Повышается ли соэ при холестазе. Что провоцирует синдром холестаза

Лабораторные тесты

Клинические лабораторные тесты включают определение активности: АсАТ (аспартатаминотрансферазы); АлАТ (аланинаминотрансферазы); g-ГТП (гаммаглутамилтранспептидазы); ЛДГ (лактатдегидрогеназы); щелочной фосфатазы.

Результаты этих тестов отражают функциональную способность печени, поэтому могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени.

Маркеры повреждения гепатоцитов

Ферменты АсАТ и АлАТ встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АсАТ - в печени, в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. АлАТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей степени, в мышечных клетках. Следовательно, содержание этих ферментов в сыворотке может быть повышено не только при заболеваниях, ассоциированных с повреждением печени, но и при эндокардитах, инфаркте миокарда, мышечно-скелетных травмах. В случаях, когда причиной повышения содержания ферментов в крови являются заболевания печени, степень этого повышения позволяет ограничить круг заболеваний для дифференциальной диагностики. Например, наибольшее повышение содержания ферментов наблюдается при токсическом, лекарственном, вирусном и/или ишемическом гепатитах. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Увеличение уровня трансаминаз редко превышает 10 000 ME в случаях острого некроза печени при отравлении ацетаминофеном или при ишемическом гепатите. Обычно уровень содержания ферментов колеблется от 500 до 3 000 ME, причем преобладание фермента АлАТ над ферментом АсАТ свидетельствует в пользу вирусного гепатита. Соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1.0 типично для вирусного гепатита, как острого, так и хронического, а также для внепеченочной обструкции желчных путей. Напротив, увеличение уровня ферментов до 300 ME и соотношение АсАТ/АлАТ больше 2.0 свидетельствуют об алкогольном гепатите.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) содержится в сердечной и скелетной мышцах, в печени, в легких и в клетках крови. Несмотря на то, что определение содержания ЛДГ включено в диагностический минимум, этот показатель недостаточно специфичен. Небольшое повышение содержания ЛДГ более типично для гепатоцеллюлярных заболеваний и менее - для холестатических. Изофермент ЛДГз содержится в печени. Инфаркт миокарда, гемолиз являются примерами повышения ЛДГ внепеченочного происхождения.

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лейкоцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях. Щелочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мембраны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значительно выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет установить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника повышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП), 5"-нуклеотидазы (5"НТ) и сывороточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на каналикулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. g-ГТП также определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степени, в сердечной мышце. Повышение уровня g-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня g-ГТП может наблюдаться после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудорожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня g-ГТП не удается установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиарном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

Что такое Синдром холестаза
Симптомы Синдрома холестаза
Лечение Синдрома холестаза
К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром холестаза

Что такое Синдром холестаза

Застой компонентов желчи в ткани печени принято называть холестазом .

Различают внутри и внепеченочный холестаз. При внутрипеченочном холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную формы:

Функциональный холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот).
Морфологический холестаз представляет собой накопление компонентов желчи в гепатоцитах, желчных протоках.
Клинический холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь Клиническими признаками холестаза чаще являются кожный зуд, желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы, углутамилтранспептидазы, концентрации билирубина и желчных кислот в сыворотке.

Механизмы образования и секреции желчи

Внепеченочный холестаз развивается при внепеченочной обструкции желчных протоков.

Внутрипеченочный холестаз возникает при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков. Он может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно выделяют холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов, каналикул, дуктул или смешанный. Кроме того, различают острый и хронический холестаз, а также желтушную и безжелтушную его формы.

Существует несколько форм холестаза: парциальный харастеризуется уменьшением объема секретируемой желчи; диссоцианный связан с задержкой только отдельных компонентов желчи (на ранних стадиях первичного недеструктивного холангита в сыворотке крови повышается содержание только желчных кислот и активности щелочной фосфатазы, в то время как уровень билирубина, холестерина, фосфолипидов остается в норме); тотальный связан с нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.

Основные моменты нормального желчеобразования

Желчь представляет собой жидкость, изоосимчную плазме, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, конъюгированного билирубина, цитокинов, эикозаноидов и других веществ) и тяжелых металлов.

За сутки осуществляется синтез и отток от печени около 600 мл желчи Гепатоциты ответственны за секрецию двух фракций желчи зависящей от желчных кислот (около 225 мл/сут) и не зависящей от желчных кислот (около 225 мл/сут) Клетками желчных протоков секретируется 150 мл/сут желчи.

Желчь вырабатывается гепатоцитами и дренируется через сложную систему желчных ходов, расположенных внутри печени. Эта система включает желчные канальцы, желчные протоки и междольковые протоки. Желчные канальцы расположены между гепатоцитами, которые образуют их стенки. Диаметр канальцев 12 мкм (он меньше в третьей и постепенно увеличивается по направлению к первой зоне ацинуса) прилежащих межклеточных пространств канальцы отделены соединительными комплексами соседних гепатоцитов. Из желчных канальцев желчь поступает в желчные протоки (холангиолы или промежуточные канальцы Геринга), имеющие базальную мембрану. Канальцы Геринга устелены эпителием и гепатоцитами. Холангиолы образуют начало желчных ходов. Через пограничную пластинку холангиолы входят в портальные тракты, где приобретают строение междольковых протоков, наиболее мелкие ветви которых имеют диаметр 15-20 мкм. Междольковые протоки выстланы кубическим эпителием, лежащим на базальной мембране. Протоки анастомозируют между собой, увеличиваются в размерах и становятся крупными (септальными или трабекулярными) диаметром до 100 мкм, выстланными высокими призматическими эпителиоцитами с базально расположенными ядрами.

Два главных печеночных протока выходят из правой и левой долей в области ворот печени.

Гепатоцит представляет собой полярную секреторную эпителиальную клетку, имеющую базолатеральную (синусоидальную и латеральную) и апикальную (канальцевую) мембраны. Канальцевая мембрана содержит транспортные белки для желчных кислот, билирубина, катионов и анионов, микроворсинки. Органеллы представлены аппаратом Гольджи и лизосомами. С помощью везикул осуществляется транспорт белков (IgA) от синусоидальной к канальцевой мембране, доставка синтезирующихся в клетке транспортных белков для холестерина, фосфолипидов, желчных кислот. Цитоплазма гепатоцита вокруг канальцев содержит структуры цитоскелета: микротрубочки, микрофиламенты, промежуточные филаменты.

Образование желчи включает захват желчных кислот, других органических и неорганических ионов и их транспорт через синусоидальную мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Роль движущей силы секреции выполняет Na+,K+ATOa3a синусоидальной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитами и окружающим пространством. В результате градиента концентрации натрия (высокая снаружи, низкая внутри) и калия (низкая снаружи, высокая внутри) содержимое клетки имеет отрицательный заряд по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват положительно заряженных и экскрецию отрицательно заряженных ионов. Транспортный белок для органических анионов является натрийнезависимым, переносит молекулы ряда соединений, включая желчные кислоты, бромсульфалеин и, вероятно, билирубин. На поверхности синусоидальной мембраны происходит также захват сульфатов, неэтерифицированных жирных кислот, органических катионов. Транспорт желчных кислот в гепатоците осуществляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит Загидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют белки, связывающие жирные кислоты, глутатион8трансфераза. В переносе желчных кислот участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Транспорт белков жидкой фазы и лигандов (IgA, липопротеины низкой плотности) осуществляется посредством везикулярного транспорта. Время переноса от базолатеральной до канальцевой мембраны составляет около 10 мин.

Канальцевая мембрана представляет собой специализированный участок плазматической мембраны гепатоцита, содержащий транспортные белки, ответственные за перенос молекул в желчь против градиента концентрации. В канальцевой мембране локализуются ферменты: щелочная фосфатаза, углутамилтранспентидаза. Перенос желчных кислот осуществляется с помощью канальцевого транспорта белка для желчных кислот. Ток желчи, не зависящий от желчных кислот, определяется, повидимому, транспортом глугатиона, а также канальцевой секрецией бикарбоната, возможно, при участии белка. Вода и неорганические ионы (в особенности Na4) экскретируются в желчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные полупроницаемые плотные контакты. Секреция желчи регулируется многими гормонами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу. Эпителильные клетки дистальных протоков вырабатывают обогащенный секрет, модифицирующий состав канальцевой желчи,- к называемый дуктулярный ток желчи. Давление в желчных протоках, при котором происходит секреция желчи составляет 15-25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. ведет к подавлению секреции желчи, развитию желтухи.

