей активности требует присутствия окис­ленного НАД+, а фермент II типа стимулируется главным об­разом НАДФ+. В корковом слое почек содержится значи­тельно больше разрушающего фермента, чем в мозговом слое. О физиологической регуляции его активности известно только то, что у новорожденных крыс она быстро меняется с возрас­том. Дальнейший распад 15-кетопростагландинов проис­ходит под действием простагландинредуктазы, которая вос­станавливает двойную связь между 13-м и 14-м углеродным атомом. ПГ1 2 и ТхА 2 крайне нестабильны и спонтанно гидро­лизуются с образованием 6-кето-ПГF 2 α и ТхВ 2 . Наряду с пе­ченью почка служит основным местом деградации ПГI 2 . Известен также ряд ферментов взаимопревращения простагландинов, а именно простагландин-9-кеторедуктаза и простагландин-9-оксидегидрогеназа, которые обнаружены в цитозоле почек животных и человека. 9-Кеторедуктаза превращает

ПГЕ 2 в ПГЕ 2а, а 9-оксидегидрогеназа превращает ПГЕ 2α в ПГЕ 2 , а также 6-кето-ПГF 1α и ПГ1 2 в 6-кето-ПГЕ 1 . О физиоло­гическом или фармакологическом значении этих ферментов практически ничего неизвестно. Следует упомянуть, что 6-кето-ПГЕ 1α подобно ПГI 2 , обладает антитромбоцитарным и сосудо­расширяющим действием. В отличие от ферментов синтеза простагландинов, которые локализованы в микросомах, все ферменты, разрушающие эти соединения, сосредоточены в ци­тозоле клетки. Цитозольная фракция коркового слоя почек кро­лика обладает в 10 раз большей 9-кеторедуктазной активностью. чем та же фракция мозгового слоя. Недавно было пока­зано, что корковый и мозговой слои почки человека содержат все вышеупомянутые разрушающие ферменты, включая 9-окси-дегидрогеназу, 9-кеторедуктазу, 15-оксидегидрогеназу и 13,14- редуктазу.

Локализация синтеза простагландинов в почках

С 1967 г., когда были опубликованы первые сообщения о синтезе простагландинов в мозговом слое почки, сложи­лось впечатление, что этот процесс происходит исключительно в мозговом веществе. Однако в 1973 г. Larrson и Anggard обнаружили синтез ПГЕ 2 и в корковом слое (хотя и гораздо менее интенсивный, чем в мозговом слое), а в дальнейшем с помощью газовой хроматографии и масс-спектроскопии под­твердили присутствие ПГЕ 2 и ПГF 2α в корковом слое почек. В отличие от предыдущих исследований, в которых использовались срезы или гомогенаты коркового слоя, Larrson и Anggard проводили опыты на микросомах этого слоя, что поз­волило исключить влияние цитозольных разрушающих фермен­тов. Тем не менее у животных и человека синтез большинства простагландинов (возможно, за исключением ПГ1 2) в мозговом слое протекает гораздо интенсивнее, чем в корковом. Мно­гие важнейшие физиологические эффекты простагландинов в. почках возможны лишь в условиях их синтеза именно в корковом слое, поскольку первоначальное предположение о секре­ции синтезированных в мозговом слое простагландинов в про­свет канальцев и транспорте их в корковый слой, по-видимому, несостоятельно. Современная точка зрения заключается в том, что физиологические функции коркового слоя регулируются простагландинами, синтезируемыми в корковом слое, а физио­логические функции мозгового слоя - простагландинами, синтеризуемыми в мозговом слое. Для выяснения локализации про­цессов синтеза простагландинов в отдельных сегментах нефрона и почечных структурах используют три методики: специфи­ческие гистохимические и иммунофлюоресцентные красители, разделение сегментов нефрона и клеточные культуры отдельных, компонентов нефрона. Результаты применения этих трех мето­дов хорошо согласуются в отношении локализации процессов; синтеза простагландинов в различных почечных структурах.

Локализация синтеза в корковом слое

Структура почки

Синтез простагландинов в корковом слое почек происходит главным образом в клубочках, артериолах и собирательных канальцах. Smith и соавт. с помощью антител к циклооксигеназе обнаружили иммунофлюоресцентное окрашивание клубоч­ковой ткани. Mori и Mine недавно подтвердили эти дан­ные в отношении ПГЕ 2 , ПГF 2α и 6-кето-ПГF 1 с помощью не­прямой иммунофлюоресцентной микроскопии клубочков. В некоторых исследованиях почечные клубочки крыс от­деляли от корковых канальцев и, используя тонкослойную хро­матографию и радиоиммунологический анализ, в них обнару­живали синтез ПГЕ 2 , ПГF 2α . 6-кето-ПГF 1 α (ПГI 2) и тромбоксана А 2 (ТхА 2). В культуре клеток клубочка можно получить рост как эпителиальных, так и мезангиальных клеток. С по­мощью этих методов Sraer и соавт., а также Petrulis и соавт. продемонстрировали синтез ПГЕ 2 , ПГF 2α , ПГI 2 и тромбоксана А 2 (в порядке снижения интенсивности) в эпите­лиальных клетках, особенно после стимуляции арахидоновой кислотой или ионофором для кальция. Petrulis и соавт. показа­ли также, что стимуляция синтеза простагландинов пептидны­ми гормонами (ангиотензином II или аргинин-вазопрессином) -избирательно повышает уровень ПГЕ 2 , тогда как арахидоновая кислота или кальциевый ионофор неспецифически стимули­руют синтез всех простагландинов. Эти наблюдения под­тверждают упомянутый выше вывод о существовании гормоно­зависимой липазы, связанной со специфическим пулом циклооксигеназы. Scharshmidt и соавт. в аналогичных опытах с мезангиальными клетками почечного клубочка крысы также об­наружили ПГЕ 2 , ПГF 2α , ПГI 2 и тромбоксан (в порядке убыва­ния количества), причем скорость их синтеза в мезангиальных клетках превышала таковую в эпителиальных. Как в мезангиальных, так и эпителиальных клетках ангиотензин и вазопрессин избирательно стимулировали синтез ПГЕ 2 . Если об­разующийся ПГЕ 2 действует как местный сосудорасширяющий фактор, то это может иметь важное физиологическое значение для модуляции влияний вазоконстрикторных пептидов на по­чечные клубочки. Неясно, обусловлен ли эффект клубоч­ковых простагландинов стимуляцией накопления цАМФ, но Schlondorff и соавт. показали, что ПГI 2 и ПГЕ 2 повышают уро­вень цАМФ в клубочках. Артериолы коркового слоя почек окрашиваются красителями на циклооксигеназу и на 6-кето-ПГF 1α . Выделенные артериолы коркового слоя син­тезируют.преимущественно ПГI 2 и отчетливо реагируют на ангиотензин повышением его синтеза, как это наблюдается и в мезентериальных артериолах. Проксимальные и дистальные канальцы, судя по результатам иммунофлюореоцентной микро­скопии и радиоиммунологических определений, практически ли­шены способности синтезировать простагландины. Соби­рательные канальцы коркового слоя являются исключением, так как они окрашиваются красителями на циклооксигеназу и ПГЕ 2 .

Локализация синтеза в мозговом слое

Судя по данным, полученным на микросомах или срезах мозгового слоя почек, медуллярный синтез простагландинов превышает их продукцию корковым слоем не меньше чем на порядок величины. Основным местом их синтеза в мозговом слое почек являются, по-видимому, интерстициальные клетки и собирательные канальцы. Окраска на циклооксигеназу и пря­мое иммунофлюооресцентное окрашивание ПГЕ 2 подтверждают вывод об интенсивном синтезе простагландинов в интерстици­альных клетках и собирательных канальцах мозгового слоя. Muirhead и соавт. выделили.интерстициальные клет­ки мозгового слоя почки кролика и в их культуре обнаружили продукцию простагландинов. Затем было показано, что интер­стициальные клетки мозгового слоя почек не только кролика, но и крысы обладают выраженной способностью синтезировать простагландины, причем единственный продукт такого синте­за - ПГЕ 2 . Zusman и соавт. пришли к тем же выводам и, кроме того, впервые продемонстрировали реактивность интер­стициальных клеток мозгового слоя по отношению к стимуля­ции пептидными гормонами - ангиотензином, брадикинином или вазопрессином. Bohman выделил из срезов мозго­вого слоя почки кролика клетки собирательных канальцев и показал, что не менее 50% медуллярного синтеза ПГЕ 2 и ПГF 2α происходит в эпителиальных клетках собирательных канальцев. Grenier и соавт., а также Pugliese и соавт. под­твердили эти данные на первичной культуре клеток сосочковых собирательных канальцев кролика и крысы. Эти клет­ки, сохранявшие особенности своей морфологии и биохимичес­кую реактивность по отношению к вазопрессину, характерную для собирательных канальцев мозгового слоя, продуцировали преимущественно ПГЕ 2 и меньшие количества ПГF 2α , ПГI 2 (у кроликов) или трамбоксана (у крыс). Jackson и соавт. описали превращение меченой арахидоновой кислоты в ПГЕ 2 толстой частью восходящего колена канальцев мозгового слоя, а также собирательными канальцами этого слоя. Физиологическое значение простагландинов мозгового вещества почек, несомнен­но, связано с регуляцией кровотока в этом слое, транспортом хлорида и натрия, а также с действием вазопрессина на реабсорбцию воды (см. ниже).

Канальцевая секреция и почечная экскреция простагландинов

Имеется немало доказательств секреции ПГЕ 2 и ПГF 2α по­чечными канальцами, особенно проксимальными, с помощью механизма секреции органических кислот. Ингибито­ры секреции органических кислот, такие как пробенецид и парааминогиппуровая кислота, тормозят канальцевую секрецию меченых ПГЕ 2 и ПГF 2α . Аналогичным эффектом обладает и индометацин. Если в ранних исследованиях использовались только радиоактивные простагландины, то Rosenblatt и соавт. изучали действие ингибиторов секреции органических кислот не только на секрецию меченного тритием ПГЕ 2 , но и на экскре­цию ПГЕ 2 , определяемого радиоиммунологически. Авторы при­шли к заключению, что механизм секреции органических кис­лот определяет лишь небольшой процент трансканальцевого перемещения простагландинов, поскольку пробенецид и пара-аминогиппуровая кислота не изменяли количества выявляемого радиоиммунологическим методом ПГЕ 2 в моче, несмотря на выраженное ингибирование секреции меченного тритием ПГЕ 2 . Изолированные перфузируемые проксимальные канальцы из почки кролика секретировали ПГЕ 2 , но в нисходящем колене петли Генле такую секрецию обнаружить не удалось. Frolich и соавт. впервые установили значение уровня проста­гландинов в моче в качестве показателя их почечного синтеза. Авторы показали, что содержание ПГЕ 2 и ПГЕ 2α в моче возрастает после внутрипочечной инфузии собакам ангиотен­зина II или арахидоновой кислоты. Присутствие ПГЕ 2 и ПГF 2α в моче обусловлено именно их внутрипочечным синтезом, так как системное введение этих соединений не влияет на их со­держание в моче. С помощью метода последовательной остановки перфузии были получены результаты, свидетельствующие о попадании в мочу ПГЕ 2 и ПГF 2α из стенок петли Генле, чему противоречат более поздние данные об отсутствии секре­ции ПГЕ 2 , по крайней мере в нисходящем колене петли Генле. У собак, которым вводили брадикинин или ангиотензин, отмечалось одновременное повышение секреции простагланди­нов в венозную кровь пачек и экскреции этих соединений в мочу. Производились также параллельные определения ПГЕ 2 и ПГF 2α в плазме венозной крови почек и моче после угнетения синтеза простагландинов в почках индометацином и меклофенаматом у ненаркотизированных собак. Выявлена тес­ная -корреляция между показателями степени ингибирования рассчитанными по уровням ПГЕ 2 и ПГF 2α в плазме венозной крови и моче. Ciabattoni, Patrono и соавт. тщательно оценивали точность определений простагландинов в моче как в базальных уровнях, так и в условиях стимуляции. Авторы пришли к выводу, что уровень простагландинов в моче точно» отражает их синтез в пачках, если при анализе мочи использу­ются адекватные методы. Важными переменными, влияние ко­торых на результаты определений необходимо учитывать или исключать, являются загрязнение мочи у мужчин семенной жидкостью, температура, длительность сбора мочи, а также фаза менструального цикла у женщин. Точное определение простагландинов в моче требует их экстракции, хроматографи­ческого разделения и надежных методов тестирования с приме­нением газовой хроматографии и масс-спектроскопии или радиоиммунологйчеокого анализа после разделения с помощью тонкослойной или высокоэффективной жидкостной хроматогра­фии. Если попадание в мочу ПГЕ 2 и ПГF 2α единодушно счита­ют лишь результатом их синтеза в почках, то по поводу проис­хождения мочевого 6-кето-ПГF 1α высказываются противоречи­вые мнения. Patrono и соавт. полагают, что чаще всего 6-кето-ПГF 1α попадает в мочу в результате почечного синтеза простагландинов, тогда как Rosenkrantz и соавт. относят большую долю 6-кето-ПГF 1α мочи на счет системного (внепочечного) синтеза ПГ 2 . Поскольку для повышения экскреции б-кето-ПГЕ 1α с мочой необходима системная инфузия простациклина, представляется вероятным, что (присутствие 6-кето-ПГF 1α в моче в базальных условиях и в условиях повышения почечной продукции ПГI 2 обусловливается синтезом последнего именно в почках.

Липоксигеназный путь

В последние несколько лет возрос интерес к продуктам липоксигеназного пути, особенно оксиформам арахидоновой кисло­ты, поскольку в ряде исследований было показано существова­ние этого пути в почках. Winokur и Morrison сообщили о син­тезе 12-оксиэйкозатетраеновой кислоты (ОЭТЕ) и 15-ОЭТЕ в мозговой ткани почек кролика, но в корковом их слое такого синтеза выявить не удалось. Jim и соавт. в опытах на изолированных почечных клубочках крыс получили данные, позволившие сделать вывод об активном функционировании липоксигеназного пути в этой ткани, которая синтезировала преимущественно 12-ОЭТЕ и небольшое количество 8- и (или) 9-ОЭТЕ. Кроме того, авторы обнаружили синтез 12-ОЭТЕ культурой эпителиальных клеток почечных клубочков крысы и тем самым исключили возможность влияния лейкоцитарных и тромбоцитарных примесей в качестве источника липоксигеназной активности клубочков. Корковые канальцы по сравнению с клубочками синтезировали относительно небольшие количест­ва 12-ОЭТЕ. Физиологическое или патофизиологическое значе­ние этого пути остается неизвестным, но следовало бы учиты­вать, что ОЭТЕ являются сильными хемотаксическими и хемокинетическими соединениями и поэтому могут играть роль при воспалительных поражениях клубочков.