Что провоцирует Синдром холестаза

Этиология внутрипеченочного холестаза довольно многообразна.

В развитии холестаза важная роль отводится желчным кислотам, обладающим выраженными поверхностноактивными свойствами Желчные кислоты вызывают повреждение клеток печени и усиливают холестаз. Их токсичность зависит от степени липофильности (и, соответственно, гидрофобности). К гепатотоксичным желчным кислотам относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишечнике из первичных под действием бактерий). Под влиянием желчных кислот наблюдается повреждение мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ, повышению внутриклеточной концентрации Са2+, стимуляции кальциизависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита Желчные кислоты вызывают апоптоз гепатоцитов, аберрантную экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Синдром холестаза встречается при различных состояниях, которые могут быть объединены в 2 большие группы:

Нарушение образования желчи:

Вирусные поражения печени.
Алкогольные поражения печени.
Лекарственные поражения печени.
Токсические поражения печени.
Доброкачественный рецидивирующий холестаз.
Нарушение микроэкологии кишечника.
Холестаз беременных.
Эндотоксемии.
Циррозы печени.
Бактериальные инфекции.

Нарушение тока желчи:

Первичный билиарный цирроз.
Первичный склерозирующий холангит.
Болезнь Кароли.
Саркоидоз.
Туберкулез.
Лимфогранулематоз.
Билиарная атрезия.
Идиопатическая дуктопения. Реакция отторжения трансплантата. Болезнь "трансплантат против хозяина".

Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными нарушениями (холестаз беременных). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для таких заболеваний, как цироз.

При гепатоцеллюлярном и каналикулярном холестазе преимущественно поражаются транспортные системы мембран, а при экстралобулярном - эпителий желчных протоков. Для внутрипеченочного холестаза характерны поступление в кровь, а следовательно, и в ткани различных компонентов желчи, преимущественно желчных кислот, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника.

Симптомы Синдрома холестаза

Клинические проявления. При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни.

В основе формирования клинических симптомов лежат 3 фактора:

избыточное поступление желчи в кровь и ткани;
уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы.

Выраженность клинических симптомов внутрипеченочного холестаза зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов, печеночноклеточной недостаточности. Ведущими клиническими проявлениями холестаза (острого и хронического) являются кожный зуд, нарушение переваривания и всасывания. При хроническом холестазе наблюдаются поражение костей (печеночная остеодистрофия), отложения холестерина (ксантомы и ксантелазмы), пигментация кожи вследствие накопления меланина.

В отличие от гепатоцеллюлярного повреждения такие симптомы как слабость и утомляемость, для холестаза нехарактерны. Печень увеличена с гладким краем, уплотнена, безболезненна. Спленомегалия при отсутствии билиарного цирроза, портальной гипертензии встречается нечасто. Кал обесцвечен Предполагают, что кожный зуд при холестазе вызывают соединения, синтезирующиеся в печени и в норме экскретирующиеся в желчь. Имеется мнение о важной роли опиоидных пептидов в развитии зуда.

Стеаторея обусловлена недостаточным содержанием солей желчных кислот в просвете кишечника, необходимых для всасывания жиров и жирорастворимых витаминов A, D, Е, К, и соответствует выраженности желтухи. При этом отсутствует адекватное мицелляриое растворение липидов. Стул становится жидким, слабоокрашенньш, объемным, зловонным. По цвету кала можно судить о динамике обструкции желчных путей (полная, интермиттирующая, разрешающаяся). При непродолжительном холестазе возникает дефицит витамина К, что приводит к увеличению протромбинового времени Длительный холестаз способствует снижению уровня витамина А, проявляющемуся нарушением адаптации глаз к темноте - "куриная слепота". У больных возникает дефицит витаминов D и Е. Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (остеопороз, остеомаляция) и проявляется тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах. Изменения костной ткани усугубляются нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В возникновении остеопороза при внутрипеченочном холестазе, помимо дефицита витамина D, участвуют кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под влиянием билирубина.

Маркерами хронического холестаза являются ксантомы, отражающие задержку липидов в организме (чаще располагаются вокруг глаз, на ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине). Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия на протяжении 3 мес и более Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина. Разновидностью ксантом являются ксантелазмы.

При холестазе наблюдается нарушение обмена меди, способствующее процессам коллагеногенеза. У здорового человека около 80 % всасываемой меди в кишечнике экскретируется с желчью и удаляется с калом

При холестазе медь накапливается в желчи в концентрациях, близких наблюдаемым при болезни ВильсонаКоновалова. В ряде случаев может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо Кайзера-Флейа. Медь в ткани печени накапливается в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Локализация отложения избыточного содержания меди в клетках III или I зоны обусловлена этиологическими факторами. Кроме того, нами установлено, что избыточное отложение меди в клетках Купфера, в отличие от его накопления в паренхиматозных клетках, является прогностически неблагоприятным фактором в развитии избыточного фиброзирования в ткани печени, других органах и тканях.

У больных хроническим холестазом имеют место дегидратация, изменение деятельности сердечно-сосудистой системы. Нарушаются сосудистые реакции в ответ на артериальную гипотензию (вазоконстрикцию), наблюдаются повышенная кровоточивость, нарушение регенерации тканей, высокий риск развития сепсиса. Печеночная недостаточность присоединяется при длительности холестаза более 35 лет. В терминальной стадии развивается печеночная энцефалопатия. Длительный холестаз может осложняться образованием пигментных конкрементов в желчевыводящей системе, осложняющихся бактериальным холангитом. При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности.

Диагностика Синдрома холестаза

В периферической крови выявляются мишеневидные эритроциты, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз. В течение 3 нед в сыворотке крови повышается содержание связанного билирубина. Биохимическими маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза и углутамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза и 5нуклеотидаза. При хроническом холестазе повышается уровень липидов холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеинов, в основном за счет фракции липопротеинов низкой плотности. В то же время концентрация липопротеинов высокой плотности снижена. В сыворотке повышено содержание хенодезоксихолевой, литохолевой и дезоксихолевой желчных кислот. Уровень альбуминов и глобулинов при остром холестазе не меняется. Активность АсАТ, АлАТ повышается незначительно. В моче обнаруживаются желчные пигменты, уробилин.

Морфологически печень при холестазе увеличена в размерах, зеленоватого цвета, с закругленным краем. На поздних стадиях на ее поверхности видны узлы. При световой микроскопии наблюдается 6илирубиностаз в гепатоцитах, клетках синусоидов, канальцах третьей зоны дольки. Выявляются "перистая" дистрофия гепатоцита, пенистые клетки, окруженные мононуклеарными клетками. Некроз гепатоцитов, регенерация и узловая гиперплазия на начальных этапах холестаза выражены минимально. В портальных трактах (первая зона) наблюдаются пролиферация дуктул, наличие желчных тромбов, гепатоциты превращаются в клетки желчных протоков и формируют 6азальную мембрану. Обструкции желчных протоков способствует развитие фиброза. При холестазе могут образовываться тельца Мэллори. Микроциркуляторное русло печени и ее клеточные элементы подвергаются реактивным изменениям. Наблюдается набухание клеток выстилки синусоидов, их дистрофические изменения, наличие вакуолей, содержащих компоненты желчи или их метаболиты. При электронной микроскопии изменения желчных канальцев неспецифичны и включают дилатацию, отек, утолщение и извитость, потерю микроворсинок, вакуолизацию аппарата Гольджи, гипертрофию эндоплазматического ретикулума. В печени (гепатоциты, клетки Купфера, эпителий желчных протоков) наблюдается избыточное отложение меди и металлопротеинов, липофусцина, холестерина, других липидов. Изменения в биоптате печени на ранних стадиях холестаза могут отсутствовать.