Заключение

Подытоживая сказанное выше, следует подчеркнуть, что почки способны синтезировать все простаноиды и некоторые жирные оксикислоты. Ключевым объектом регуляции является фосфолипаза, и большинство стимуляторов синтеза простагландинов активируют этот фермент, особенно фосфолипазу А 2 , что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из фосфолипидов, главным образом из фосфатидилхолина. После высвобождения арахидоновой кисло­ты локализованный в эндоплазматическом ретикулуме фермент циклооксигеназа превращает ее в эндоперекиси, которые затем ферментативно и неферментативно превращаются в активные простагландины и тромбоксан. Циклооксигеназа и, следователь­но, почечный синтез простагландинов могут на 75-90% инги­бироваться нестероидными антивоопалительными средствами, вводимыми in vivo. Распад простагландинов происходит глав­ным образом под действием 15-оксипростагландин-дегидрогеназы, которая образует биологически неактивные 15-кетопростагландины. Синтез простагландинов в почках происходит в оп­ределенных частях нефрона. Простагландины, синтезируемые в корковом слое почек (о клубочках и артериолах), несомненно, (принимают участие в регуляции’ почечного кровотока, скорости клубочко­вой фильтрации и секреции ренина. Простагландины, синтези­руемые мозговым слоем, вероятно, модулируют кровоток в пря­мых сосудах этого слоя, реабсорбцию натрия и хлора и реак­цию собирательных канальцев на вазопрессин. Содержание простагландинов в моче и венозной крови почек меняется па­раллельно изменению почечного синтеза простагландинов как при стимуляции, так и при угнетении этого процесса.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ, ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ НАТРИЯ И ДИУРЕТИКИ

Влияние внутрипочечных инфузий простагландинов или арахидоновой кислоты на экскрецию натрия

Интерес к возможной роли простагландинов в качестве ре­гуляторов гомеостаза натрия возник после (появления публика­ций Johnston и соавт., Lee и соавт., которые обнаружили натрийурический эффект этих соединений как у собак, так и у человека.

Проблеме влияния простагландинов на экскрецию натрия посвящен ряд недавних обзоров. Существует едино­душное мнение о том, что простагландины группы Е (ПГЕ 1 или ПГЕ 2) обладают натрийурическим действием, тогда как под влиянием простациклина (ПГI 2) и ПГF 2α натрийурез не возрастает или увеличивается незначительно. Результаты исследований экскреции натрия после системной инфузии простагландинов требуют весьма осторожной трактовки, поскольку общее снижение артериального давления под действием этих «соединений сопровождается уменьшением фильтруемой фрак­ции натрия и приводит.к глубоким изменениям его экскреции (посредством механизмов, совершенно не зависящих от какого-либо внутрипочечного действия простагландинов. Данные, полученные в опытах с инфузией простагландинов или арахи­доновой кислоты непосредственно в почечную артерию, интер­претировать легче, поскольку не нужно тщательно учитывать системные сердечно-сосудистые эффекты, возникающие после внутривенной инфузии. Опыты на собаках, начиная с работы Johnson и соавт., дали наиболее четкие доказательства натрийурического влияния ПГЕ 1 и ПГЕ 2 при их инфузии в по­чечную артерию. Эти первые наблюдения многократно под­тверждались и были распространены и на ПГА 1 или ПГА 2 . Существуют значительные разногласия по вопросу о том, зависит ли натрийурический эффект ПГЕ 2 только от рас­ширения почечных сосудов или еще и от непосредственного уг­нетения канальцевой реабсорбции натрия и хлорида. Некото­рым исследователям не удалось разграничить натрийурический и сосудорасширяющий эффекты ПГЕ 1 и ПГЕ 2 . Однако на фоне максимального расширения почечных сосудов, вызванно­го введением ацетилхолина, последующая инфузия ПГЕ 2 увели­чивает натрийурез, что свидетельствует о непосредственном влиянии этого соединения на транспорт натрия. Инфузия арахидоновой кислоты в почечную артерию резко повышает экскрецию натрия и, судя по данным Tannenbaum и соавт., сопровождается очень слабым увеличением почечного кровотока. Вау и соавт., напротив, показали, что в том случае, когда прирост почечного кровотока блокируется сужением вышележащего участка аорты, арахидоновая кислота не повы­шает у собак экскреции натрия. Результаты исследова­ний, проводимых с помощью методик микропункции и микро­перфузии, как правило, согласуются с выводом о возможности прямого ингибиторного влияния простагландинов на трансэпи­телиальный транспорт натрия и хлорида в различных сегмен­тах нефрона (см. ниже). ПГЕ 2 после внутривенного введения повышает экскрецию натрия и у крыс. Lee и соавт. полу­чили сопоставимые данные и у человека, показав, что внутривенное введение (добровольцам) ПГЕ 1 или ПГА 2 повышает экскрецию натрия.

Интересно, что ПГI 2 , несмотря на свои сосудорасширяющие свойства (столь же или даже более выраженные, чем у ПГЕ 2 и ПГА 2), обладает весьма незначительным натрийурическим эффектом при системном введении. Другие исследова­тели, однако, наблюдали усиление натрийуреза после внутрипочечной инфузии ПГI 2 собакам. В опытах на собаках и крысах, а также у человека ПГF 2α не стимулирует натрийурез.

Эксперименты с микропункцией и микроперфузией позволи­ли точнее оценить влияние простагландинов на трансэпители­альный транспорт электролитов в отдельных сегментах нефрона. Fine и соавт., применив микроперфузию сегментов толстой части восходящего колена из канальцев мозгового слоя» почек кролика и собирательных канальцев того же слоя, не об­наружили влияния ПГЕ 2 , ПГА 2 , ПГF 2α или индометацина на поток натрия. Stokes и Kokko, а также Jino и Imai получили иные результаты.

Stokes и Kokko зарегистрировали снижение разности потен­циалов и натриевого потока при воздействии ПГЕ 2 на собира­тельные канальцы коркового и мозгового слоев почки кролика; эти сдвиги имели место на наружной (перитубулярной), но не на внутренней (люминальной) поверхности канальцев. Iino и Imai также показали, что ПГЕ 2 и ПГF 2α снижают разность по­тенциалов и транспорт натрия в собирательных канальцах коркового слоя почки кролика, причем это снижение достигало большей степени после введения животным дезоксикортикостерона-ацетата (ДОКА). Stokes распространил эти наблюдения на толстую восходящую часть корковых и мозговых канальцев почек кролика и показал, что ПГЕ 2 ингибирует реабсорбцию хлорида в толстой восходящей части петли Генле только из мозгового (но не коркового) слоя. Этот эффект проявлял­ся как на перитубулярной, так и на люминальной поверхнос­тях, что отличается от упомянутых выше результатов, получен­ных на собирательных канальцах. Удивительно, что кроличье сыворотка в качестве омывающей препарат жидкости препят­ствует.проявлению ингибиторного действия ПГЕ 2 , для регист­рации которого требуется исключить эту сыворотку из среды. Если, как утверждают авторы, простагландины оказывают непосредственное ингибиторное влияние на транспорт хлорида натрия, то отрицательные результаты, полученные Dunn и Howe в отношении действия простагландинов на транспорт NaCl и К в смеси корковых канальцев или срезах коркового слоя, могли бы объясняться избирательностью мест проявления этого действия. Эксперименты с микропункцией подтвердили данные опытов, с микроперфузией, показав, что ингибиторный эффект простагландинов, если и существует, то проявляется главным образом в области дистальной части нефрона, а не в проксимальном канальце. В опытах с микропункцией получены данные, свидетельствующие об угнетении простагландинами реабсорбции хлорида в толстом восходящем колене и в собирательном канальце. После первого сообщения Ganguli о том, что индометацин и меклофенамат вдвое повышают содержание натрия и хлорида (но не мочевины) в ткани почечных сосочков, появились подтверждения роста концентрированности жидкости в этой области в услови­ях торможения синтеза почечных простагландинов. Такое накопление растворенных веществ и осмолей может играть роль в действии индометацина на реабсорбцию воды (см. ни­же).

Влияние потребления натрия на синтез и экскрецию почечных простагландинов

Другим подходом к выяснению роли почечных простаглан­динов в регуляции натриевого баланса явилось определение зксюреции этих соединений при острых или хронических изме­нениях потребления натрия. Мнения исследователей по данно­му вопросу диаметрально расходятся. Одни авторы полагают, что нагрузка натрием и его дефицит соответственно подавляет и стимулирует синтез почечных простагландинов, вероятно, за счет изменения продукции ангиотензина, альдостерона и кининов. Другие же придерживаются той точки зрения, что натрийурез, сопровождающий натриевую нагрузку, обусловливается повышением синтеза почечных простагландинов, особенно ПГЕ 2 . Рассмотрим вкратце фактические обоснования обоих мнений.

Данные, подтверждающие первую точку зрения, согласно которой введение или ограничение натрия соответственно тор­мозит или усиливает экскрецию почечных.простагландинов, получены только на кроликах (за исключением одной публика­ции). Scherer и соавт. первыми показали, что увеличение потребления натрия снижает у кролика тканевое содержание и почечную экскрецию ПГЕ 2 . Oliw и соавт., а также Da­vila и соавт. в опытах на кроликах получили сходные ре­зультаты, показав, что высокое потребление натрия снижает, а низкое - усиливает экскрецию ПГЕ 2 и ПГF 2α с мочой. Stahl и соавт. сумели показать повышение экскреции ПГЕ 2 у кро­ликов, получавшие диету с низким содержанием натрия, а также увеличение у них тканевой продукции ПГЕ 2 почками, причем наибольшее увеличение регистрировалось в наружных частях мозгового слоя. Снижение количества натрия в орга­низме здорового человека, обусловленное низконатриевой 5-дневной диетой, приводило к ожидаемому повышению актив­ности ренина в плазме и усилению экскреции ПГЕ 2 и ПГР 2а. Острая инфузия солевого раствора быстро снижала уровень ПГE 2 и ПГF 2α в моче в течение 1-4 ч. Однако другие исследователи не наблюдали изменения экскреции ПГЕ 2 или ПГF 2α у лиц, получавших диету с ограниченным содержанием натрия.

Данные о повышении синтеза и экскреции ПГЕ 2 при нагруз­ке натрием получены в основном при исследовании почек чело­века. Увеличение объема плазмы при частичном погружении в воду повышало экскрецию ПГЕ 2 с мочой как до, так и после введения индометацина. Кауе и соавт. сообщили о трехкратном повышении уровня ПГЕ 2 в моче после внутривенного введения солевого раствора добровольцам, получавшим с диетой 40 или 200 ммоль натрия. На фоне увеличения объема плазмы у здоровых лиц наблюдался и прирост содержания в моче 6-кето-ПГF 1α - метаболита ПГI 2 . Острое внутривен­ное введение солевого раствора больным с гипертензией при­водило почти к двукратному повышению экскреции ПГЕ 2 . Пероральная натриевая нагрузка, осуществляемая у крыс в течение нескольких, недель, также увеличивала содержание ПГЕ 2 в моче. Хотя эти противоречивые данные трудно согласовать, «о нельзя не обратить внимания на (разницу ре­зультатов у экспериментальных животных (кроликов), у кото­рых нагрузка натрием снижает экскрецию простагландинов, и у человека, у которого в тех же условиях их экскреция повы­шается.

Влияние ингибиторов циклооксигеназы на экскрецию натрия

Поскольку изложенные выше данные о влиянии потребле­ния натрия на экскрецию простагландинов не позволяли прий­ти к единому мнению, многие авторы выбрали иной подход, обратившись к торможению синтеза простагландинов для вы­яснения его.влияния на экскрецию натрия. Главное препятст­вие на пути к четкой интерпретации результатов ряда таких исследований заключается в том, что ингибиторы циклооксигеназы могут снижать экскрецию натрия за счет уменьшения по­чечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и фильт­руемой фракции натрия, а не только за счет блокады непо­средственного действия простагландинов на транспорт натрия и хлорида в нефроне. Публикуемые данные о способности ингибиторов синтеза простагландинов снижать экскрецию натрия, по крайней мере в определенных условиях, менее разноречи­вы. В 1967 г., еще до того как Vane и соавт. описали инги­биторное действие ацетилсалициловой кислоты на циклооксигеназу жирных кислот, Ramsay и Elliott сообщили, что внутри­венное введение этой кислоты снижает на 50% скорость экскре­ции натрия и хлорида у наркотизированных собак. Berg и Bergan подтвердили эти данные, но, кроме того, обнаружили, что ацетилсалициловая кислота уменьшает “почечный кровоток” не снижая скорости клубочковой фильтрации. Другие ав­торы также отмечали снижение экскреции натрия под влияни­ем ингибиторов циклооксигеназы как в изолированной перфузируемой почке собаки, так и у ненаркотизированных со­бак в условиях натриевой нагрузки. Однако у интактных или частично нефрэктомированных животных торможение син­теза простагландинов до нагрузки натрием не оказывало за­метного действия. Слабый эффект торможения активности циклооксигеназы на экскрецию натрия у интактных собак описан и другими авторами. Данные о возможном усиле­ нии натрийуреза у собак под действием ингибиторов циклоок­сигеназы не получили подтверждения. Gagnon и Felipe не выявили изменений экскреции натрия как у наркотизирован­ных, так и у ненаркотизированных животных в условиях вод­ ной нагрузки под влиянием меклофенамата; в то же время у дегидратированных собак в условиях солевой нагрузки экскре­ ция натрия под действием этого препарата снижалась.

Результаты опытов на крысах свидетельствуют о том, что вещества, ингибирующие синтез простагландинов, могут оказы­вать антинатрийурическое действие. Первые полученные Susie и Sparks данные, согласно которым ацетилсалициловая кислота уменьшает экскрецию натрия и увеличивает объем внеклеточной жидкости, были многократно подтверждены. Feldman и соавт. добились снижения экскреции натрия с мочой у адреналэктомированных крыс с помощью нестероидных антивоспалительных средств; хотя эти вещества должны были взаимо­действовать с рецепторами минералокортикоидов, исследователи пришли к выводу, что задержка натрия лучше коррелирует с торможением циклооксигеназы и снижением синтеза проста­гландинов. Kadokawa весьма тщательно оценил эффекты пяти нестероидных антивоспалительных средств и сумел выя­вить зависимое от дозы снижение объема мочи и экскреции натрия под действием индометацина, фенилбутазона (бутадиона), толметина и ацетилсалициловой кислоты (но не амидо­пирина). Следует подчеркнуть, что такие сдвиги могут компенсироваться гомеостатическими механизмами, в силу чего натриевый гомеостаз и натрийурические реакции нормализуют­ся через 10 дней, несмотря на продолжение введения перечис­ленных, средств. Уменьшение экскреции натрия у крыс можно наблюдать в отсутствие каких бы то ни было измене­ний почечной гемодинамики.

Действие ингибиторов циклооксигеназы на экскрецию на­трия у человека зависит от условий исследования. У здоровых лиц могут отмечаться неожиданные изменения экскреции нат­рия или снижение экскреции как натрия, так и воды. Индометацин, по-видимому, не изменяет и реакций на инфузию солевого раствора или увеличение объема плазмы при погружении в воду. Однако у лиц с пониженным содержа­нием натрия в организме или у больных с задержкой нат­рия индометацин уменьшает его экскрецию. Arisz, Donker и со­авт. первыми показали, что торможение почечного син­теза простагландинов у больных с нефротическим синдромом значительно снижает экскрецию натрия. Введение ингибиторов синтеза простагландинов больным с циррозом печени также приводит к уменьшению экскреции натрия, что обусловлено, вероятно, снижением почечного кровотока и скорости клубоч­ковой фильтрации. Прием индометацина больными с синдромом Бартера обусловливает положительный баланс нат­рия и уменьшает его экскрецию. Некоторая неоднозначность результатов таких наблюдений может зависеть от неодинаково­го торможения синтеза простагландинов. Так, хотя Epstein и соавт. пришли к выводу, что индометацин не влияет на натрийурез у здоровых лиц после погружения в воду, если у них предварительно не снижали содержания натрия в организме, но на фоне приема индометацина у испытуемых сохраня­лась значительная экскреция простагландинов. Следует учиты­вать, что ингибиторы циклооксигеназы редко уменьшают син­тез простагландинов более чем на 70-90% и поэтому не пол­ностью лишают ткань этих соединений, а лишь сокращают их количество, способное влиять на транспорт натрия и почечную гемодинамику.

Влияние диуретиков на синтез простагландинов в почках

Исследования Williamson, обнаружившие, что индометацин блокирует расширение почечных сосудов (но не усиление натрийуреза), возникающее под влиянием внутривенного введения собакам фуросемида или этакриновой кислоты, привлек­ли внимание к возможной роли почечных простагландинов в качестве медиаторов стимулирующего натрийурез действия диуретиков и способствовали широкому изучению этой пробле­мы. Большинство исследователей получили данные об увеличе­нии экскреции простагландинов с мочой после парентерального введения фуросемида, этакриновой кислоты, буметанида и хлоразанила как у собак, так и у чело­века. Первые данные Abe и соавт., показавшие, что внутривенное введение фуросемида стимулирует экскрецию простагландинов с мочой у человека, были многократно подтверж­дены. Weber, Scherer и соавт. доказали, что внутривенное вве­дение фуросемида повышает уровень в моче не только ПГЕ 2 , но и ПГF 2α . Эти авторы считают, что увеличение синтеза и экскреции почечных простагландинов происходит за счет ост­рой стимуляции деацилирования фосфолипидов с последующим приростом содержания арахидоновой кислоты в плазме. В дан­ном контексте заслуживает упоминания тот факт, что введение фуросемида in vivo повышает продукцию и ПГ1 2 аортой крысы in vitro. Ciabattoni, Patrono и соавт. подтвердили вышеприведенные данные в отношении влияния фуросемида на уровень ПГЕ 2 и ПГF 2α мочи у человека, а также показали острое повышение экскреции тромбоксана В 2 и 6-кето-ПГЕ 1α (стабильного продукта гидролиза ПГI 2) после внутривенного введения фуросемида здоровым лицам. Прирост экскреции простагландинов длится недолго, и продолжительность увели­чения натрийуреза и секреции ренина превышает срок усилен­ной экскреции простагландинов. Возможно, что усиление экс­креции простагландинов является лишь следствием увеличения тока мочи и натрийуреза, так как Brater и соавт. выяви­ли тесную корреляцию между степенью прироста натрийуреза под действием фуросемида и увеличением содержания ПГЕ 2 в моче. Если во всех указанных исследованиях диуретики вводи­ли внутривенно, то в одной из работ было показано, что прием гидрохлортиазида или фуросемида, равно как и внутривенное введение спиронолактона, увеличивает экскрецию ПГЕ 2 с мочой у человека.

Изменение почечной реакции на диуретики под влиянием веществ, ингибирующих синтез простагландинов

Несмотря на общепринятость изложенного выше мнения, со­гласно которому многие диуретики (хотя бы транзиторно) сти­мулируют синтез и секрецию простагландинов почками, суще­ствуют разногласия по вопросу о том, возможно ли изменение натрийуреза под влиянием средств, ингибирующих синтез простагландинов. Сильные диуретики, такие как фуросемид, этакриновая кислота и буметанид, при внутривенном введении вымывают расширение почечных сосудов, имеющее, по-видимому, временную и причинную связь с увеличением синтеза простаглиидииов в почках. Ингибирование этого процесса индометацином или аналогичными средствами уменьшает или полностью онимает почечную вазодилатацию, вызываемую этакриновой кислотой, фуросемидом и буметанидом. Хотя такая вазодилатация может усиливать стимулируемый диуре­тиками натрийурез, особенно в условиях задержки натрия в ор­ганизме, большинство данных свидетельствует о том, что ос­новной натрийурический эффект диуретиков главным образам обусловлен их прямым действием на канальцы. Некоторые ис­следователи сумели отделить расширение сосудов от натрий­уреза, показав, что ингибиторы циклооксигеназы снимают та­кое расширение, не влияя на натрийурез. Williamson и соавт., однократно вводя фуросемид или этакриновую кислоту, не смогли уменьшить натрийурическую реакцию собак с по­мощью индометацина. При тщательном анализе кривых доза - реакций Bailie и соавт. также не сумели показать, что торможение синтеза простагландинов уменьшает натрийурический эффект фуросемида. Дополнительный существенный во­прос касается возможности индометацина изменять фармако­кинетику фуросемида. Data и соавт. показали, что индометацин снижает почечный и внепочечный клиренс фуросемида у собак, но натрийурический эффект последнего, судя по соотношению натрия и фуросемида в моче, под влиянием индометацина не меняется. Взятые в целом эксперименты, в которых не удилось выявить ингибирующего эффекта индометацина и ана­логичных средств на натрийурез, стимулируемый диуретиками, имеют следующие важные особенности: 1) у подопытных животных или испытуемых объем плазмы был нормальным или повышенным в результате внутривенного введения солевого ра­створа; 2) хотя экскреция натрия не снижалась торможение синтеза простагладинов всегда сопровождалось уменьшением количества мочи и экскреции воды, что свидетельствует об уси­лении реабсорбции свободной воды в собирательных протоках; 3) ингибиторы циклооксигеназы, особенно на фоне действия фуросемида, редко полностью тормозили экскрецию простаглан­динов с мочой. На самом деле, экскреция простагландинов после введения фуросемида с индометацином обычно остава­лась на контрольном уровне, т.е. отмечавшемся до введения фуросемида. Кроме того, при любой дозе индометацина тормо­жение синтеза простагландинов в мозговом слое и почечных сосочках, где происходит простагландинзависимый транспорт NaCl было выражено слабее, чем в корковом слое почек.

Имеется также множество противоположных данных, под­тверждающих мнение о том, что торможение синтеза проста­гландинов уменьшает натрийурическое действие буметанида, фуросемида или гидрохлортиазида у человека, собак и крыс. Olsen и соавт. показали, что индометацин уменьшает ин­дуцируемые буметанидом у собак натрийурез и расширение почечных сосудов. Кроме того, индометацин ослаблял (на 20%) натрийурический эффект принятого перорально буметанида у больных с гипертензией. После опубликования в 1975 г. первых данных Patak и соавт. многие исследователи опи­сывали антагонистическое влияние ингибиторов циклооксиге­назы на индуцированный фуросемидом натрийурез. Уменьше­ние натрийуреза ослабляло и антигипертензивное действие фуросемида. Антагонизм между индометацином и фуросеми­дом сильнее проявляется у больных с задержкой натрия в ор­ганизме, например при нефротическом синдроме. В одном из наблюдений индометацин снижал стимулируемый фуросемидом натрийурез более чем на 75% одновременно с 20-40% умень­шением скорости клубочковой фильтрации. Действие средств, тормозящих синтез простагландинов, при нефротичес­ком синдроме или циррозе печени, несомненно, опосредуется снижением почечного кровотока и фильтруемой фракции нат­рия, а не только уменьшением прямого эффекта простагланди­нов на транспорт натрия в нефроне. По всей вероятности, способность нестероидных антивоспалительных средств вызывать отек обусловлена их влиянием на другие механизмы задержки натрия, например, уменьшением минутного объема сердца. Kra­mer и соавт. в наблюдениях над здоровыми добровольцами су­мели показать ингибиторное влияние индометацина на натрий­урез, стимулируемый не только пероральным приемом фуросемида и гидрохлортиазида, но и внутривенным введением спиронолактона. Снижающее действие индометацина на инду­цированный фуросемидом натрийурез можно нивелировать по­вышением дозы диуретика. Kadakawa и соавт. получили аналогичные данные на ненаркотизированных крысах, у которых разные нестероидные антивоспалительные средства (индомета­цин, фенилбутазон, толметин и ацетилсалициловая кислота) -снижали наклон кривой доза - натрийурическая реакция при введении гидрохлортиазида. Другие авторы также по­казали, что ацетилсалициловая кислота уменьшает степень расширения почечных сосудов и прироста натрийуреза, возни­кающих при внутривенном введении животным фуросемида.

Заключение

Простагландины, особенно ПГЕ 2 , оказывают натрийурическое действие как за счет расширения почечных сосудов, так и вследствие прямого ингибиторного влияния на трансэпители­альный транспорт хлорида и натрия в нефроне. Вводимый внутривенно фуросемид стимулирует почечную экскрецию всех простаноидов. Торможение синтеза простагландинов сопровож­дается снижением экскреции натрия в условиях его дефицита в организме в основном за счет уменьшения почечного кровото­ка, а при некоторых состояниях, характеризующихся избытком натрия в организме, возможно, и за счет ликвидации прямого влияния простагландинов на транспорт натрия в канальцах.

ПОЧЕЧНЫЕ ПРОСТАГЛАНДИНЫ, АНТИДИУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН И ЭКСКРЕЦИЯ ВОДЫ

Простагландины, особенно ПГЕ 2 , являются мощными антагонистами гидроосмотического эффекта вазопрессина как в поч­ке млекопитающих, так и в мочевом пузыре амфибий. И нао­борот, торможение синтеза простагландинов индометацином или другими ингибиторами усиливает эффекты вазопрессина, повышая тем самым ток жидкости. Механизм этих явлений, хо­тя он и служит предметом множества обсуждений, публикаций и исследований, остается пока неизвестным. Различные теории усматривают механизм ингибиторных влияний простагландинов мозгового слоя почки на действие вазопрессина в том, что эти вещества снижают активность аденилатциклазы, стимулируе­мой вазопрессином, или в том, что они уменьшают физическую движущую силу, обусловливающую реабсорбцию воды, а именно осмоляльность интерстициальной жидкости мозгового слоя поч­ки. Имеется много данных о стимуляции вазопрессином почеч­ного синтеза простагландинов, в результате чего увеличивается образование тканевых регуляторов, оказывающих влияние по принципу отрицательной обратной связи. Хотя в настоящем разделе суммируются все данные литературы, основное внима­ние уделено недавним публикациям, поскольку в 1981 г. уже был издан подобный обзор, посвященный этой проблеме.

Влияние простагландинов на физиологические эффекты вазопрессина

В 1965 г. Orloff и соавт. впервые обнаружили, что ПГЕ 1 уменьшает стимулируемый вазопрессином ток воды через стенку мочевого пузыря жабы. Этот эффект оказался двухфаз­ным, зависимым от концентрации простагландинов и присущим не только ПГЕ 1 или ПГЕ 2 , но и ПГF 2α , хотя и в большей концентрации. Инкубация мочевого пузыря жабы с арахидоновой кислотой также тормозила стимулируемый вазопрессином ток воды. Напротив, ТхА 2 и тромбоксаноподобные соеди­нения повышали ток воды через мочевой пузырь жабы. Высказывались некоторые сомнения относительно того, все ли эффекты простаноидов на действие вазопрессина объясняются влиянием только стабильных простагландинов типа ПГЕ 2 . По этому поводу следует сказать, что и аналоги эндоперекисей ин­гибируют действие вазопрессина на ток воды через мочевой пузырь амфибий. Торможение синтеза простагландинов с помощью ингибиторов циклооксигеназы или фосфолипазы уси­ливает реакцию мочевого пузыря жабы на вазопрессин. Grantham и Orloff обнаружили также антагонизм между экзо­генным ПГЕ 1 и вазопрессином на изолированных и перфузируемых собирательных канальцах кролика. Опыты на перфузируемых собирательных канальцах почечных сосочков крысы выявили двоякий эффект ПГЕ 2 , который в концентра­ции 1 мкМ повышал их диффузионную проницаемость для воды, но одновременно снижал степень прироста этой проницаемости под действием вазопрессина. Так как индометацин по­тенцировал эффект вазопрессина на диффузионную проницае­мость для воды, следует учитывать возможную роль и других продуктов циклооксигеназной реакции (ПГН 2 ?) в угнетении действия вазопрессина. Эксперименты in vivo с инфузией про­стагландинов или арахидоновой кислоты в почечную артерию позволили прийти к однозначному выводу о том, что простагландины увеличивают ток мочи и экскрецию воды, препятст­вуя гидроосмотическому эффекту вазопрессина. Следует помнить, однако, что введение сосудорасширяющих простаглан­динов, таких как ПГЕ 2 , вызывает множество эффектов, которые обусловливаются не только прямым торможением действия вазопрессина на уровне собирательных канальцев, но и приростом кровотока в мозговом слое, а также снижением реаб­сорбции NaCl. Заслуживает упоминания тот факт, что ПГF 2α не влияющий на почечный кровоток, противодействует эффек­там вазопрессина, вероятно, путем снижения реабсорбции мо­чевины и соответственно ее содержания в ткани почечных со­сочков, т. е. осмоляльности этой ткани.

Торможение синтеза простагландинов in vivo должно уве­личивать прирост осмоляльности мочи, наблюдаемый после введения вазопрессина. Различные ингибиторы циклооксигеназы жирных кислот, такие как ацетилсалициловая кис­лота, индометацин и меклофенамат, повышают осмоляльность мочи у собак, крыс и человека. Хотя некото­рые исследователи отмечали, что потенцирующее действие ин­дометацина на прирост осмоляльности мочи, вызываемый вазопрессином, особенно четко проявляется в условиях исходно низкой ее осмоляльности, однако существуют и убедительные противоположные данные. Действительно, можно наблюдать увеличение осмоляльности мочи после введения индометацина в случае, когда этот показатель составляет 100-300 мОсм, а также если он колеблется в пределах 800-1000 мОсм, и даже у дегидратированных крыс, когда исходная осмо­ляльность мочи достигает 2300 мОсм и возрастает под действи­ем индометацина до 2600 мОсм. Поскольку индометацин повышает этот показатель при любом его уровне - от состоя­ния диуреза до антидиуреза, какая-то часть его эффекта, по всей вероятности, осуществляется независимо от действия вазо­прессина (см. ниже).