В ранние сроки холестаза печень микроскопически не изменена, в поздние - увеличивается в размерах, имеет зеленоватую окраску. Микроскопические признаки холестаза в печени - глыбки билирубина в цитоплазме гепатоцитов и комки желчи (желчные тромбы) в просветax расширенных желчных канальцев. Разрыв желчных канальцев ведет выходу желчи в межклеточное пространство с образованием "желчных озер". Морфологические признаки холестаза обычно более выражены в центральных зонах печеночной дольки. При длительных нарушениях желчевыделения эти изменения видны в интермедиарных и далее перипортальных зонах. Как уже отмечалось, выделяют три формы холестаза: внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную. В ранние сроки редко выражена та или иная форма холестаза. Внутриклеточный холестаз наблюдается при медикаментозном (аминозиновом) поражении, внутриканальцевый - при подпеченочной желтухе, смешанный - при вирусных поражениях печени. Коагуляция желчи в междольковых желчных протоках обнаруживается только в секционных препаратах.

Гидропическая и ацидофильная дистросфия в печени наблюдается уже на 7й день. В редких случаях цитоплазма гепатоцитов, расположенная вокруг тромбированных желчных канальцев, плохо воспринимающих красители, выглядит сетчатой, содержит гранулы пигмента - "перистая" дегенерация гепатоцитов. Прогрессирующая дистрофия приводит к некротическим изменениям паренхимы.

Выделяют следующие виды некроза при холестазе:

фокальные некрозы гепатоцитов (снижена восприимчивость к окраске, исчезает ядро, гепатоциты замещаются лейкоцитами);
некробиоз группы гепатоцитов, находящейся в состоянии "перистой" дегенерации, завершается билиарным или ретикулярным (сетчатым) некрозом;
центролобулярный зональный некроз гепатоцитов (обычно в секционных препаратах).

Альтерация паренхимы обусловлена токсическим влиянием компонентов желчи, а также механическим давлением расширенных тромбированных желчных канальцев. Застой желчи и некробиоз гепатоцитов сопровождаются воспалительными мезенхимальноклеточными реакциями (присоединяются не ранее 10го дня застоя), затем происходят гиперплазия ретикулиновых волокон в дольке и разрастание соединительной ткани в портальном поле - начало формирования билиарного цирроза. Застой желчи также сопровождается пролиферацихолангиол. В ткани печени снижено содержание гликогена и РНК, еличено количество липидов, имеет место положительная СИК-акция гликопротеинов, белка и его активных групп, снижена акность оксидоредуктаз и увеличена КФ и ЩФ. Расширен просвет канальцев от 1 до 8 мкм, на билиарном полюсе гепатоцита отсутствуют ворсинки, или они укорочены и принимают форму баллона или пузыря. Эктоплазма преканальцевой зоны гепатоцита расширена, аппарат Гольджи увеличен в размерах, отмечается гиперплазия гладкой ЭПС. Число лизосом увеличено, они беспорядочно расположены в гепатоцитах (не только в перибилиарной зоне, но и у васкулярного полюса), а также выходят в пространство Диссе. Митохондрии имеют признаки дистрофических изменений. Место стыковки клеток в области желчных канальцев выглядит интактным. Ультраструктура измененной печени идентична при внутри и внепеченочном холестазе. Имеющиеся различия носят количественный характер: при внепеченочном холестазе они выражены более резко.

Желчные тромбы состоят из зернистых компонентов (собственно желчь) и кольцевиднопластинчатых образований свободного билирубина и имеют грубозернистую структуру, локализованную в мезосомах Связанный билирубин, имея форму мелких зерен, находится в пузырьках ЭПС, а иногда свободно лежит в цитоплазме.

Существуют различия в характере поражения внутрипеченочных желчных протоков при различных заболеваниях. Для ВГ свойственно формирование катарального и обтурирующего холангита, для ПБЦ деструктивный холангит, для подпеченочной желтухи - перихолангит.

Застой желчи в печени закономерно сопровождается пролиферацией холангиол (дуктулярная пролиферация). Пролиферирующие желчные ходы могут ничем не отличаться от обычных желчных протоков. Иногда пролиферирующие желчные протоки не имеют четкого просвета, образованы двумя рядами овальных клеток с вытянутым ядром и базофильной цитоплазмой. Значительное число протоков в портальном поле говорит об их пролиферации.

Пролиферация желчных ходов имеет приспособительнокомпенсаторное значение и направлена на коррекцию желчевыделения. При устранении причины застоя желчи дуктулярная реакция редуцируется, происходит полное восстановление портальной триады.

Результаты клинических и биохимических исследований не всегда позволяют разграничить внутри и внепеченочный холестаз. Большое значение имеет алгоритм диагностического обследования. В пользу внепеченочной механической обструкции с развитием желчной гипертензии свидетельствуют боли в брюшной полости (наблюдаются при локализации конкрементов в протоках, опухолях), пальпируемый желчный пузырь Лихорадка и ознобы могут являться симптомами холангита. Плотность и бугристость печени при пальпации отражают далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени. Алгоритм диагностического обследования предполагает в первую очередь выполнение УЗИ органов брюшной полости, позволяющее выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм) При выявлении расширения протоков целесообразно проведение холангиографии. Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчных путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). В случае отсутствия признаков внепеченочной обтурации желчных протоков проводят биопсию печени Данную процедуру можно выполнять только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Выявить уровень поражения (внутри или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием. Перспективным является применение магнитнорезонансной холангиографии.

Лечение Синдрома холестаза

Особенностью диеты при холестазе является ограничение количества нейтральных жиров до 40 г/сут, включение в питательный рацион растительных жиров, маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот).

Этиотропное лечение показано при установлении причинного фактора В зависимости от уровня развития внутрипеченочного холестаза показана патогенетическая терапия. При снижении проницаемости базолатеральной и/или каналикулярной мембраны, а также при ингибировании №+,К+АТФазы, других мембранных переносчиков показано использование гептрала - препарата, активное вещество которого (Sадеметионин) входит в состав тканей и жидких сред организма и участвует в реакциях трансметилирования. Гептрал обладает антидепрессивной и гепатопротективной активностью, используется в течение 2 нед по 5-10 мл (400-800 мг) в/м или в/в, а в дальнейшем по 400 мг 2-4 раза в день 1,5-2 мес. С этой же целью показаны антиоксиданты, метадоксил.

Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта требует применения гептрала, антиоксидантов, рифампициа (300-400 мг/сут 12 нед), в основе действия которого лежит индукция микросомальных ферментов печени или ингибирование захвата лчных кислот. Рифампицин оказывает также влияние на состав кислотной микрофлоры, участвующей в метаболизме желчных кислот, являющийся также индуктором микросомальных фертов печени, применяют в дозе 50-150 мг/сут 12 нед.

Изменение состава желчных кислот, нарушение формирования мицелл желчи требует применения урсодезоксихолевой кислоты, что способствует уменьшению гидрофобных желчных кислот, предупреждая тем самым токсический эффект на мембраны гепатоцитов, эпителий билиарньгх протоков, нормализуя антигены HLA УДХК обладает желчегонным эффектом в результате холегепатической циркуляции на уровне внутрипеченочных желчных протоков - базолатеральная мембрана гепатоцита. Препарат используется по 10-15 мг/сут до разрешения холетаза, а при заболеваниях, сопровождающихся врожденным нарушены метаболизма желчных кислот, при ПБЦ, ПСХ - в течение длинного времени. При нарушении целостности каналикул (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) показано использование трала, кортикостероидов. Нарушение целостности эпителия просветов и их проходимости нормализуется на фоне приема гептрала, урсодезоксихолевой кислоты, метотрексата в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю.

В лечении кожного зуда доказана эффективность блокаторо-опиатных рецепторов ЦНС: налмефен по 580 мг/сут, налоксоц по 20 мг/сут в/в; блокаторов серотониновых рецепторов (ондансетрон 8 мг в/в). С целью связывания пруритогена в кишечнике используется холестирамин по 4 г до и после завтрака, 4 г после обеда и после ужина (12-16 г) от 1 мес до нескольких лет.

Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

Маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лейкоцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях.

Щелочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мембраны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значительно выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет установить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника повышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение?-глутамилтранспептидазы (?-ГТП), 5′-нуклеотидазы (5’НТ) и сывороточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на каналикулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. ?-ГТП также определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степени, в сердечной мышце. Повышение уровня?-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня?-ГТП может наблюдаться после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудорожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня?-ГТП не удается установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиарном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

Оценка синтетической функции печени

Гепатоциты отвечают за синтез альбумина, фибриногена, протромбина, факторов V, VII, IX, Х и большинства глобулинов (исключение составляет гамма-глобулин). Определение этих белков в сыворотке крови имеет клиническое значение для оценки синтетической функции печени.

Альбумин составляет большую часть белков плазмы; печень синтезирует примерно 12 г альбумина в сутки. Нормальное содержание альбумина в плазме составляет 35-45 г/л и отражает скорость синтеза, скорость разрушения и его распределения в организме. Синтез альбумина регулируется в зависимости от изменений пищевого статуса, осмотического давления, наличия системных воспалительных процессов, приема кортикостероидов. Содержание альбумина в сыворотке не изменяется при острых вирусных гепатитах, лекарственном поражении печени, обструкции желчных путей. Более того, гипоальбуминемия характерна не только для заболеваний печени, так как может наступать при белковом голодании, хронических воспалительных процессах, энтеропатиях, сопровождающихся потерей белка, при нефротическом синдроме. Тем не менее, в оценке патологии печени уровень альбумина, составляющий менее 30 г/л, свидетельствует о хронизации заболевания.

Свертывание крови представляет собой результат каскадного комплекса ферментативных реакций. Печень ответственна за синтез 11 белковых факторов свертывания, включая фибриноген, протромбин, факторы V, VII, IX, лабильный фактор, тромбопластин, факторы X, XII, XIII. Печень также отвечает за частичное поглощение из крови этих факторов. Вследствие болезней печени свертывающая система крови часто нарушается. Она может быть оценена измерением отдельных факторов или определением взаимодействия нескольких факторов. Протромбиновое время - наиболее удобный метод оценки данных аспектов синтетической функции печени. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин, который необходим для полимеризации фибриногена в фибрин. Протромбиновое время связано факторами I, II, V, VII, X, с уровнями фибриногена и протромбина. При их дефиците оно увеличивается. Для синтеза факторов II, VII, IX, Х в печени требуется присутствие витамина К. Таким образом, увеличение протромбинового времени может наблюдаться при нарушении функции печени, дефиците витамина К, приеме антагонистов витамина К, врожденном дефиците факторов свертывания, повышенной их утилизации. Гиповитаминоз К и массивные паренхиматозные поражения печени можно дифференцировать, используя внутримышечное введение витамина К. Если протромбиновое время нормализуется или уменьшается на 30 % через 1 сут после одной внутримышечной инъекции витамина К, делается вывод, что синтетическая функция печени не нарушена, а увеличение протромбинового времени связано с гиповитаминозом К. Гиповитаминоз К может развиваться вторично при длительных обструктивных желтухах со стеатореей и дисбактериозе кишечника на фоне антибиотикотерапии. Напротив, отсутствие ответа на парентеральное введение витамина К больным с увеличенным протромбиновым временем свидетельствует о паренхиматозном поражении печени. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию печеночной дисфункции, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5-6 с говорит о возможности молниеносного некроза печеночной ткани. Его выявление при острой дисфункции печени по протромбиновому времени возможно благодаря короткому периоду полураспада фактора VII.

Рентгенологическое исследование печени Несмотря на то, что обзорная рентгенограмма брюшной полости позволяет выявить гепатомегалию или асцит, физикальное обследование более информативно. На обзорной рентгенограмме можно обнаружить в желчных путях камни, содержащие кальций, но необходимо учитывать, что 15 % холестериновых или смешанных камней и 50 % пигментных камней рентгенонегативны.

Пероральная холецистография может быть информативна при выявлении камней в желчном пузыре. За день до исследования пациент принимает иопаноевую кислоту (холевид). Она абсорбируется в кишечнике, секретируется в желчные канальцы, концентрируется в желчном пузыре. На рентгенограмме камни выявляются в виде дефектов заполнения желчного пузыря (рис. 7-6). При этом исследовании побочными эффектами у пациента могут быть тошнота, рвота, диарея, что требует приема второй дозы. Отсутствие визуализации желчного пузыря после приема второй дозы препарата говорит о его плохой способности концентрировать желчь, что может быть при хроническом холецистите.

В настоящее время ультразвуковое исследование (УЗИ), как более простой и легко переносимый метод, практически полностью вытеснило холецистографию (рис. 7-7). УЗИ брюшной полости позволяет визуализировать желчные пути (например, расширение общего желчного протока при холедохолитиазе), печень, селезенку, поджелудочную железу, почки. УЗИ частично помогает в дифференциальной диагностике кистозных и объемных образований в печени, более чувствительно в диагностике асцита (выявляет даже 200 мл жидкости), чем физикальное обследование. Использование допплерографии позволяет оценить скорость кровотока в печеночной, портальной и селезеночной венах и применяется для диагностики печеночных портальных или селезеночных тромбозов (синдром Бадда-Киари).

(Иллюстрация удалена) Рис.7-6. Пероральная холецистография. На холецистограмме камни желчного пузыря выглядят в виде дефекта заполнения Радиоизотопное сканирование печени проводится путем введения специальных изотопов, селективно поглощаемых печенью. При сканировании применяют коллоидную серу, меченную технецием (99mТе), которая захватывается клетками Купфера. Изменения структуры печени в виде метастазов или абсцессов воспринимаются как участки сниженного захвата - «холодные» очаги (рис. 7-8). При диффузных гепатоцеллюлярных заболеваниях (гепатит, жировой гепатоз или цирроз) отмечается неравномерный захват, так называемый коллоидный сдвиг, при котором мезенхимальное вещество селезенки и костного мозга поглощает меченное изотопом вещество интенсивнее, чем печень. Меченные технецием (99mТс) эритроциты используются для выявления гемангиом печени. Свойство галлия-67 (67Ga3+) накапливаться в опухолевых и воспалительных клетках печени в больших количествах, чем в нормальных, может быть использовано для диагностики карцином и абсцессов в печени. Для гепатобилиарной сцинтиграфии печени также используют иминодиуксусную кислоту, меченную 99mТc, с помощью которой оценивают скорость печеночной и билиарной секреции. Отсутствие визуализации желчного пузыря при проведении замедленного сканирования может помочь в диагностике острого калькулезного и некалькулезного холецистита.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-7. Ультрасонография камней желчного пузыря, расположенных пристеночно и дающих «тень» или «дорожку» при сканировании (Иллюстрация удалена) Рис. 7-8. Сканирование печени с помощью изотопа 99mТc, при котором в правой доле печени выявляется аденома в виде «холодного очага» Компьютерная томография позволяет визуализировать контуры и структуру внутренних органов на серийных снимках-срезах (рис. 7-9).

Рис. 7-9. Компьютерная томография гемангиомы печени. (А) - периферическая локализация тени гемангиомы. (В) - центральное усиление тени на более позднем снимке (Иллюстрация удалена) Прямое введение контрастных веществ в билиарную систему может быть осуществлено при помощи так называемой эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ) (рис. 7-10) или при помощи чреcкожной транспеченочной холангиографии. РХПГ приоритетна в диагностике патологии дистальной части билиарного тракта, особенно перед выполнением операции сфинктеротомии, а также в случаях присутствия признаков асцита или коагулопатии. Чрескожная транспеченочная холангиография может быть использована в оценке проксимальной локализации патологии билиарной системы или в случаях анатомического нарушения в гастродуоденальном отделе желудочно-кишечного тракта. Оба способа важны в диагностике обструктивной желтухи.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-10. При чрескожной холецистопанкреатографии выявляются камни в желчных протоках и дилатация протоков Биопсия печени Чрескожная биопсия печени очень важна для предварительного диагноза патологии печени, а также для анализа хронического изменения биохимизма печени (более 6 мес). Эта методика также используется в неясных случаях выявления у больных гепатомегалии, при подозрении на системное заболевание, саркоидоз, туберкулез, при лихорадке неясного происхождения, при подозрении на первичную или метастатическую карциному печени. Серьезными противопоказаниями для проведения чрескожной биопсии печени являются нарушения свертывания крови, асцит, подозрение на гемангиому, эхинококкоз печени.