Возможные механизмы антагонизма простагландинов по отношению к физиологическим реакциям на вазопрессин

Взаимодействия вазопрессина, простагландинов и аденилатциклазы

Поскольку вазопрессин оказывает свое действие на собира­тельные канальцы путем стимуляции аденилатциклазы и уве­личения внутриклеточного содержания цАМФ, много работ было посвящено оценке влияния простагландинов на стимули­руемую вазопрессином аденилатциклазу. Orloff и соавт. на мо­чевом пузыре жабы впервые показали, что антагонизм между ПГЕ и вазопрессином проявляется на уровне аденилатциклазы, ибо добавление экзогенного цАМФ снимает эффект ПГЕ. Впоследствии эти данные были подтверждены. По-види­мому, решающую роль играет концентрация добавляемых про­стагландинов, так как некоторые авторы наблюдали двухфаз­ный их эффект, когда низкие концентрации снижали, а высо­кие - стимулировали перемещение воды и, следовательно, ак­тивность аденилатциклазы. К сожалению, дальней­шие исследования не дали однозначных результатов. Хотя од­ни авторы находили, что добавление ПГЕ 1 или ПГЕ 2 снижает активность чувствительной к вазопрессину аденилатциклазы в различных препаратах мозгового слоя почек или собирательных канальцев, другие не сумели обнаружить антагонизма между простагландинами и вазопрессином в отношении актив­ности этого фермента. Интересные данные были получены Morel и соавт. В их опытах индометацин уси­ливал активацию аденилатциклазы, вызываемую вазопрессином, в изолированных собирательных канальцах мозгового слоя почки крыс, но добавление ПГЕ 1 не уменьшало степени активации этого фермента вазопрессином. Jackson и соавт. представили аналогичные данные, обнаружив, что ибупрофен и напроксен усиливают активирующее действие вазопрессина на аденилатциклазу собирательных канальцев мозгового слоя почки крысы, арахидоновая кислота уменьшает этот эффект вазопрессина, но ПГЕ 2 не оказывает на нее никакого действия. Последующая публикация тех же авторов несколько по­колебала сделанный вывод, так как они показали, что экзоген­ный ПГЕ 2 в высоких концентрациях (10 мкМ) все же снижа­ет стимулируемое вазопрессином накопление цАМФ в сосочко­вых собирательных канальцах почки крысы, инкубируемых в гиперосмолярных растворах. Torikai и Kurokawa не сумели выявить какого-либо влияния добавленного ПГЕ 2 на сти­мулируемую вазопрессином аденилатциклазу в изолированных собирательных канальцах коркового и мозгового слоев и, бо­лее того, обнаружили даже стимуляцию фермента в таких препаратах под действием ПГЕ 2 . В этих публикациях выл поднят и вопрос о том, не могут ли другие продукты циклооксигеназной реакции (кроме ПГЕ 2) быть ответственными за модуляцию эффекта антидиуретического гормона. Herman и соавт. нашли антагонизм между ПГН 2 и вазопрессином в отношении активации аденилатциклазы в почке крысы. Не ис­ключена также возможность взаимодействия простагландинов (И вазопрессина на более дистальных этапах, нежели активация аденилатциклазы, поскольку в мочевом пузыре жабы, предварительно обработанном напроксеном или меклофенаматом, ПГЕ 2 угнетал гидроосмотическую реакцию на цАМФ и его ана­логи.

Исследования на культурах клеток собирательных канальцев

Недавние успехи в области техники и технологии позволили исследовать взаимодействие простагландинов и вазопрессина на клонах клеток, полученных из эпителия собирательных ка­нальцев. Изучались культуры клеток сосочковых собиратель­ных канальцев (ОСК) крысы и кролика, а также собиратель­ных канальцев свиньи (LLC-PK 1). Grenier и соавт. разработали методику выделения, очистки и культивирования клеток кро­личьих ССК, которая оказалась пригодной и для клеток крысиных ССК. Авторы сумели показать, что вазопрессин повышает уровень цАМФ в клетках ССК, но не увеличива­ет в них содержание ПГЕ 2 . Кроме того, удалось показать, что ингибирование синтеза простагландинов ацетилсалициловой кислотой не усиливает, а добавление ПГЕ 2 не уменьшает вазопрессиновую стимуляцию накопления цАМФ. Goldrlng и соавт. в опытах на клетках LLC-PK 1 также не на­блюдали антагонизма между ПГЕ 2 и вазопрессином в отноше­нии накопления цАМФ.

Влияние простагландинов на кровоток в мозговом слое почек

Поскольку медуллярный кровоток имеет важное значение для регуляции осмоляльности интерстициальной жидкости в со­сочках и мозговом слое, необходимо проанализировать возмож­ную роль сдвигов этих параметров в механизмах влияния про­стагландинов на концентрирующую способность почки. Суще­ствуют надежные данные о том, что торможение синтеза про­стагландинов сопровождается уменьшением медуллярного кровотока, хотя следует учитывать методические трудности опреде­ления этого показателя. Ряд исследователей с помощью 125 I-альбумина нашли снижение медуллярного кровотока под влиянием индометацина. Lemley и соавт. позднее непосредственно показали уменьшение скорости движения эритро­цитов в прямых сосудах, у крыс под действием индометацина или меклофенамата.

Содержание растворенных веществ и осмоляльность интер­стициальной жидкости в мозговом слое при инфузии проста­гландинов или арахидоновой кислоты, снижаются, а при тор­можении синтеза простагландинов они возрастают. Инфузия ПГE 1 или ПГF 2α уменьшает кортико-медуллярный осмотичес­кий градиент и содержание соли и мочевины в мозговом слое. В опытах на: собирательных канальцах крысы, исследованных методом микропункции, после микроинфузии ПГЕ 2 или ПГF 2α в просвет канальца было обнаружено уменьшение реабсорбции мочевины, тогда как под влиянием меклофенамата реабсорбция мочевины возрастала. Сходные данные были получены в опы­тах на мочевом пузыре жабы, в ходе которых было выявлено тормозное действие ПГЕ 2 и ПГF 2α на ток мочевины. На фоне ингибирования синтеза простагландинов содержание натрия, хлорида и мочевины в почечных сосочках возрастает, что происходит, как полагают, вследствие повышения реаб­сорбции натрия и хлорида в толстой части восходящего колена петли Генле в мозговом слое или в результате усиления реаб­сорбции мочевины и соли из собирательных канальцев мозгово­го слоя. Возможно, что в реальных условиях функционируют оба механизма. Значение таких сдвигов для создания физичес­кой движущей силы реабсорбции воды в.отсутствие вазопрес­сина было продемонстрировано рядом исследований, обнару­живших повышение осмоляльнооти мочи под влиянием индоме­тацина у гомозиготных крыс линии Брэттлборо с несахарным диабетом. При введении индометацина как контрольным крысам линии Спрэг-Доули, так и крысам с несахарным диа­бетом было установлено снижение их способности справляться с водной нагрузкой.

Влияние вазопрессина и его аналогов на синтез простагландинов в точках

Проведенные in vivo исследования влияния вазопрессина и его аналогов на почечный синтез простагландинов (оценивае­мый по их экскреции) однозначно свидетельствуют об увели­чении экскреции с мочой ПГЕ 2 и ПГF 2α после введения вазо­прессина крысам линии Брэттлборо с несахарным диабетом и врожденным дефицитом вазопрессина. Это можно показать при введении как аргинин-вазопресеина, так и его аналога, ли­шенного прессорной активности, - 1-дезамино-8-0-аргинин-вазопресеина (ДДАВП). С увеличением дозы вво­димого ДДАВП содержание ПГЕ 2 и ПГF 2α в суточной моче

Исследования in vitro неполностью разрешают возникающие при исследованиях in vivo противоречия относительно влияния антидиуретического гормона на синтез простагландинов. При воздействии аргинин-вазопрессина на мочевой ‘пузырь жабы одни авторы наблюдали усиление синтеза простагландинов или тромбоксана, тогда как другие не находили прироста продукции ПГЕ 2 в этих условиях. Если рассматривать мочевой пузырь жабы как аналог собирательных канальцев мозгового слоя, то эти исследования должны были бы говорить о том, что продукция простагландинов в собирательных ка­нальцах при действии вазопрессина не возрастает. В недавних опытах на культурах клеток собирательных канальцев из со­сочка.почки крысы также не удалось обнаружить стимуляцию вазопрессином синтеза простагландинов. Больше того, синтез ПГЕ 2 в клетках ССК крысы после воздействия вазо­прессина даже снижался, вероятно, вследствие вызываемого гормоном увеличения содержания цАМФ. Эти результаты были отнесены на счет ингибиторного действия цАМФ на фос­фолипазу, высвобождающую арахидоновую кислоту. Соответствующий феномен был продемонстрирован на клетках почки собаки. Однако синтез простагландинов в срезах почеч­ных сосочков крыс с нелеченым несахарным диабетом оказал­ся ниже, чем в тех же препаратах контрольных крыс, что, по всей вероятности, было обусловлено снижением активности циклооксигеназы, так как экзогенная арахидоновая кислота не компенсировала такое нарушение. Эти результаты согла­суются с недавними данными Beck и соавт. о том, что ДДАВП, вводимый в течение 5 дней крысам с несахарным диабетом с помощью внутрибрюшного осмотического мини-насоса, стиму­лируют почечный синтез и экскрецию ПГЕ 2 , повышая актив­ность микросомной циклооксигеназы в мозговом слое почек. Craven и соавт. в серии тщательных опытов на срезах внутренней части мозгового слоя почки крысы получили сле­дующие результаты: вазопрессин стимулирует синтез ПГЕ 2 , повышая активность ацилгидролазы, что приводит к высвобож­дению арахидоновой кислоты кальцийзависимым механизмом, который блокируется возрастающими концентрациями мочевины и ингибиторами взаимодействия кальция с кальмодулином. По мнению Berl, диуретическое влияние ПГЕ 2 обус­ловлено возможным антагонизмом простагландинов по отноше­нию к поступлению кальция в клетки собирательных каналь­цев, так как блокаторы кальциевых каналов препятствуют потенцирующему действию ингибиторов циклооксигеназы на гидроосмотический эффект вазопрессина. прогрессивно нарастает. Walker и соавт. получили аналогичные результаты в отношении ПГF 2α , но прирост экскреции ПГЕ 2 меньше, чем ПГF 2α . Следует отметить, что у нелеченых крыс с несахарным диабетом, лишенных.вазо­прессина, базальная почечная экскреция простагландинов сни­жена на 80%. Holt и Lechene представили косвен­ные данные о стимуляции синтеза простагландинов после вве­дения вазопрессина; в их опытах на изолированных и перфузируемых собирательных канальцах коркового слоя вазопрес­син уменьшал как разность потенциалов, так и натриевый ток, причем эти параметры восстанавливались под влиянием меклофенамата. Аналогичные изменения наблюдались в отноше­нии реабсорбции кальция и фосфора, которая снижалась под влиянием вазопрессина и увеличивалась после добавления меклофенамата. Авторы пришли к заключению, что вазопрессин стимулирует продукцию простагландинов собиратель­ными канальцами, тормозя тем самым трансэпителиальную реабсорбцию натрия и кальция. В опытах на изолированной и перфузируемой почке кролика аргинин-вазопрессин (но не ДДАВП) стимулировал секрецию ПГЕ 2 . Zipser и соавт. сделали вывод, что стимулирующий эффект является функцией л рессорного и констрикторного действия вазопрессина, а не его антидиуретической активности. Beck и соавт. показали, что интерстициальные клетки мозгового слоя почек крыс в культуре повышают синтез ПГЕ 2 в ответ на действие обладаю­щей прессорной активностью формы вазопрессина - АВП, тог­да как лишенный прессорной активности аналог - ДДАВП - не оказывал стимулирующего влияния. На собаках получены разноречивые данные: в одних опытах наблюдалось повышение экскреции простагландинов под действием вазопрессина, а в других введение антидиуретического гормона снижало экскре­цию ПГЕ 2 . Исследования на человеке точно так же не дают однозначных результатов. Dusing, Kramer и соавт. наблюдали повышение почечной экскреции ПГЕ 2 после острого введения лизин-вазопрессина или более длительного введения ДДАВП больным несахарным диабетом. Терапевтическое введение ДДАВП увеличивало экскрецию ПГЕ 2 с мочой примерно в 10 раз. Walker и соавт., а также Zipser и соавт. пред­ставили иные данные: ДДАВП снижал экскрецию ПГЕ 2 у больных несахарным диабетом, и только АВП (но не ДДАВП) увеличивал экскрецию ПГЕ 2 у здоровых лиц. Одна из возможных «причин этих разногласий заключается в том, что в исследованиях Walker и соавт., а также Zipser и соавт. ДДАВП вводился остро, тогда как Dusing, Kramer и со­авт. лечили больных ДДАВП в течение 3 дней. Недавно было показано, что ДДАВП, вводимый в течение 5 дней крысам с несахарным диабетом, усиливает образование простагланди­нов, индуцируя синтез циклооксигеназы в мозговом слое почек.

Помимо эпителия собирательных канальцев мозгового слоя, потенциальной мишенью действия вазопрессина являются и интерстициальные клетки этого слоя почки. Zusman и соавт. первыми описали стимулирующий эффект различных пептидов, в том числе вазопрессина, на продукцию простагландинов интерстицальными клетками мозгового слоя почки. Вески соавт. расширили эти наблюдения и показали, что именно прессорная, а не антидиуретическая активность вазопрессина -слу­жит фактором, определяющим стимуляцию синтеза ПГЕ 2 в мозговом слое. Этот эффект возникал остро и был обус­ловлен, по-видимому, активацией фосфолипазы.

Роль простагландинов при состояниях, сопровождающихся полиурией

Дефицит калия сопровождается полиурией и резистент­ностью к вазопрессину. У крыс и у человека дефицит калия не увеличивает почечного синтеза простагландинов, а блокада циклооксигеназной активности не восстанавливает реакцию по­чек на вазопрессин. Причиной полиурии при гиперкальциемии у кроликов, получающих витамин D, считали ПГЕ 2 . У таких животных отмечалась повышенная экскреция ПГЕ 2 , а индометацин усиливал реакцию на вазопрессин. Однако Berl и Erickson в опытах на собаках получили проти­воположные результаты и заключили, что полиурия на фоне гиперкальдиемии причинно не связана с простагландинами. Следует подчеркнуть, что хроническое введение индометацина не сопровождается какими-либо проявлениями гипонатриемии или гидратации, хотя при этом имеет место потен­цирование гидроосмотического эффекта вазопрессина. В тоже время индометацин не усиливает антидиуретического действия ДДАВП у больных несахарным диабетом центрального проис­хождения.