Клинические корреляции

Болезни печени классифицируются по трем основным группам: гепатоцеллюлярные, инфильтративные, холестатические. Эти заболевания могут быть иммунного и неиммунного генеза. В зависимости от мишени, на которую направлен иммунный ответ, результатом иммунных нарушений может быть повреждение гепатоцитов (чаще первично поражается мембрана гепатоцитов, например при вирусном или аутоиммунном гепатитах). Может развиваться картина холестаза, когда в процесс предпочтительно вовлекаются желчные протоки, например при первичном билиарном циррозе печени, или инфильтративный вариант патологии, когда преобладает гранулематозное поражение. Определению состояния пациентов с подозрением на патологию печени помогают лабораторные тесты, имеющие различную диагностическую ценность. Обычно при диагностике заболеваний печени определяют следующие лабораторные показатели:

1) активность сывороточных аминотрансфераз; 2) щелочная фосфатаза; 3) общий и прямой билирубин сыворотки; 4) общий белок сыворотки с определением альбумина и глобулиновых фракций; 5) протромбиновое время.

Примеры наиболее часто встречающихся изменений этих показателей при различной гепатобилиарной патологии печени представлены в табл. 7-4.

Таблица 7-4. биохимические тесты, выполняемые ПРИ ГЕПАТОБИЛИАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Некроз клеток печени

Увеличено, зависит от содержания витамина К

Снижен при хронических нарушениях

0 - норма; + до +++ - степень увеличения

При дальнейшем лабораторном обследовании большинству больных с формированием хронического (длящегося более 6 мес) гепатита проводят (как минимум) следующие тесты:

1) электрофорез белков сыворотки; 2) уровень ферритина в сыворотке; 3) антинуклеарные антитела; 4) церулоплазмин сыворотки; 5) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита В; 6) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита С.

Эффективность такого скрининга может быть улучшена, если использовать данные табл. 7-5. В следующем разделе освещаются некоторые частные заболевания печени.

Таблица 7-5. диагностика гепатобилиарных нарушений

Тип повреждения печени

Необходимые лабораторные исследования

Серологические (антитела к вирусам)

Аутоиммунный хронический активный гепатит

Антитела к гладкомышечным клеткам

Уровень ферритина сыворотки

Первичный билиарный цирроз

Заболевания с гепатоцеллюлярными повреждениями Вирусные гепатиты Вирусные гепатиты - это общий термин, который имеет отношение к воспалительным процессам в печени, вызванным различными вирусами. Эти вирусы включают вирус гепатита A (HAV), вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита дельта (HDV) и вирус гепатита Е (HEV) (табл. 7-6). Клинические проявления вирусного гепатита весьма вариабельны: от асимптомного течения до ярко выраженной печеночной недостаточности (фульминантная форма). В наиболее легкой форме гепатит протекает либо бессимптомно, либо с грип-позоподобными симптомами, а заболевание идентифицируется только оценкой уровня трансаминаз. Желтуха при вирусном гепатите обычно следует за продромальным периодом, который длится от нескольких дней до нескольких недель, а больные в этом периоде обычно жалуются на слабость, анорексию, тошноту, головные боли, дискомфорт в правом подреберье, субфебрильную температуру. В желтушном периоде пальпируется гладкий, плотный край печени.

Гепатит А - как правило, легко протекающая, самоизлечивающаяся фульминантная форма заболевания, при которой печеночная недостаточность развивается редко, а перехода в хроническую форму не бывает. Передается фекально-оральным путем и имеет инкубационный период до 30 дней. Серологическая идентификация гепатита А включает определение вирус-специфичных антител, представленных IgM (анти-HAV IgM), что способствует диагностике острой или затяжной инфицированности вирусом гепатита А. Больной становится серопозитивным с появлением клинической симптоматики и всегда серопозитивен при наличии желтухи (рис. 7-11). Этот маркер обнаруживается в крови до 120 дней на протяжении всего периода болезни. Вирус-специфичные антитела IgG к гепатиту А не имеют диагностического значения, т. к. появляются на поздних стадиях болезни и определяются в крови в течение нескольких лет после выздоровления.

Гепатит В может быть как острым, так и хроническим заболеванием. Заражение происходит парентеральным путем: при внутривенном введении лекарств, переливании крови, через предметы личной гигиены, а также половым путем. Средний инкубационный период составляет 10 нед. Примерно у 2 % заболевших развивается острая печеночная недостаточность, у 5-10 % заболевание прогрессирует до хронического гепатита. Хронизация гепатита определяется при обнаружении в крови поверхностного антигена (HBsAg) продолжительностью более 6 мес (рис. 7-12). Хронизация гепатита В зависит от возраста больного ко времени инфицирования и состояния его иммунной системы. Хронический гепатит является основным фактором риска для развития гепатоцеллюлярной карциномы. Существует ряд серологических маркеров, помогающих обосновывать диагноз инфицированности вирусом гепатита В, при этом HBsAg сыворотки крови является основным маркером. Появление HBsAg в крови предшествует повышению уровня трансаминаз, а персистенция антигена сохраняется в течение 1 -3 мес при острой инфекции гепатита (рис. 7-13), но примерно у 10 % больных вообще не определяется. Антитела к ядерному антигену (НВсАb) появляются через 2-4 нед вслед за появлением HBsAg.

Между исчезновением HBsAg и появлением специфичных антител к HBsAg (HBsAb) проходит от 3 до 5 мес при острой, самостоятельно купирующейся инфекции, но только НВсАb являются серологическими маркерами, доказывающими перенесенную недавнюю острую инфекцию HBV. ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA) и антиген вируса HBcAg могут быть обнаружены в сыворотке при остром гепатите В. Однако эти маркеры используются в оценке хронической инфекции, когда требуются сопоставления с течением репликации и активности вируса.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-11. Схема наблюдаемых вариантов сероиммунологических показателей в периоды течения типичной вирусной инфекции гепатита А. В ряде случаев антитела анти-HAV класса IgM могут долго персистировать. Выделение с калом HAV может определяться кратковременно. (По: Schift L., Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver. 6th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1987:465.) Таблица 7-6. основы дифференциального диагноза вирусных гепатитов

Маркеры гепатита А

Маркеры гепатита В

Маркеры гепатита С

Маркеры гепатита D

Маркеры гепатита Е

Пик повышения АлАТ при остром процессе

Молниеносная печеночная недостаточность

5 % при коинфекции% при суперинфекции

2%-20 % при беременности

5-10% -90 % у новорожденных

2-5 % при коинфекции% при суперинфекции

Маркеры холестаза;

Маркеры повреждения гепатоцитов

Ферменты АсАТ и АлАТ встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АсАТ - в печени, в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. АлАТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей степени, в мышечных клетках. Следовательно, содержание этих ферментов в сыворотке может быть повышено не только при заболеваниях, ассоциированных с повреждением печени, но и при эндокардитах, инфаркте миокарда, мышечно-скелетных травмах. В случаях, когда причиной повышения содержания ферментов в крови являются заболевания печени, степень этого повышения позволяет ограничить круг заболеваний для дифференциальной диагностики. Например, наибольшее повышение содержания ферментов наблюдается при токсическом, лекарственном, вирусном и/или ишемическом гепатитах. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Увеличение уровня трансаминаз редко превышаетME в случаях острого некроза печени при отравлении ацетаминофеном или при ишемическом гепатите. Обычно уровень содержания ферментов колеблется от 500 доME, причем преобладание фермента АлАТ над ферментом АсАТ свидетельствует в пользу вирусного гепатита. Соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1.0 типично для вирусного гепатита, как острого, так и хронического, а также для внепеченочной обструкции желчных путей. Напротив, увеличение уровня ферментов до 300 ME и соотношение АсАТ/АлАТ больше 2.0 свидетельствуют об алкогольном гепатите.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет установить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника повышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП), 5′-нуклеотидазы (5’НТ) и сывороточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на каналикулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. g-ГТП также определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степени, в сердечной мышце. Повышение уровня g-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня g-ГТП может наблюдаться после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудорожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня g-ГТП не удается установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиарном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

/ 2-ой семестр детпропед / гастро / синдромы- заболевания печени

Основные лабораторные синдромы при заболеваниях печени

Желтухой называется окрашивание кожи и слизистых оболочек в желтый цвет, обусловленное повышением уровня сывороточного билирубина до 50 мкмоль/л (2,5 мг %) и выше. Окрашивание в желтый цвет склер (субиктеричность)

выявляется при уровне билирубина сыворотки крови более 36 мкмоль/л (1,8 мг %). В основе любой желтухи лежит нарушение обмена билирубина.