Заключение

Впечатление, складывающееся при анализе взаимодействий между почечными простагландинами, вазопрессином и меха­низмами концентрирования мочи в почках, можно представить схематически. Опыты на животных и наблюдения у человека, по-видимому, достаточно четко показывают, что про­стагландины (вероятно, только в мозговом слое почек) пре­пятствуют действию вазопрессина на реабсорбцию воды. Этот эффект весьма сложен, и хотя он может частично опосредо­ваться отрицательным взаимодействием простагландинов (ПГЕ 2 , ПГF 2α) и вазопрессина при образовании внутриклеточ­ного. ДАМФ, должны, однако, существовать и другие его меха­низмы. Некоторые данные подтверждают мнение о том, что простагландины могут действовать дистальнее образования цАМФ в клетке. Далее, ПГЕ 2 и ПГР 2сс снижают проницаемость собирательных канальцев и реабсорбцию мочевины, тем самым уменьшая ее концентрацию в интерстициальной жидкости. Этот аффект усиливается за счет одновременного уменьшения со­держания натрия и хлорида в интерстиции мозгового слоя, что обусловлено, вероятно, снижением реабсорбции хлорида натрия н толстой части восходящего колена петли Генле и собиратель­ных канальцах мозгового слоя. Перечисленные прямые влия­ния простагландинов, приводящие к снижению концентрации растворенных веществ в интерстициальной жидкости, еще бо­лее усиливаются возрастанием кровотока в мозговом слое. Индометацин и другие ингибиторы циклооксигеназы оказыва­ют противоположное действие. Окончательный результат сво­дится к тому, что простагландины уменьшают осмоляльность мочи, а ингибиторы циклооксигеназы ее увеличивают посредст­вом вазопрессинзависимого и вазопрессиннезависимого механизмов.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ И РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ РЕНИНА ПОЧКАМИ

Существуют убедительные данные, показывающие, что по­чечные простагландины, особенно ПГI 2 и ПГЕ 2 , играют важ­ную роль в регуляции синтеза и (или) секреции ренина почка­ми у экспериментальных животных и человека. Эти данные, полученные как in vivo, так и in vitro, свидетельствуют о си­муляции секреции ренина предшественниками простагландинов, а также различными эндогенными и синтетическими простагландинами. Кроме того, многие исследователи демонстриро­вали снижение секреции ренина (на фоне ее предваритель­ной стимуляции) после введения ингибиторов циклооксигеназы. Влияние простагландинов на почечную секрецию ренина, по-видимому, отражает их непосредственное действие на юкстагломерулярные клетки, поскольку стимуляцию рениновой се­креции простагландинами можно отделить от их сосудорасширяющего эффекта и действия на плотное пятно.

Арахидоновая кислота и секреция ренина

В 1974 г. Larsson, Weber и Anggard опубликовали первое сообщение о стимулирующем влиянии арахидоновой кислоты на секрецию ренина. Арахидоновая кислота, вводимая кро­ликам в кровь в дозах, не вызывающих гипотензивного эффек­та, удваивала активность ренина в плазме, а индометацин оказывал противоположное действие. В дальнейшем Weber, Larsson и соавт. исследовали влияние арахидоновой кислоты in vitro на срезах коркового вещества почек кролика. Как в этих, так и в более поздних исследованиях было показано, что для стимуляции секреции ренина арахидоновая кислота должна подвергаться действию циклооксигеназы с образовани­ем эндоперекисей и простагландинов, поскольку ингибиторы этого фермента препятствовали стимуляции секреции ренина арахидоновой кислотой. Эйкозатриеновая кислота (С20:3) - предшественник моноеновых простагландинов - также повыша­ла высвобождение ренина срезами коркового вещества почек кролика, что согласуется с данными о прямом стимулирующем действии ПГЕ 1 на секрецию ренина этой тканью. В дру­гих опытах in vitro с использованием суперфузированных сре­зов коркового вещества или изолированных почечных клубочков крыс также была показана стимуляция се­креции ренина арахидоновой кислотой, причем ингибиторы цик­лооксигеназы снимали этот эффект. Подтверждающие данные были получены и в экспериментах in vivo на собаках с денервированными и не осуществляющими фильтрационной функции почками; в этих опытах инфузия арахидоновой кислоты в по­чечную артерию повышала секрецию ренина, не влияя на по­чечный кровоток. Полученные данные о стимулирующем действии арахидоновой кислоты на активность ренина плазмы в условиях денервации почек и лишения их фильтрационной функции свидетельствуют о прямом влиянии простагландинов на юкстагломерулярный аппарат. Результаты опытов с инфузией арахидоновой кислоты имеют отношение к стимуляции секреции ренина, наблюдаемой после внутривенного введения фуросемида или при ишемии почки, поскольку и то и другое сопровождается возрастанием высвобождения арахидоновой кислоты в почках. Интересные данные представил Okahara; в его опытах внутрипочечная инфузия кальциевого ионофора А23187 одновременно увеличивала содержание ПГЕ 2 и ренина в венозной крови почек, а индометацин блокировал вызываемое А23187 высвобождение ренина. Так как проникно­вение кальция в клетки (чему способствует А23187) стимули­рует деацилирование фосфолипидов и высвобождение арахи­доновой кислоты, то именно это лучше всего объясняет полу­ченные результаты.

Влияние простагландинов на Секрецию ренина

В 1968 г. Vander впервые поставил вопрос о возможности стимуляции секреции ренина простагландинами, но он не об­наружил повышения этой секреции после внутрипочечного вве­дения ПГЕ 1 или ПГЕ 2 . Однако в большинстве последую­щих наблюдений были получены положительные результаты, т. е. выявлена стимуляция секреции ренина после инфузия простагландинов. Werning и соавт. в 1971 г. при инфузии собаками ПГЕ 1 наблюдали двукратное повышение секреции ре­нина. Дальнейшие исследования подтвердили эти дан­ные, четко доказав, что внутрипочечные инфузии ПГЕ 2 и ПГЕ 1 повышают секрецию ренина у наркотизированных собак, осо­бенно на фоне предварительного торможения синтеза простаглаидинов. После сообщения Whorton и соавт. о прямой стимуляции простациклином высвобождения ренина срезами коркового вещества почек кроликов появились данные и о стимулирующем действии на секрецию ренина ПГI 2 in vivo. ПГЕ 2 и ПГI 2 сохраняли способность стимулировать секрецию ренина и на фоне денервации почек и лишения их фильтрационной функции, что свидетельствовало о прямом влиянии этих соединений на юкстагломерулярные клет­ки, не зависящем от поступления клубочкового фильтрата в область плотного пятна или стимуляции β-адренергических ме­ханизмов юкстагломерулярного аппарата. Сравнительная ак­тивность ПГЕ 2 и ПГI 2 вызывает определенные противоречия, что объясняется, вероятно, нестабильностью химической струк­туры ПГI 2 при его инфузии in vivo. Gerber и соавт. показали, что ПГЕ 2 и ПГI 2 обладали либо равной активностью, либо ПГI 2 сильнее стимулировал секрецию ренина. Ста­бильный аналог ПГЕ 2 - 13, 14-дигидро-ПГЕ 2 - при инфузии собакам in vivo обладал более сильным действием, чем ПГ1 2 или ПГЕ 2 ; отсюда следует, что по результатам опытов in vivo можно судить не столько о присущей отдельным простагландинам активности или физиологической роли, сколько об их метаболической стабильности. Стимулирующее секрецию ренина действие ПГI 2 у человека удается отделить от любого ого системного влияния на сосуды и артериальное давление. Scholkens сравнивал эффекты ПГ1 2 и двух аналогов простациклина; хотя все три соединения вызывали сходное сниже­ние артериального давления, прирост активности ренина в плазме крыс был большим при внутривенном введении анало­гов простациклина. В опытах на перфузируемой почке крысы ПГЕ 2 и ПГЕ 1 сильнее стимулировали секрецию ренина, чем ПГ1 2 . ПГF 2α , по-видимому, превращаясь в ПГЕ 2 под дей­ствием 9-оксипростагландин-дегидрогеназы, также стимулировал выделение ренина. Упомянутые видовые различия в дей­ствии ПГЕ 2 на секрецию ренина могут иметь важное значение, поскольку не исключено, что сосудосуживающий эффект этого простагландина в почке крысы является вторичным по отноше­нию к его влиянию на секрецию ренина и синтез ангиотензина II. Недавно внимание исследователей привлекла воз­можная роль 6-кето-ПГЕ 1 - стабильного 9-дегидрометаболита 6-кето-ПГF 1α и ПГI 2 - в качестве модулятора секреции ренина. Schwertschlag и соавт. нашли, что 6-кето-ПГЕ 1 и ПГI 2 оказывают равное стимулирующее влияние на секрецию ренина в изолированной перфузируемой почке крысы, Jackson и соавт. в опытах на собаках обнаружили большую ак­тивность 6-кето-ПГЕ 1 чем ПГI 2 , в отношении секреций ренина полкой, Лишенной фильтрационной функции, в которой.к тому же были заблокированы β-адренергические рецепторы. McGiff и соавт. показали, что 6-кето-ПГЕ 1 стимулирует высвобождение ренина срезами коркового вещества почки кролика. Су­ществуют разногласия по вопросу о том, является ли 6-кето-ПГЕ 1 нормальным эндогенным продуктом превращения ара­хидоната то циклооксигеназному пути, причем, судя по кос­венным данным, in vivo образуется весьма незначительное ко­личество 6-кето-ПГЕ 1 , будь то из ПГI 2 или 6-кето-ПГF 1α . Patrono и соавт. не сумели обнаружить стимулирующего влия­ния 6-кето-ПГF 1α на секрецию ренина у человека, а Schwertschlag и соавт. на изолированной перфузируемой почке крысы не нашли меченного тритием 6-кето-ПГЕ 1 в перфузате после инфузии меченного ПГI 2 . Поскольку ПГI 2 и б-кето-ПГF 1α слу­жат основными предшественниками или субстратами для обра­зования 6-кето-ПГЕ 1 под действием 9-оксипростагландин-дегидрогеназы, значение эндогенного синтеза 6-кето-ПГЕ 1 остается весьма сомнительным.

Влияние ингибиторов циклооксигеназы на секрецию ренина

Несмотря на многочисленные исследования с применением инфузий арахидоновой кислоты или простагландинов, остается все же неясным, какой из физиологических механизмов секре­ции ренина контролируется простагландинами и какому из них - ПГI 2 или ПГЕ 2 - принадлежит in vivo более важная роль. Секреция ренина юкстагломерулярными клетками регу­лируется рядом сложных механизмов, в которых принимают участие барорецепторы, нервные стимулы (через β- и α-адренорецепторы), хеморецепторы (прямое влияние ионов и гормо­нов) и сигналы из плотного пятна. Роль простагландинов в регуляции взаимодействия плотного пятна и юкстагломерулярных клеток оценить экспериментально весьма трудно. Большин­ство работ посвящено возможной роли этих соединений в ка­честве медиаторов барорецепторного и нейрогенного механиз­мов. В таких исследованиях для торможения циклооксигеназы жирных кислот применяли, как правило, индометацин, однако опыты с другими ингибиторами синтеза простагландинов обыч­но дают аналогичные результаты. Следует учитывать, что многие из этих средств (индометацин, в частности) влияют не только на циклооксигеназу, но и на другие ферменты, способные уча­ствовать в регуляции секреции ренина. Все исследователи со­гласны с тем, что на фоне торможения синтеза простагландинов опосредуемая барорецепторами секреция ренина значительно уменьшается (хотя и не исчезает полностью). Вос­произведение «барорецепторной» стимуляции юкстагломерулярных клеток требует разнообразных экспериментальных манипуляций, в том числе снижения давления путем кровопускания, пережатия аорты над почками и уменьшения содержания нат­рия в организме. Важно помнить, что простагландины в качестве медиаторов барорецепторной стимуляции се­креции ренина играют лишь облегчающую, но не решающую роль. Иными словами, простагландины, по-видимому, повыша­ют реактивность по отношению к стимулам, идущим от баро­рецепторов, особенно в пределах ауторегуляторных колебаний перфузионного давления в почках, но если последнее падает ниже границы ауторегуляторных колебаний, то стимул к се­креции ренина оказывается достаточно сильным, чтобы не за­висеть от любого влияния простагландинов. Этот вывод соот­ветствует данным о невозможности уменьшить секрецию ренина в условиях снижения артериального давления на 30% или почечного перфузионного давления на 50%. De For­rest и соавт., использовав в качестве стимула острый дефицит натрия, на фоне введения ненаркотизированным соба­кам индометацина или меклофенамата обнаружили меньший прирост активности ренина в плазме, но этот прирост все же был достаточно выраженным. Echtenkamp и соавт. полу­чили сходные результаты на собаках с сужением полой вены в грудной полости; индометацин в этих опытах несколько уменьшал, но вовсе не ликвидировал повышение активности ренина в плазме, вызываемое столь мощным стимулом, как сужение грудного отдела полой вены.

Взаимодействие почечных простагландинов и β-адренергической стимуляции секреции ренина изучалось на собаках, крысах, кроликах, а также в наблюде­ниях у человека. Большинство исследователей пришли к выводу, что секреция ренина, опосредуемая β-адренергическими стимулами, не зависит от почечных простагландинов. Тормо­жение их синтеза не уменьшало стимулируемой изопротеренолом (изадрином) секреции ренина у собак или у добровольцев, получавших диету с 10 мэкв натрия. Опыты Seymour и соавт., а также Suzuki и соавт. показали, что секреция ренина, обусловленная адренергическими стимулами у ненаркотизированных крыс, не зависит от синтеза простагландинов. По данным Seymour и соавт., индометацин не снижал продукции ренина под действием изопротеренола. По данным же Suzuki и соавт., индометацин на 50% снижал изопротереноловый эф­фект на активность ренина в плазме, однако примерно такая же степень торможения секреции ренина индометацином наблюда­лась при использовании и других стимуляторов, таких как фуро­семид, инсулин и гидралазин (апрессин), что позволило отрицать сколько-нибудь специфическое взаимодействие простагландинов с почечными β-адренорецепторами.