Патогенетическая классификация желтух. Предпеченочная желтуха:

вследствие нарушения связывания билирубина с альбумином. Печеночная желтуха:

A. Вследствие нарушения транспорта:

вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитами;

вследствие нарушения внутриклеточного транспорта. Б. Вследствие нарушения конъюгации:

B. Вследствие нарушения экскреции. Постпеченочная желтуха:

Предпеченочная (надпеченочная) желтуха обусловлена повышенным образованием билирубина, превышающим способность печени к его конъюгации, как правило, вследствие гемолиза. В крови повышается концентрация непрямого (неконъюгированного) билирубина, в моче и кале - стеркобилиногена. Эта форма желтухи обычно сопровождается анемией, ретикулоцитозом, при хроническом гемолизе - образованием желчных конкрементов.

Печеночная желтуха, вызванная нарушением захвата и/или конъюгации билирубина, проявляется изолированным повышением уровня непрямого билирубина, как, например, при синдроме Жильбера. Нарушения выведения билирубина обусловливают повышение в крови содержания его прямой (конъюгированной) фракции и появление ее в моче наряду с уробилиногеном. Эти нарушения могут быть вызваны изменением проницаемости гепатоцитов, деструкцией и закупоркой желчных канальцев, что ведет к регургитации компонентов желчи в синусоиды.

Постпеченочная (подпеченочная) желтуха развивается вследствие образования препятствия оттоку желчи, локализующегося во внепеченочных (конкремент, опухоль) или крупных внутрипеченочных (первичный склерозирующий холангит) протоках. В крови и моче значительно повышается уровень прямого билирубина, кал обесцвечивается в результате нарушения ‘ поступления в кишку билирубина и образования стеркобилиногена.

Под холестазом понимают нарушение выделения желчи или отдельных ее компонентов.

Различные формы холестаза можно классифицировать следующим образом. По характеру течения:

По наличию или отсутствию желтухи:

По наличию или отсутствию цитолиза:

По механизму развития:

Патогенез холестаза многообразен и включает нарушение образования желчных кислот из холестерина, повышение проницаемости желчных канальцев, усиленную анаболическую активность гепатоцитов, иммунное повреждение желчных протоков, обструкцию просвета или внешнее сдавливание крупных желчных протоков.

Дифференциальный диагноз различных форм холестаза обусловливает необходимость применения комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, в том числе методов визуализации желчевыводящих путей.

Основные ферменты - маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза (ЩФ) печени являются одним из изоферментов ТИФ, который входит в состав мембраны печеночных канальцев. Другими источниками ЩФ служат костная ткань, тонкая кишка, почки, плацента. Повышение содержания ЩФ отражает, вероятнее всего, ускоренный синтез фермента, а не увеличение проницаемости мембран клеток каналикулярного эпителия или неспособность удалить уже находящийся в циркуляции фермент. Изолированное повышение уровня ЩФ может свидетельствовать об инфильтративном поражении печени (злокачественная опухоль, абсцесс, гранулема). Очень высокий уровень ЩФ обычно наблюдается при обструкции билиарного тракта, склерозирующем холангите, первичном билиарном циррозе. Умеренное повышение нередко наблюдается при гепатитах и циррозах печени различной этиологии. Печеночное происхождение ЩФ косвенно подтверждается одновременным обнаружением повышенных показателей других ферментов холестаза.

у-Глутамилтрансфераза (ГГТ; у-глютамилтранспетидаза) является чувствительным, но не специфическим индикатором гепатобилиарных заболеваний. Уровень ГГТ может повышаться при ряде других патологических состояний -почечной недостаточности, инфаркте миокарда, панкреатите, сахарном диабете. Выработку ГГТ индуцирует алкоголь. Для холестаза характерно одновременное повышение уровня ЩФ.

5′-Нуклеотидаза присутствует в печени и других органах; повышение уровня этого фермента в крови обусловлено выходом его из гепатобилиарных структур под влиянием детергентного действия желчных кислот на плазматические мембраны. Определение 5′-нуклеотидазы целесообразно в педиатрической практике, когда необходимо дифференцировать физиологическое повышение уровня ЩФ от такового при нарушениях функции печени.

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени и главным его фактором является нарушение целостности мембран гепатоцитов. Цитолитический синдром отражает повышение концентрации трансфераз (трансаминаз), а также билирубина в сыворотке крови.

Аспартатаминотрансфераза (АсАТ; глутаматоксалоататтрансаминаза) локализуется в цитозоле и митохондриях гепатоцитов, скелетных мышц, почек, сердца, мозга и поджелудочной железы, аланинаминотрансфераза (АлАТ; глутаматпируваттрансаминаза) - преимущественно в цитозоле гепатоцитов. В связи с этим АлАТ является более чувствительным и специфичным (и часто первым)

маркером повреждения клеток печени. Вместе с тем преобладающее увеличение концентрации АсАТ характерно для алкогольного поражения печени, особенно при сочетании со значительным повышением уровня ГГТ.

Степень повышения активности трансаминаз обычно связана с объемом или выраженностью поражения печени, однако не может служить фактором, определяющим прогноз заболевания. Увеличенная активность трансаминаз, регистрируемая на протяжении 6 мес. и более, служит признаком хронического гепатита.

Максимальные уровни трансаминаз наблюдается у пациентов с острым вирусным и лекарственным гепатитом и особенно при ишемической гепатопатии и фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности - враз превышающие норму. Значительный рост активности трансаминаз может отмечаться при остром холецистите. Снижение уровня ферментов цитолиза наблюдается на терминальной стадии заболевания печени.

Большинство острых и хронических болезней печени сопровождаются разнообразными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета.

Гуморальные иммунные реакции находят свое отражение в повышении концентрации сывороточных у-глобулинов, иммуноглобулинов классов А, М, G, образовании противоорганных антител. Гипергаммаглобулинемия при хроническом гепатите имеет черты поликлональной, однако при этом преобладает выработка иммуноглобулинов того или иного класса в зависимости от патогенетических особенностей заболевания. Так, для хронических вирусного и аутоиммунного гепатитов характерно преимущественное повышение уровня IgG, для алкогольного поражения - IgA.

В число противоорганных антител, имеющих значение для диагностики аутоиммунных заболеваний печени, входят антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела (АМА), антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R).

Большинство гепатологов считают возможным включение положительных результатов исследования аутоантител в диагностический алгоритм, если их обнаруживают в разведении 1:80 и более.

Клеточные иммунные реакции проявляются изменением нормального соотношения субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, количества клеток, несущих те или иные поверхностные мембранные маркеры, а также сывороточных концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, отражающих функциональную активность клеток иммунной системы. Клиническое значение определения маркеров клеточного иммунитета ограничено сложностью и высокой стоимостью методов исследования, а также лабильностью и низкой специфичностью соответствующих показателей.

Нарушение синтетической функции печени отражают снижение сывороточных концентраций альбумина, протромбина и других факторов свертывания крови, холинэстеразы, холестерина. Снижение обезвреживающей функции сопровождается увеличением концентрации сывороточного аммиака, ароматических аминокислот, фенолов, которые в определенной степени коррелируют с выраженностью печеночной энцефалопатии.