Действительно, блокада β-адренорецепторов пропранололом (анаприлином) после воздействия индометацином оказывала дополнительное тормозящее действие на секрецию ренина. Однако Campbell и соавт. пришли к противополож­ному мнению относительно взаимодействия простагландинов с β-адренергической стимуляцией секреции ренина. Эти авторы стимулировали секрецию ренина у ненаркотизированных крыс с помощью системного введения изопротеренола, инфузии β-адренергических агонистов в аорту (выше отхождения почеч­ных артерий) и стимуляции p-адренергических реакций инсулином, а также у кроликов путем введения гидралазина и полу­чили данные, свидетельствующие о важной роли почечных про­стагландинов в качестве медиаторов симпатического контроля секреции ренина, поскольку торможение циклооксигеназы снижало прирост этой секреции. Так как индометацин умень­шал секрецию ренина, вызываемую и цАМФ, Campbell и со­авт. пришли к заключению, что простагландины участвуют в этом процессе на этапе, расположенном дистальнее не только адренорецепторов, но и накопления цАМФ в юкстагломерулярных клетках. Franco-Saenz и соавт. косвенно оценивали роль цАМФ в простагландиновой стимуляции секреции ренина. На суперфузированных срезах коркового вещества почек кры­сы теофиллин (ингибитор фосфодиэстеразы цАМФ) потенциро­вал стимулирующее действие ПГЕ 2 на секрецию ренина, но дибутирил-цАМФ не оказывал дополнительного к ПГЕ 2 стиму­лирующего действия.

Хорошо известно, что ангиотензин II оказывает тормозное влияние на секрецию ренина юкстагломерулярными клетками по механизму отрицательной обратной связи, и некоторые ис­следователи предполагают участие простагландинов в этом процессе. При блокаде тормозного эффекта ангиотензина II на секрецию ренина с помощью саралазина (антагониста ангио­тензина) ингибиторы циклооксигеназы уменьшали продукцию ренина у ненаркотизированных крыс. Abe и соавт. обнаружили снижение активности ренина в плазме под дейст­вием индометацина на фоне блокады ангиотензинпревращающего фермента каптоприлом. Опубликованы и противополож­ные данные, свидетельствующие об отсутствии действия индометацина на вызываемое саралазином повышение активности ренина в плазме.

По-видимому, не вызывает сомнений тот факт, что почечные простагландины, особенно ПГI 2 и ПГЕ 2 , будь они введенными извне или образованными эндогенно, могут стимулировать секрецию ренина. Эти простагландины не являются необходимыми внутриклеточными регуляторами синтеза и секреции ренина, так как сильная стимуляция юкстагломерулярных клеток при значительном падении перфузионного давления в почках, ге­моррагической гипотензии, остром дефиците натрия и β-адренергической стимуляции может вызывать секрецию ренина да­же на фоне торможения циклооксигеназы. Взаимоотношения перечисленных факторов суммированы на рис. 8. Приведенная схема исходит из центральной роли внутриклеточного цАМФ в качестве общего конечного медиатора стимулятора синтеза и секреции ренина. Точно установлено, что ПГЬ и ПГЕ 2 стиму­лируют аденилатциклазу и тем самым повышают содержаний внутриклеточного цАМФ во многих тканях. В юкстагломерулярной клетке простагландины играют, по-видимому, вспомо­гательную или дополнительную роль в стимуляции продукции ренина, но они не являются общими посредниками, необходимыми для этого процесса. Другими словами, стимуляция аде­нилатциклазы через β-рецептор, барорецептор и хеморецептор плазматической мембраны юкстагломерулярной клетки может происходить даже в условиях торможения синтеза простаглан­динов. Непосредственная связь всех указанных рецепторов с аденилатциклазой, а также ингибиторное действие ангиотензи­на II через торможение образования цАМФ остаются в облас­ти предположений.

Роль простагландинов при синдроме Бартера

Люди с синдромом Бартера

Синдром Бартера проявляется гипокалиемией и гипохлоремическим алкалозом, повышением в плазме активности ренина, уровня ангиотензина II и альдостерона, увеличением экскреции почечных простагландинов, потерей хлорида через почки, а также клиническими симптомами - слабостью, недомоганием, подергиванием мышц, полиурией и ноктурией, которые могут быть связаны с дефицитом калия. За период с 1976-77 гг. бы­ло накоплено много данных, свидетельствующих о важной роли гиперпродукции простагландинов почками в патогенезе этого синдрома. В 1976 г. Fichman и соавт. сообщили об успешном лечении индометацином больных с синдромом Бар­тера. Торможение синтеза простагландинов приводило к снижению активности ренина и уровня альдостерона в плазме, а также экскрепии калия почками, что увеличивало его содержа­ние в сыворотке крови. Gill и соавт. представили объяс­нение терапевтической эффективности индометацина, обнару­жив повышенную экскрецию с мочой ПГЕ 2 у 4 больных с синдромом Бартера. Индометацин или ибупрофен снижали экскре­цию ПГЕ 2 с мочой у больных и частично устраняли биохими­ческие сдвиги, характерные для этого синдрома. Verberckmoes и соавт. также с успехом применили индометацин для лечения больных с синдромом Бартера, обнаружив при этом улучшение биохимических показателей. При биопсии почек таких больных авторы нашли гиперплазию интерстициальных клеток мозгового вещества и предположили, что именно она является причиной шперпродукции ПГЕ 2 . Donker и соавт. пришли к аналогичному выводу относительно терапев­тической эффективности индометацина, наблюдая его положи­тельное действие у 3 больных. Впоследствии многие авторы подтверждали терапевтическую эффективность индометацина, меклофенамата, ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты и.других нестероидных ингибиторов синтеза простагландинов. Торможение циклооксигеназы сокращало потери калия, повы­шало его уровень в сыворотке крови, ослабляло метаболичес­кий алкалоз и подавляло активность ренина в плазме. Столь же часто подтверждались данные об увеличении почечного синтеза и экскреции простагландинов при синдроме Бартера, хотя здесь имеются исключения. По-видимому, повышение экскреции простагландинов наблюдается практически во всех случаях данного синдрома у детей, но у взрослых боль­ных это происходит не всегда. Нормальные средние показатели экскреции ПГЕ 2 с мочой в группе из 15 взрослых больных опи­сали Dray и соавт., а также Sato и соавт., но у 8 больных детей Dray и соавт. зарегистрировали 3-4-кратное повышение уровня ПГЕ 2 и ПГF 2α в моче. Benzoni и соавт. обнаружили почти 3-кратное увеличение содержания ПГЕ 2 и ПГF 2α У 6 детей с синдромом Бартера. Экскреция ме­таболита ПГЕ 2 , являющаяся показателем системной продукции ПГЕ 2 , по-видимому, не меняется. Это наблюдение наряду с нормальной концентрацией ПГЕ 2 и ПГF 2α в плазме крови из периферической вены позволяет отрицать возможность систем­ной гиперпродукции ПГЕ 2 и ПГF 2α при синдроме Бартера. Обобщалось о повышении; экскреции с мочой 6-кето-ПГF 1α (стабильного продукта гидролиза ПГ1&), что указывает на увеличение почечного синтеза простадиклина. Stoff и соавт. предположили, что при синдроме Бартера в циркулирую­щей крови появляется стабильный простагландин, имеющий антитромбоцитарный эффект, поскольку у больных наблюда­лись нарушения.агрегации тромбоцитов, причем указанный де­фект воспроизводился при добавлении плазмы таких больных. Stoff и соавт. приписали антитро-мбоцитарный эффект 6-кето-ПГЕ 1 - стабильному метаболиту простациклина. Однако дру­гие исследователи не разделяют этой точки зрения, так как им не удалось обнаружить повышения уровня 6-кето-ПГЕ 1 у боль­ных с синдромом Бартера.

Гиперпродукция простагландинов при этом синдроме пред­ставляется вторичным феноменом, в пользу чего свиде­тельствуют следующие данные: 1) почечная экскреция проста­гландинов регистрируется не во всех случаях синдрома; 2) тор­можение синтеза простагландинов ингибиторами циклооксиге­назы, хотя оно и нормализует экскрецию простагландинов, не приводит к полному исчезновению проявлений синдрома; 3) нарушение реабсорбции хлорида в восходящем колене петли Генле, рассматриваемое Gill и Bartter как основное патогенетичес­кое звено данного синдрома, на фоне лечения индометацином: сохраняется; 4) у больных, часто принимающих диуре­тики или при наличии рвоты (что имитирует клинические про­явления синдрома Бартера), также обнаружено повышение по­чечного синтеза и экскреции простагландинов. Конкретная причина вторичного повышения синтеза простагландинов остается неизвестной. Стимуляцию почечного синтеза ПГЕ 2 и ПГI 2 считают результатом повышения уровня ангиотензина II в плазме, увеличения содержания кинонов в плазме и (или) почках, дефицита калия и полиурии. Однако повышение актив­ности ренина и уровня ангиотензина II в плазме не может объяснить стимуляции синтеза простагландинов, поскольку ин­гибиторы циклооксигеназы уменьшают как почечную экскрецию этих соединений, так и активность ренина в плазме. Ана­логичные данные получены в отношении содержания брадикинина в плазме и калликреина в моче: торможение синтеза простагландинов снижает степень активации кининовой систе­мы, свидетельствуя о том, что повышенная экскреция калликреина не играет причинной роли. Хотя сообщалось, что дефицит калия усиливает почечный синтез простагландинов у собак, однако нет каких-либо данных, указывающих на значе­ние дефицита калия в качестве причины увеличения синтеза простагландинов у крыс или у человека. Dusing и соавт., вызывая у 6 здоровых женщин умеренный дефи­цит калия (220 мэкв), наблюдали не повышение, а скорее сни­жение экскреции ПГЕ 2 с мочой. Кроме того, хронический де­фицит калия, обусловленный первичным альдостеронизмом или введением ДОКА, не сопровождался стимуля­цией почечной экскреции ПГЕ 2 . Поскольку полиурия сопровож­дается повышением экскреции ПГЕ2 как у собак, так и у чело­века, не исключено, что именно полиурия, которая при синдроме Бартера обусловлена резким и хроническим де­фицитом калия, служит причиной увеличения почечной экскредии ПГЕ 2 и 6-кето-ПГF 1α .

У больных с синдромом Бартера возрастает резистентность сосудов к вазоконстрикторным влияниям ангиотензина II. Сходная резистентность к прессорному действию ангиотензина II наблюдается и у больных с псевдосиндромом Бартера, обус­ловленным рвотой, обильным приемом слабительных средств или диуретиков. Назначение индометацина больным с синдро­мом Бартера или лицам, тайно вызывающим у себя рвоту или принимающим чрезмерное количество диуретиков, повышает прессорную реакцию на ангиотензин II. Описанные изменения неспецифичны для этих состояний, поскольку аналогичные дан­ные были получены у беременных женщин и у здоровых добровольцев. Усиление сосудосуживающего эффекта ан­гиотензина II после введения индометацина во всех этих случа­ях лучше всего объясняется уменьшением вазодилататорного модулирующего влияния сосудистых простагландинов.

Большинство указанных биохимических и физиологических изменений обусловлено, вероятно, усиленным синтезом ПГЕ 2 и ПГI 2 . Повышение синтеза простагландинов у беременных жен­щин, будь то в матке, почках или сосудистой стенке, служит разумным объяснением генерализованной вазодилатации, резистентности к ангиотензину II и увеличения содержания ре­нина и альдостерона в плазме. Удивительно, что у беременных женщин не развивается гипокалиемия или какие-либо симпто­мы, характерные для синдрома Бартера. Нарушение реабсорб­ции хлорида в почках, доказанное при синдроме Бартера, у беременных отсутствует. Снижение реабсорбции хлорида, не­сомненно, усиливает секрецию калия более дистальными отде­л а ми нефрона и в конце концов приводит к потере калия с мочой. Кроме того, беременность сопровождается повышенной продукцией прогестерона, который обладает антиальдостероновым и антикалликреиновым эффектами.

Резюмируя сказанное, следует подчеркнуть, что существу­ют многочисленные доказательства повышения почечного син­теза ПГЕ 2 , ПГF 2α и ПГI 2 при синдроме Бартера. Поскольку при этом заболевании обнаруживается нарушение агрегации тромбоцитов и данный дефект переносится плазмой больных, некоторые исследователи предполагают, что в плазме может возрастать содержание других простагландинов, таких как ПГD 2 или 6-кето-ПГЕ 1 (метаболит ПГI 2). Конкретная причина повышения синтеза простагландинов в почках при этом забо­левании неизвестна, но, по-видимому, не вызывает сомнений тот факт, что подобное повышение является вторичным, а не первичным звеном его патогенеза. Ингибирование циклооксиге­назы жирных кислот с последующим торможением синтеза простагландинов оказывает благоприятное действие, но не из­лечивает больных. После торможения синтеза простагландинов увеличивается содержание калия в сыворотке крови, снижаются активность ренина и уровень альдостерона в плазме, уменьша­ются потери калия с мочой и возрастает чувствительность со­судов к прессорному действию ангиотензина.

Почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации; роль простагландинов

Начиная с первой работы Johnston и соавт., показав­ших в 1967 г., что ПГЕ 1 повышает почечный кровоток у собак, возможная роль метаболитов арахидоновой кислоты и, в част­ности, простагландинов и тромбоксана в регуляции почечного кровотока, а также скорости клубочковой фильтрации в норме и при патологии привлекает все большее внимание. В соответ­ствующих исследованиях применяли инфузию простагландинов и арахидоновой кислоты, равно как и торможение синтеза про­стагландинов с помощью ингибиторов циклооксигеназы. Хотя и существуют некоторые ‘видовые различия в реакциях, но в целом нет разногласий по поводу того, что ПГЕ 2 , ПГI 2 , ПГD 2 и ПГА 2 расширяют сосуды и увеличивают скорость клубочко­вой фильтрации, тогда как тромбоксан А 2 обладает сосудосу­живающим эффектом. ПГЕ 2а оказывает слабое влияние на почечный кровоток или скорость клубочковой фильтрации у всех исследованных видов.

Инфузия простагландинов или арахидоновой кислоты

Первоначальные данные Johnston и соавт., а также Vander о том, что ПГЕ 1 повышает почечный кровоток у собак, были подтверждены во многих лабораториях. Увеличение почечного кровотока у собак находили после введения в почечную артерию не только ПГЕ 1 , но и ПГЕ 2 . В этих опытах кровоток определяли как по клиренсу парааминогиппурата (ПАГ), так и непосредственно с помощью электромагнитного флоуметра. Сосудорасширяющие простагландины. уменьшают экстракцию ПАГ почками, и поэтому определение клиренса ПАГ без учета изменений его экстракции может приводить к заниженной оценке прироста почечного кровотока после введения простагландинов. Увеличение почечного кровотока после введения ПГЕ 1 и ПГЕ 2 происходит как в корковом, так и в мозговом веществе; большинство авторов обнаруживали преимуществен­ное его повышение в глубоких или внутренних слоях коркового вещества по сравнению с наружными. Увеличение кровотока в мозговом веществе почек.может иметь существенное значение для снижения осмотического давления в интерстадиальной жидкости и, следовательно, уменьшения антидиуретической активности вазопрессина (см. раздел, посвященный, взаимодействию простагландинов, антидиуретического гормона и экскреции воды). Fulgraff и соавт. в опытах на соба­ках тщательно сравнивали сосудистые эффекты ПГА 1 , ПГЕ 2 и ПГF 2α . Они нашли, что ПГЕ 2 оказывает более сильное сосудорасширяющее и натрийурическое действие, чем ПГА 1 , тогда как ПГF 2α вообще не влиял на почечные сосуды собак. В ряде исследований было показано также сосудорасширяющее действие ПГЕ 2 в почке кролика. Хотя на человеке проводилось меньше наблюдений, их результаты свидетельствуют о том, что и ПГА 1 . и ПГА 2 при системной инфузии повышают почечный кровоток, снижая сосудистое сопротивление в почках и иногда увеличивая скорость клубочковой фильтрации.

Поскольку субстратом синтеза диеновых простаноидов служит арахидоновая кислота, важно оценить ее влияние на cocyды при введении непосредственно в почечную артерию. Lars, Jason и Anggard в опытах на кроликах нашли, что арахидоновая кислота расширяет сосуды коркового вещества, осо­бенно его глубоких слоев, тогда как ПГЕ 2 действует на них более равномерно. Последующие опыты на собаках также по­казали, что арахидоновая кислота повышает кровоток в корко­вом веществе почек, особенно во внутренних или глубоких его, слоях. Расширение сосудов в корковом веществе, вызываемое инфузиями арахидоната, несомненно, обусловлено повышением синтеза ПГЕ 2 и ПГI 2 именно в этой ткани (артерио­лы, клубочки), поскольку в почке, лишенной фильтрационной функции (что исключает возможность транспорта медуллярных простагландинов в корковое вещество), регистрируется такая же вазодилатация, как и в нормальной почке, сохраняющей фильтрационную функцию. Опыты, в которых определялось бы специфическое влияние арахидоновой кислоты на кровоток в мозговом веществе почки, не проводились. Повышение почечного кровотока после введения арахидоновой кислоты блокируется индометацином, эйкозатетраеновой кислотой и меклофенаматом. Поскольку на фоне эффекта ин­гибиторов циклооксигеназы арахидоновая кислота не влияет на сосудистое сопротивление в почках у кроликов и собак, по-видимому, нельзя предполагать, что сколько-нибудь значи­тельное вазоактивное действие оказывают жирные оксикиелоты или лейкотриены, синтезируемые в корковом веществе нормаль­ной почки. Показано, что лейкотриены в других сосудистых областях оказывают вазоконстрикторное действие и они могли бы играть важную роль при почечной патологии. Внутрипочечные эффекты арахидоновой кислоты неточно воспроизводятся при инъекциях сосудорасширяющих простагландинов, посколь­ку, как и следовало ожидать, введение арахидоновой кислоты стимулирует образование всех природных простагландинов, обладающих сосудорасширяющим или сосудосуживающим дей­ствием. Feigan и соавт. показали также, что стабильные эндоперекиеные аналоги ПГН 2 значительно суживают сосуды, тогда как инъекция ПГН 2 (без изменения его структуры с це­лью стабилизации) вызывает расширение сосудов, вероятно, за счет быстрого его превращения в ПГЕ 2 или ПГ1 2 . Gerber и соавт. подтвердили сосудосуживающее действие аналогов ПГН 2 в почке собаки. В настоящее время внимание исследователей привлекают сосудистые эффекты в почках ПГI 2 - самого последнего из выделенных простагландинов с расшифрованной структурой. В опытах на собаках получены результаты, свидетельствующие о том, что ПГI 2 увеличивает почечный кровоток за счет прямого снижения сосудистого со­противления в этом органе. Расширение почечных сосу­дов после введения ПГI 2 не сопровождается какими-либо изме­нениями скорости клубочковой фильтрации. Стабильный про­дукт гидролиза простациклина - 6-кето-ПГF 1α не оказывает прямого влияния на почечный кровоток или экскрецию натрия. Хотя ПГD 2 также повышает почечный кровоток, значение этих результатов, как и данных о влиянии ПГА 2 , сом­нительно, поскольку почка синтезирует очень небольшое коли­чество ПГD 2 ; что же касается ПГА 2 , то прямой его синтез в почках, по-видимому, вообще не происходит. Поэтому данные о ПГА 2 и ПГD 2 имеют скорее отношение к фармакологии простагландинов, чем к их физиологической и патофизиологи­ческой роли в качестве регуляторов почечного кровотока.

Сведения о влиянии простагландинов на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации у крыс противоречивы. В 1975 г. Malik и McGiff сообщили, что ПГЕ 2 , введенный в изолированную, перфузируемую раствором Кребса почку кры­сы, снижает почечный кровоток и потенцирует вазоконстрикцию, вызываемую стимуляцией почечного нерва. Armstong и соавт. подтвердили эти результаты, а Baer и McGiff показали, что ПГЕ 2 повышает сосудистое сопротивление в почке крысы и in vivo. ПГI 2 , по данным Baer и соавт., напротив, уменьшал сосудистое сопротивление в почках, но прирост почечного кровотока при этом отсутствовал, так как. ПГI 2 в силу своего системного действия снижал среднее арте­риальное давление. Gerber и Nies подтвердили данные о вазоконстрикторном эффекте ПГЕ 2 и ПГD 2 в почке крысы и о том, что ПГI 2 способен расширять почечные сосуды. В отно­шении арахидоновой кислоты все исследователи получили од­нозначные результаты, свидетельствующие о ее суживающем влиянии на почечные сосуды крыс. Вазоконстрикция, возникающая под влиянием арахидоновой кислоты, может быть результатом не только синтеза ПГЕ2, но и образование тромбоксана А 2 - продукта окисления арахидоната циклооксигеназой, как это показано на изолированных почечных клу­бочках, эпителиальных клетках клубочков и целых перфузируемых почках крыс. Блокада тромбоксаноинтетазы с помощью OKY-1581 (Е) -3- -2-метацилат нат­рия уменьшает сосудосуживающий эффект внутрипочечной ин­фузии арахидоновой кислоты у крыс. Shibouta по­казал, что тромбоксан А 2 обладает большей сосудосуживающей’ активностью в изолированной перфузируемой почке крысы, чем ПГН 2 или ПГЕ 2 . Приведенные данные о сосудосуживающем действии арахидоновой кислоты и ПГЕ 2 в почках крыс вызы­вают определенное недоумение, поскольку крысы, подобно представителям других видов, реагируют на торможение цик­лооксигеназы повышением вазоконстрикторного ответа на ан­гиотензин II, что свидетельствует о сосудорасширяющей и за­щитной роли синтеза простагландинов в почках животных это­го вида. Недавние исследования в определенной степени объясняют указанное противоречие. Pace-Asciak и Rosenthal нашли, что и ПГЕ 2 , и ПГI 2 расширяют сосудистое ложе почки, если оно было предварительно сужено под действием ангиотензина II или вазопрессина. Schor, Ichikawa и Brenner на фоне предварительного введения антагониста ангио­тензина II саралазина также наблюдали не сосудосуживаю­щий, а сосудорасширяющий эффект ПГЕ 2 и ПГI 2 в почке кры­сы. До введения саралазина ПГЕ 2 и ПГI 2 снижали скорость клубочковой фильтрации и плазмоток в одиночном нефроне, а также коэффициент ультрафильтрации в клубочке, но увеличи­вали общую резистентность эфферентных и афферентных артериол. Введение саралазина меняло направленность этих изме­нений и превращало ПГЕ 2 и ПГI 2 в сосудорасширяющие веще­ства, что позволяет усматривать причину их констрикторного действия в стимуляции секреции ренина и образования ангио­тензина. Sakr и Dunham получили несколько иные результаты, показав, что малые дозы ПГЕ 2 оказывают прямое сосудорасширяющее действие на почку крысы. Кроме того, эти авторы полагают, что вазоконстрикция после введения арахидо­новой кислоты является вторичной по отношению к образова­нию тромбоксана, поскольку ингибирование превращающего фермента каптоприлом не блокировало сосудосуживающего.Эффекта арахидоновой кислоты, тогда как OKY-1581 - сильный ингибитор тромбоксансинтетазы - ослаблял (хотя и не снимал полностью) вазоконстрикцию, вызываемую арахидоновой кис­лотой.

Таким образом, можно резюмировать, что ПГЕ 2 и ПГI 2 у человека, собаки и кролика являются факторами, расширяющи­ми почечные сосуды. ПГА 2 и ПГD 2 также вызывают расшире­ние почечных сосудов, но их действие имеет скорее фармако­логическое, нежели физиологическое значение. Арахидоновая кислота у большинства видов оказывает вазодилататорное дей­ствие на почки, что, безусловно, свидетельствует о преимуще­ственном синтезе под ее влиянием ПГI 2 и ПГЕ 2 , а не тромбоксана, обладающего сосудосуживающим эффектом. У крыс арахидоновая кислота является вазоконстриктором, и этот эффект, вероятно, зависит от синтеза тромбоксана и стимуля­ции секреции ренина. Эндоперекиси могут оказывать сосудосуживающее действие у всех видов, однако если ПГН 2 вво­дится не в форме стабильного аналога, то он быстро превращается в сосудорасширяющие ПГI 2 и ПГЕ 2 .

Влияние нестероидных антивоспалительных средств на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации у интактных животных и здоровых людей

Влияние ингибиторов циклооксигеназы на функцию почек широко изучалось на животных как в норме, так и на фоне почечной патологии. В целом результаты исследований свиде­тельствуют о том, что.нестероидные антивоспалительные средства практически не влияют на -почечный кровоток или ско­рость клубочковой фильтрации у ненаркотизированных живот­ных в отсутствие стресса или у человека. Однако у наркотизи­рованных животных и на фоне хирургической травмы почеч­ный кровоток под действием ингибиторов циклооксигеназы жирных кислот снижается.

Большинство опытов проведено на собаках. Наркотизиро­ванные собаки, у которых производили лапаротомию или ретроперитонеальный боковой разрез (для помещения датчика электромагнитного флоуметра на почечную артерию), реагиро­вали на нестероидные антивоспалительные средства снижением почечного кровотока на 25-50%. Это постоянно сопровожда­лось повышением сосудистого сопротивления в почках на та­кую же или даже большую величину; системное артериальное давление, как правило, возрастало. Lonigro и соавт. в 1973 г. впервые продемонстрировали связь между ослаблением почечного кровотока под действием индометацина или мекло­фенамата и снижением уровня простагландинов группы Е в крови почечной вены, определяемых биологическим методом. Несмотря на существенное снижение почечного кровотока, практически ни в одной работе не удалось выявить уменьшения скорости клубочковой фильтрации. Отсюда можно полагать, что особенно сильно возрастает сопротивление в постклубочковых эфферентных артериолах, вследствие чего скорость клубочковой фильтрации сохраняется на исходном уровне, а филь­труемая фракция увеличивается. Наблюдаемое снижение почечного кровотока, несомненно, обусловлено торможением синтеза простагландинов, так как инфузия ПГЕ 1 восстанавливает кровоток и сосудистое сопротивление в почках до нормы. Кроме того, возникающие изменения не могут объясняться неспецифическими эффектами индометацина и меклофе­намата, так как и другие ингибиторы циклооксигеназы жирных кислот оказывают сходное действие. Berg и Bergan сооб­щили, что ацетилсалициловая кислота, вводимая собакам со скоростью 1-40 мг/мин, снижает почечный кровоток. Williamson и соавт. описали аналогичные эффекты фенилбутазона (бутадиона), а именно снижение почечного кровотока лишь с незначительными изменениями скорости клубочковой филь­трации. Эффекты фенилбутазона не проявлялись, если предва­рительно вводили индометацин, что свидетельствует о сходст­ве механизма действия обоих препаратов. Noordewier и соавт. наблюдали снижение почечного кровотока после введения тол метина, ибупрофена или индометацина; скорость клубочко­вой фильтрации при этом не менялась. В ряде исследований на перфузируемой вне организма почке собаки были подтвержде­ны результаты опытов in vivo, согласно которым индометацин уменьшает почечный кровоток. Судя по результатам исследования распределения микросфер, почечный кровоток в большей степени снижается, по-видимому, во внутренних слоях коркового вещества, чем в наружных. Тем не менее абсолютное снижение кровотока наблюдается как во внутренних, так и в наружных слоях коркового слоя почек. Ауторегуляция кровото­ка и скорости клубочковой секреции в перфузируемой почке собаки на фоне торможения синтеза простагландинов не нару­шается. Хотя Herbaczynska-Cedro и Vane вначале полагали, что ауторегуляторная реакция в почке на снижение либо перфузионного давления, либо скорости потока зависит от синтеза простагландинов, последующие эксперименты не подтвердили этого заключения. Venuto и соавт. на наркотизированных собаках обнаружили нормальную зависимость между изменением почечного кровотока и перфузионного дав­ления в почке, несмотря на предварительное введение индоме­тацина или меклофенамата. Anderson и соавт. подтвер­дили сохранность ауторегуляции почечного кровотока у нарко­тизированных собак, предварительно получавших индометацин или меклофенамат. Наблюдаемое после введения нестероидных антивоспалительных средств уменьшение почечного кровотока у наркотизированных собак не опосредовано адренергической нервной активностью, поскольку денервация почек или фармакологическая блокада α-адренорецепторов не снимает вызыва­емого индометацином снижения этого показателя. Су­щественно иные результаты получены при торможении синте­за простагландинов у ненаркотизированных животных, кото­рым заранее производили операции, обеспечивающие возмож­ность измерения почечного кровотока. Swain и соавт. на ненаркотизированных собаках не наблюдали изменений почеч­ного кровотока после введения индометацина и определили лишь, незначительное уменьшение этого параметра после введения меклофенамата. Zambraski и Dunn подтвердили, что индо­метацин и меклофенамат редко повышают сосудистое сопротив­ление или снижают почечный кровоток у ненаркотизированных собак, хотя почечная экскреция и секреция ПГЕ 2 при этом па­дала на 90%.