Гипоальбуминемия часто сочетается с асцитом и увеличением экстраваскулярного содержания альбумина наряду со снижением его концентрации в сыворотке крови. При циррозе выраженность гипоальбуминемии коррелирует с его тяжестью; при острых заболеваниях печени это состояние наблюдается значительно реже. Снижение концентрации альбумина в сыворотке крови может сопровождать также болезни почек с нефротическим синдромом, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта.

Среди факторов свертывания крови, которые синтезируются в основном печенью, в клинической практике обычно определяют протромбиновый индекс и протромбиное время (фактор II). Вместе с тем первоначально происходит снижение уровня фактора VII вследствие его наиболее короткого периода полужизни, затем -факторов X и IX. Синтез фактора V не зависит от содержания витамина К, поэтому его определение позволяет дифференцировать дефицит витамина К от печеночной недостаточности при снижении протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Диагностика и лечение при синдроме холестаза

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза – уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Холестаз разделяют на вне- и внутрипеченочный, острый и хронический, желтушный и безжелтушный. Внепеченочный холестаз возникает при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока. Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других – нет (первичный билиарный цирроз – ПБЦ, первичный склерозирующий холангит – ПСХ). При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии синдрома холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия болеесм вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Основным звеном в развитии некроза гепатоцитов считают повреждение желчными кислотами мембран митохондрий, что уменьшает синтез АТФ в клетке, повышает внутриклеточную концентрацию кальция, стимулирует кальцийзависимые гидролазы, повреждающие цитоскелет гепатоцита.

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов – запрограммированную смерть клетки (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых ядерных протеаз, эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также не наблюдаемую в норме экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которые могут быть факторами развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не являются ранними признаками заболевания. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов, природа его окончательно не выяснена. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены), синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывают с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время прямой корреляции между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке крови выявить не удается.

Маркеры хронического холестаза – ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, рубцовых изменений кожи.

Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудения, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи.

Длительный холестаз осложняется образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными, при длительной холестатической желтухе (3-5 лет) развивается печеночно-клеточная недостаточность.

Маркеры холестаза – щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТ (усиление синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.

При хроническом холестазе повышается уровень липидов (не постоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракций низкой плотности. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза, в то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой – более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).

В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В 12). В редких случаях уровень ГГТ остается нормальным.

Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, которое позволяет выявить характерный признак механической блокады желчных путей – надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показана холангиография.

Процедура выбора – эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используют чрескожную чреспеченочную холангиографию (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.

При отсутствии ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.

При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ, при отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.

При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз помогает биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, обязательна ЭРХГ.

Биопсия печени может быть выполнена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективно применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Диетические ограничения включают уменьшение животных жиров в диете (при наличии стеатореи), употребление маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот). При развитии гиповитаминозов необходима заместительная терапия витаминами перорально или парентерально. При невозможности определения уровня витаминов в сыворотке лечение назначают эмпирически, особенно при желтухе.

Средство выбора при необструктивном холестазе во многих случаях – урсодеоксихоловая кислота (УДХК) – безопасность применения которой и эффективность в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза доказаны. УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся в кишечнике и печени, составляющую 0,1-5% от общего пула желчных кислот. Препарат нетоксичен вследствие гидрофильности молекулы. При лечении УДХК происходит смещение пропорций составных частей желчи в сторону резкого преобладания УДХК над остальными желчными кислотами. УДХК вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции (путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке), предупреждая их повреждающее действие на мембраны. Кроме того, УДХК способна встраиваться в мембраны гепатоцитов, оказывая цитопротективное действие (это показано в экспериментах на изолированных мембранах гепатоцитов, эритроцитов, клеток слизистой желудка), уменьшая продукцию на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса, предотвращая развитие аутоиммунных реакций (иммуномодулирующее действие). УДХК оказывает желчегонное действие вследствие холегепатического шунта. Оптимальная доза УДХК составляетмг/кг в сутки. Препарат принимают длительно (постоянно).

Для лечения зуда кожи используют фенобарбитал, холестирамин, колестипол, при рефрактерном зуде – плазмаферез, фототерапию (ультрафиолетовое облучение).

2. Лейшнер У. Новые аспекты терапии с использованием уросодезоксихолевой кислоты // Сучасна гастроентерологія. – № 3 (17). – 2004. – С. 60-61.

3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Практическое руководство // Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной и Н.А. Мухина. – М.: ГЭО-ТАР. – Медицина, 1999. – 864 с.

4. Широкова Е. Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2002. – № 3. – С. 2-7.

5. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. – 1998. – № 13. – С. 20-23.

6. Урсосан – новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей: Сб. статей / Под ред. М.Х. Турьянова. – Российская медицинская академия последипломного образования, 2001.

Подготовила Наталья Полищук

При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Патогенез

Образование желчи включает ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи из крови (желчных кислот, других органических и неорганических ионов), перенос их через синусоидальную мембрану внутрь клетки, далее через канальцевую мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от функционирования белков – переносчиков, встроенных в синусоидальную и канальцевую мембраны (в том числе Na + -, K + -АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др.). В основе развития холестаза лежат нарушения этих транспортных процессов.

При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии синдрома холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15-25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).

Клинические проявления

Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) – зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания жиров.

Лабораторные показатели при холестазе

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот. Уровень билирубина сыворотки (конъюгированного) повышается в течение первых 3 недель заболевания, затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При ликвидации холестаза уровень билирубина снижается постепенно, что связано с образованием в сыворотке билиальбумина (билирубина, ковалентно связанного с альбумином).

Диагностические подходы

При обследовании больного с синдромом холестаза необходимо разграничить внутри- и внепеченочный холестаз на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (при камнях в протоках, опухолях), пальпируемый желчный пузырь. Лихорадка и озноб являются симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое).

Лечение холестаза

Если известен причинный фактор холестаза, проводят этиологическое лечение: удаление камня, резекцию опухоли, своевременную отмену лекарств, дегельминтизацию и др. При наличии механической обструкции желчного тракта и невозможности радикального лечения необходимо восстановление дренажа желчи (баллонная дилатация стриктур, эндопротезирование, билиодигестивные анастомозы).

Средство выбора при необструктивном холестазе во многих случаях – урсодеоксихоловая кислота (УДХК) – безопасность применения которой и эффективность в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза доказаны. УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся в кишечнике и печени, составляющую 0,1-5% от общего пула желчных кислот. Препарат нетоксичен вследствие гидрофильности молекулы. При лечении УДХК происходит смещение пропорций составных частей желчи в сторону резкого преобладания УДХК над остальными желчными кислотами. УДХК вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции (путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке), предупреждая их повреждающее действие на мембраны. Кроме того, УДХК способна встраиваться в мембраны гепатоцитов, оказывая цитопротективное действие (это показано в экспериментах на изолированных мембранах гепатоцитов, эритроцитов, клеток слизистой желудка), уменьшая продукцию на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса, предотвращая развитие аутоиммунных реакций (иммуномодулирующее действие). УДХК оказывает желчегонное действие вследствие холегепатического шунта. Оптимальная доза УДХК составляет 10-15 мг/кг в сутки. Препарат принимают длительно (постоянно).

Литература

Кан В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза // РМЖ. – Том 6. – №7. – 1998.
Лейшнер У. Новые аспекты терапии с использованием уросодезоксихолевой кислоты // Сучасна гастроентерологія. – № 3 (17). – 2004. – С. 60-61.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Практическое руководство // Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной и Н.А. Мухина. – М.: ГЭО-ТАР. – Медицина, 1999. – 864 с.
Широкова Е. Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2002. – № 3. – С. 2-7.
Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. – 1998. – № 13. – С. 20-23.
Урсосан – новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей: Сб. статей / Под ред. М.Х. Турьянова. – Российская медицинская академия последипломного образования, 2001.
Invernizzi P., Setchell K.D., Crosignani A. (1999). Hepatology. 29. 320-327.

Под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи, недостаточное выделение всех или основных компонентов желчи. Понятие холестаз используется в следующих аспектах:

Функциональный аспект - когда холестаз обусловлен нарушением канальциевого тока желчи и снижение печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот);

Морфологический аспект – холестаз обусловлен накоплением желчи в гепатоцитах и желчных путях;

Клинический аспект - когда холестаз вызван задержкой в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь.