В опытах на животных других видов, получавших индомета­цин, зарегистрированы сходные, но неидентичные результаты. Наркотизированные крысы реагировали на индометацин 25% снижением почечного кровотока и сопутствующим повышением артериального давления. Эти изменения удавалось предотвратить предварительным введением антагониста ангиотензи­на. Finn и Arendshorst в опытах на наркотизированных крысах, получавших индометацин или меклофенамат, не наблю­дали повышения сосудистого сопротивления в почках или снижения почечного кровотока. Авторы продемонстрировали также сохранность нормальных ауторегуляторных реакций сосудисто­го сопротивления в почках, несмотря на блокаду почечного синтеза простагландинов. Schnermann и Briggs тщатель­но оценивали влияния индометацина и аналогичных средств на ауторегуляцию скорости клубочковой фильтрации у крыс и пришли к заключению, что почечные простагландины являются важными факторами контроля механизмов ауторегуляции в клубочках и опосредованной плотным пятном регуляции ско­рости фильтрации в одиночном нефроне. Dusing и соавт., вводя индометацин ненаркотизированным крысам, также от­мечали снижение почечного кровотока при отсутствии измене­ний скорости клубочковой фильтрации. Позднее Haylor и Lote подтвердили, что у ненаркотизированных крыс индомета­цин не всегда изменяет скорость клубочковой фильтрации или даже почечный кровоток. Что касается кроликов, то, как пока­зали Beilin и соавт., они могут являться исключением из правила, поскольку у них даже в отсутствие наркоза меклофенамат снижает почечный кровоток на 10-30%. Однако по другим данным, индометацин не уменьшал почечного кровотока у ненаркотизированных кроликов. У ненаркотизиро­ванных бабуинов, как и у собак (без наркоза), почечный кро­воток под влиянием индометацина не снижается. Инте­ресно, что зомепирак (аналог толметина и сильный ингибитор циклооксигеназы) не влиял на почечный кровоток или скорость клубочковой секреции даже у наркотизированных обезьян. Высокую чувствительность к торможению почечного син­теза простагландинов обнаруживают новорожденные ягнята: в ответ на введение индометацина в дозе 7,5 мг/кг почечный кровоток у них снижается на целые сутки. Эти данные имеют клинические параллели, поскольку применение индомета­цина в операциях по закрытию артериального протока у но­ворожденных детей сопровождается олигурией и острым сни­жением функции почек.

В 1971 г. Beeley и Kendall обследовали 13 добровольцев и нашли, что ацетилсалициловая кислота в дозе 20 мг/кг снизила скорость клубочковой фильтрации у 11 из них в среднем на 11%. Последующие наблюдения Robert в 1972 г. и Kimberly и соавт. в 1977 г. подтвердили, что ацетилсали­циловая кислота может снижать скорость клубочковой фильт­рации у здоровых лиц. Однако Berg не сумел выявить каких-либо изменений в клиренсе креатинина после введения ацетилсалициловой кислоты здоровым лицам. Muther и Bennett недавно сообщили о результатах обследования здоровых добровольцев, в течение 7 дней получавших ацетилсалицило­вую кислоту: скорость клубочковой фильтрации у них снижа­лась только на 5 %. Дефицит натрия повышает чувствитель­ность почек к ацетилсалициловой кислоте (см. ниже). Nowak и Wennmalm изучали острое влияние внутривенного введе­ния индометацина у здоровых добровольцев и обнаружили 30% повышение сосудистого сопротивления в почках, равно как и увеличение общего сосудистого сопротивления и артериального давления. В то же время прием индометацина не оказывал от­рицательного воздействия на клубочковую фильтрацию или по­чечный кровоток у здоровых лиц на фоне нормального потреб­ления натрия.

В заключение следует подчеркнуть, что почечный кровоток: в покое, в отсутствие наркоза и стрессорных воздействий как. у животных, так и у человека, по-видимому, лишь в минималь­ной степени зависит от синтеза простагландинов в почках. Ин­гибирование циклооксигеназы жирных кислот нестероиднымш антивоспалительными средствами в таких условиях практичес­ки не должно ухудшать кровоток в почках или изменять ско­рость клубочковой фильтрации. С другой стороны, у наркотизи­рованных животных в условиях лапаротомии почечный крово­ток поддерживается сосудорасширяющими простагландинами и, следовательно, острое торможение их синтеза сопровождается быстрым снижением кровотока без сопутствующих изменений скорости клубочковой фильтрации. Кровоток весьма существен­но уменьшается во внутренних слоях коркового вещества по­чек, но его определенное снижение обнаруживается и в на­ружных слоях этого вещества. В вопросе о роли почечных простагландинов в контроле ауторегуляторных процессов в почках все еще остаются противоречия.

Гормональная стимуляция синтеза простагландинов

Чтобы понять влияние ингибиторов циклооксигеназы на по­чечный кровоток в условиях стресса, следует рассмотреть дан­ные о гормональной стимуляции синтеза простагландинов в почках. Основными гормонами, влияющими на этот процесс, являются ангиотензин, норадреналин, брадикинин и вазопрес­син. Общеизвестно, что сосудосуживающие гормонально-активные соединения - ангиотензин, вазопрессин и но­радреналин - компенсаторно повышают секрецию ПГЕ 2 и ПГI 2 и что эти сосудорасширяющие простагландины модулируют степень вазоконстрикции в почках. McGiff и соавт. пер­выми показали, что почка собаки в ответ на действие ангио­тензина II, норадреналина и при ишемии высвобождает боль­шие количества биологически определяемого ПГЕ 2 . Вывод этих авторов о том, что почечные простагландины действуют как. местные регуляторы сосудосуживающих эффектов указанных гормонов, был многократно подтвержден последующими экспе­риментами, выполненными в других лабораториях. Aiken и Va­ne нашли, что после инфузии ангиотензина собакам уве­личивается секреция ПГЕ 2 , определяемого биологическим методом, a Dunn и соавт. с помощью радиоиммунологического метода подтвердили повышение уровня ПГЕ 2 в крови почечной вены. Изолированная к перфузируемая почка кролика после инфузии ангиотензина II или ангиотензина III так­же выделяет вещество (вероятно, ПГЕ 2), которое можно про­тестировать биологическим методом. Поскольку ангиотензины II и III стимулируют секрецйю ПГЕ 2 примерно в одинаковой степени, а конкурентные антагонисты ангиотензина II блокиру­ют и действие ангиотензина III на синтез ПГЕ 2 , Blumberg и соавт. предположили, что оба ангиотензина взаимодей­ствуют с рецепторами одного и того же класса. Норадреналин также стимулирует синтез ПГЕ 2 в изолированной перфузируе­мой почке кролика. Кроме того, было показано увеличе­ние синтеза ПГЕ 2 после стимуляции почечных нервов. Вазопрессин, подобно норадреналину и ангиотензину, суживает почечные сосуды. Инфузия вазопрессина в почку кролика повы­шает синтез ПГЕ 2 пропорционально приросту сосудистого сопротивления, в организме. Перечисленные исследования были проведены еще до открытия ПГI 2 . Более позд­ние эксперименты обнаружили усиленное, высвобождение ПГI 2 из почки собаки после внутривенной и внутрипочечной инфузий ангиотензина. По-видимому, основным местом уси­ленного синтеза ПГI 2 после инфузии ангиотензина является сосудистая сеть почки, так как ангиотензин обладает свойства­ми мощного стимулятора высвобождения простациклина и при перфузии мезентериальных артерий, а также при перфузии со­судов легкого.

Идентификация почечных клеток, в которых под влиянием ангиотензина возрастает синтез простагландинов, привлекает особое внимание. Danon и соавт. в опытах с инку­бацией срезов почечных сосочков крыс нашли, что ангиотен­зин II стимулирует высвобождение не только ПГЕ 2 , но и ара­хидоновой кислоты. Это свидетельствует об активации ангио­тензином адилгидролазы с последующим высвобождением ара­хидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Хотя другие исследователи в опытах на срезах мозгового вещества почек не сумели подтвердить эти данные, все же следует учитывать, что в процессе выделения мозгового вещества происходит особенно резкая стимуляция фосфолипазы и синтеза простагландинов. Satoh и соавт. показали, что ангиотензиножая стимуля­ция синтеза ПГЕ 2 в срезах почечных сосочков зависит от ис­ходной скорости синтеза простагландинов и лучше всего ‘про­является на фоне исходно низкого их синтеза. Реагирующие на ангиотензин клетки в препаратах мозгового вещества почек, несомненно, являются интерстициальными. Zusman и соавт. многократно убеждались в том, что ангиотензин II сти­мулирует биосинтез ПГЕ 2 интерстициальными клетками мозго­вого вещества почек кролика и что эта стимуляция связана с повышенным высвобождением арахидоновой кислоты. Ангиотен­зин II и ангиотензин III стимулируют синтез простагландинов и в корковом веществе почек, где усиление их синтеза, по всей вероятности, играет основную роль в возникновении сужения почечных сосудов. Schlondorff и соавт. на изолирован­ных клубочках почек крыс обнаружили небольшой прирост синтеза ПГЕ 2 после добавления ангиотензина. Petrulis и соавт. на культуре эпителиальных клеток почечного клубочка крысы нашли существенное увеличение синтеза ПГЕ 2 в ответ на добавление ангиотензина II или ангиотензина III. Эта реакция была достаточно специфичной для ПГЕ 2 , посколь­ку синтез ПГF 2α , тромбоксана или 6-кето-ПГF 1α , эпителиальны­ми клетками клубочков не увеличивался. Недавно аналогич­ные данные были получены на культуре мезангиальных клеток почечного клубочка крысы, где под влиянием ангиотензина II избирательно возрастал синтез ПГЕ 2 .

Вазопрессин, подобно ангиотензину, стимулирует продукцию простагландинов как в корковых, так и в мозговых структурах почки. Zusman и соавт. наблюдали повышение синтеза ПГЕ 2 в интерстициальных клетках мозгового вещества почек кролика после добавления аргинин-вазопрессина. Beck и соавт. подтвердили эти данные на интерстициальных клетках мозгового вещества почек крысы и нашли корреляцию между стимуляцией синтеза ПГЕ 2 и прессорной (но не антидиуретической) активностью вазопрессина. В культуре мезангиальных клеток почечных клубочков крысы при инкубации с аргинин-вазопрессином также усиливался синтез ПГЕ 2 , причем эта реакция бло­кировалась антипрессорными аналогами вазопрессина.

Роль простагландинов в регуляции вазоконстрикции в почках

Если изложенная выше гипотеза, согласно которой синтез и секреция ПГЕ 2 и ПГI 2 почками в ответ на действие сосудо-суживающих гормонов играют роль в регуляции сосудистого тонуса, справедлива, то ингибирование циклооксигеназы, обус­ловливающее снижение синтеза простагландинов, должно бы­ло бы усиливать вазоконстрикторные эффекты ангиотензина и α-адренергических агонистов. В 1973 г. Aiken и Vane, об­наружив усиление сосудосуживающего действия ангиотензина на почки собак на фоне торможения синтеза простагландинов нндометацином и меклофенаматом, подтвердили справедли­вость этого представления. Аналогичные данные были получены Satoh и Zimmerman на наркотизированных собаках, а также Swain и соавт. на ненаркотизированных живот­ных. Satoh и Zimmerman, кроме того, показали, что повышение сосудистого сопротивления в почках под влия­нием индометацина у животных с сужением почечной артерии зависит от ангиотензина II и блокируется антагонистом ангио­тензина. Finn и Arendshorst в опытах на крысах наблю­дали усиление вазоконстрикторной реакции почек на ангиотен­зин в условиях торможения синтеза простагландинов индометацином или меклофенаматом. На кошках эти результаты воспроизвести труднее и, хотя сосудосуживающее действие ангио­тензина II у этих животных потенцировалось торможением синтеза простагландинов,различия не достигали степени стати­стической значимости. ПГЕ 2 и ПГI 2 ослабляют вазоконстрикторный эффект ангиотензина II в почках, препятствуя дей­ствию последнего непосредственно на уровне гладкой мускула­туры сосудов. Существует множество доказательств ос­лабления сосудосуживающего эффекта ангиотензина II при ин­фузии ПГЕ 2 в почечную артерию животных. Этот антагонизм проявляется не только в отношении ангиотензина II, но и в отношении других гормонов, обладающих сосудосуживающим эффектом, таких как α-адренергические агонисты (см. ниже). Повышение сосудистого сопротивления в почках после тормо­жения синтеза простагландинов у наркотизированных собак, подвергнутых лапаротомии, обусловлено, вероятно, приростом активности ренина в плазме в условиях хирургического стресса и усилением сосудосуживающего влияния ангиотензина II на почки. Следует отметить, что ни в одном из упомянутых опытов не регистрировалась скорость клубочковой фильтрации до и после торможения синтеза простагландинов. Можно лишь предполагать, что уменьшение почечного кровотока должно сопровождаться снижением скорости клубочковой фильтрации. Bayliss и Brenner изучали этот вопрос, используя методику микропункции, а также в опытах на целых почках крыс линии Муних-Вистар. Инфузия больших доз ангиотензина сни­жала скорость клубочкового плазмотока и коэффициент уль­трафильтрации, но не уменьшала скорости клубочковой фильт­рации в единичном нефроне или целой почке из-за противо­действия прироста фильтрационного давления. При инфузии ангиотензина на фоне торможения синтеза простагландинов повышение сопротивления афферентных и эфферентных артериол было большим, плазмоток в клубочках резко падал и снижалась скорость клубочковой фильтрации как в единичном нефроне, так и в целой почке. Эти данные указывают на важ­ность сосудорасширяющего действия почечных простагланди­нов в условиях усиления ренин-ангиотензиновой активности для поддержания не только почечного кровотока, но и скорости клубочковой фильтрации.

Вырабатываемый в почках ПГЕ 2 (и, возможно, ПГI 2) пре­пятствует эффекту α-адренергической стимуляции на почечные сосуды. Так, торможение синтеза простагландинов индомета­цином или меклофенаматом усиливает вазоконстрикторную ре­акцию почек на стимуляцию почечных нервов. В опытах на кошках и ненаркотизированных собаках индомета­цин усиливал степень сужения почечных сосудов и при дейст­вии норадреналина или метоксамина. Наиболее приемлемое объяснение этих результатов сводится к тому, что ПГЕ 2 блоки­рует вазоконстрикцию, вызываемую α-адренергической стиму­ляцией. Инфузия ПГЕ 2 снимает почечную вазоконстрикцию, вызываемую стимуляцией нервов, у кроликов, кошек и собак. Аналогичным антиадренергическим дейст­вием обладают также простациклин и арахидоновая кис­лота.

Таким образом, ангиотензин II, α-адренергические агонисты и вазопрессин, оказывая на почки мощное сосудосуживающее действие, одновременно стимулируют синтез сосудорасширяю­щих простагландинов (особенно ПГЕ 2 и ПГI 2) в корковом и мозговом веществе почек. Усиление продукции этих проста­гландинов модулирует степень вазоконстрикции, а торможение их синтеза увеличивает степень и длительность вазоконстрикторной реакции в почках.

Запись на прием к эндокринологу

Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел .

Как записаться на консультацию врача?

1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16 .

1.1) Или воспользуйтесь звонком с сайта:

Заказать звонок

Позвонить врачу

1.2) Или воспользуйтесь контактной формой.