Различают внутрипеченочный холестаз - печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый), а такжеи внепеченочный холестаз (нарушения оттока желчи, вызванный механическими факторами)

В патогенезе холестаза важную роль играет снижение текучести мембран гепатоцитов. Сниженная мембранная текучесть и аналогично сниженная капиллярная проницаемость обычно связаны с повышенным содержанием холестерина, изменением соотношения фосфолипиды/холестерин, что чаще бывает при эстрогенной форме холестаза.

При внутрипеченочном холестазе снижение текучести мембраны ведет к уменьшению активности Na + /K + АТФ-азного насоса, локализованного на мембранах гепатоцитов. Эта транспортная система может изменяться под влиянием бактериальных токсинов. Вследствие этого изменяется электрохимический потенциал мембраны, что приводит к нарушению натрий-зависимого транспорта желчных кислот.

В развитии внутридолькового холестаза существенную роль играет повреждение микрофиламентов, которые образуют скопления вокруг капиллярных мембран. Кроме того, нарушаются межклеточные контакты, что приводит к забросу желчи в синусоиды. Дисфункция микротрубочек нарушает внутриклеточный транспорт желчных кислот.

Установлена важная роль антигенов – главного комплекса гистосовместимости HLA II класса клеточных иммунных реакций и повреждающего эффекта цитокинов в развитии междолькового холестаза при первичном билиарном циррозе печени. Таким образом, можно выделись следующие факторы патогенеза холестаза:

увеличение содержания холестерина в мембранах гепатоцитов;

нарушение текучести и проницаемости мембран гепатоцитов;

снижение активности Na + /K + АТФ-азного насоса мембран гепатоцитов;

нарушение натрий-зависимого транспорта желчных кислот;

повреждения элементов цитоскелета гепатоцитов.

Основные проявления холестаза:

нарушение выведения холестерина с желчью. Развивается гиперхолестеринемия;

нарушение выведения прямого (конъюгированного) билирубина. Проявляется желтухой;

нарушение выведения желчных кислот. Проявляется кожным зудом и приводит к нарушению всасывания жирорастворимых витаминов (А,К,Е,Д) и развитию их дефицита с соответствующими клиническими проявлениями, в частности:

гиповитаминоз А – проявляется «куриной слепотой», гиперкератозом,

гиповитаминоз К – снижением уровня протромбина, геморрагическим диатезом,

для гиповитаминоза Е характерны репродуктивные нарушения и мышечная слабость,

для гиповитаминоза Д – остеомаляция, переломы.

Кроме того, установлено, что холестаз – важнейший способствующий фактор камнеобразования и развития желчно-каменной болезни.

Для печёночной недостаточности характерно нарушения различных метаболических функций печени и обмена веществ.

Нарушения обмена белков. При патологии печени проявляется в изменениях синтеза белков и их расщепления, дезаминирования и декарбоксилирования, образовния мочевины, креатинина – конечных продуктов белкового обмена. Нарушения конечных этапов белкового обмена приводит к увеличению остаточного азота крови (азот мочевины, аминоркислот) и аммиака – важнейших показателей тяжести печеночной недостаточности. Нарушение синтеза гепатоцитами альбуминов проявляется гипоальбуминемией и диспротеинемией. Гипоальбуминемия способствует развитию отёков и формированию асцита (в условиях повышения давления крови в сосудах воротной вены).

Торможение синтеза белков системы гемостаза (фибриногена, проконвертина, проакцелерина, протромбина, факторов Кристмаса и Стюарта-Прауэр, антикоагулянтных белков C и S) приводит к гипокоагуляции, способствует развитию геморрагического синдрома (кровоизлияний в ткани, кровотечений).

Нарушения углеводного обмена заключается в снижении активности процессов синтеза и расщепления гликогена, а также глюконеогенеза, что приводит к развитию гепатогенной гипогликемии. Это может быть следствием различных ферментопатий, вызванных патологическими процессами в печени или повышением деградации ферментов, например, при белковом голодании, при изменении нейрогуморальной регуляции энзиматических процессов.

Уменьшение содержания гликогена приводит к недостаточной продукции из него глюкуроновой кислоты, и как следствие, к недостаточности обезвреживающей функции печени. Напротив, при многих наследственных ферментопатиях наблюдается повышенное отложение гликогена в ткани печени, разрастание соединительной ткани и формируется гликогеноз.

Нарушения обмена липидов при поражении печени в связи с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения проявляется в расстройстве процессов синтеза и распада и всасывания в кишечнике жирных кислот, нейтральных жиров, фосфолипидов, холестерина и его эфиров.

Снижение образования фосфолипидов, ослабленное окисление жирных кислот и повышенное поступление эндогенных липидов в печень приводят к жировой инфильтрации печени (жировая дистрофия, жировой гепатоз), что наблюдается, например, при отравлении некоторыми промышленными ядами и лекарственными препаратами, алкоголем. Патология печени сопровождается также усиленным образованием КТ.

Нарушение синтеза в печёночных клетках ЛПНП и ЛПОНП (обладающих атерогенными свойствами), а также ЛПВП (оказывающих антиатерогенное действие) может сопровождаться развитием липидной дистрофии печени (жирового гепатоза).

Нарушения обмена гормонов и БАВ при патологии печени проявляется нарушением синтеза гормонов и их транспортных белков, изменяются процессы инактивации гормонов и БАВ (дезаминирование серотонина и гистамина). Так, нарушение образования тирозина из фенилаланина в печени приводит к уменьшению продукции в организме йодсодержащих гормонов щитовидной железы и КА. Изменение образования транспортного белка транскортина ведёт к формированию относительной недостаточности глюкокортикоидов. Патологические процессы в печени, при которых нарушается инактивация таких гормонов, как тироксин, инсулин, кортикостероиды, половые гормоны, ведут к сдвигам их содержания в крови и развитию соответствующей эндокринной патологии.

Нарушения водно-электролитного обмена при патологии печени связано с расстройствми синтеза транспортных белков (трансферрина, церулоплазмина), процессов депонирования микроэлементов. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический или смешанный ацидоз. В клетках органа также увеличивается содержание ионов натрия, кальция и водорода (внутриклеточный ацидоз).

Нарушения обмена веществ лежат в основе развития синдрома нарушенного питания, проявляющиийся ухудшением аппетита, тошнотой, болями в животе, неустойчивым стулом, похуданием, анемией.

Геморрагический синдром – появление кровоизлияний и кровоподтеков на коже и в подкожной клетчатке, кровоточивости десен, носовых кровотечений и др. В основе патогенеза данного синдрома лежат следующие факторы:

снижение синтеза факторов свертывания крови, связанное с подавлением белково-синтетической функции печени;

повышенное потребление факторов свертывания. Выделение из поврежденных клеток печени в кровь тромбопластических веществ ведет к дессиминированному внутрисосудистому свертыванию крови с фибринолизом и образованием тромбов. Эти процессы требуют повышенного количества факторов свертывания крови, в результате чего развивается коагулопатия потребления;

уменьшение количества тромбоцитов, чаще всего связанное с гиперспленизмом;

повышенная проницаемость сосудистой стенки под влиянием токсических веществ в норме обезвреживающихся печенью.

Нарушения гемодинамики при патологии печени связаны с расстройствами функций, участвующих в поддержании нормального кровообращения. Известно, что печень обеспечивает:

коллекторную функцию. Через печень проходит 30-35% МОК, что составляет 1,5-1,8 л/мин;

депонирование крови. В печени может находится до 700 мл крови, временно выключенной из кровообращения;

участие в поддержании тонуса кровеносных сосудов (синтез ангиотензиногена и др. белков предшественников БАВ).

Нарушение гемодинамических функций печени может привести к развитию артериальной гипотензии или синдрома портальной гипертензии.

Развитие печеночного гипотензивного синдрома обуславливается снижением синтеза ангиотензиногена (субстрат для образования ангиотензина II) пораженными патологическим процессом гепатоцитами, а также гипотензивным влиянием желчных кислот.