Первичный билиарный цирроз патогенез. Первичный билиарный цирроз печени

Е.Н. Широкова

Эпидемиология. Заболевание встречается с частотой 19-151 на 1.000.000 населения. Ежегодно регистрируется 4-15 новых случаев заболевания на 1.000.000. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля первичного билиарного цирроза (ПБЦ) составляет почти 2%.

ПБЦ болеют люди всех рас. Среди больных 90-95% составляют женщины. Заболевание обычно начинается в возрасте 30-70 лет.

Генетика. Генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБЦ, хотя заболевание не наследуется по доминантному или рецессивному типу. Описаны семейные случаи заболеваемости ПБЦ. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБЦ, в 1000 раз больше, чем в общей популяции.

Данные об отсутствии развития ПБЦ у одного из близнецов, если второй болен, позволяют предположить необходимость запускающего фактора у генетически восприимчивого индивидуума. Имеется слабая связь между ПБЦ и антигенами гистосовместимости HLA DR8 и геном DQB1.

Иммунологические нарушения. Большое число иммунных нарушений у больных ПБЦ указывает на то, что заболевание вызвано некоторыми нарушениями иммунной регуляции. Однако прямого подтверждения этой гипотезы нет.

Антимитохондриальные антитела (АМА) обнаруживаются у 95% больных ПБЦ. Они не оказывают влияния на течение заболевания и не являются специфичными для ПБЦ, т.к. встречаются у некоторых больных с аутоиммунным и лекарственным гепатитом.

АМА - это семейство антител, которое взаимодействует с различными антигенами митохондрий. Специфичными для ПБЦ считаются анти-М2. Они направлены непосредственно против дигидролипоилацетилтрансферазы (Е2) пируватдегидрогеназного комплекса внутренней мембраны митохондрий (рис. 14.1).

Рис. 14.1. Схема пируват - дегидрогеназного комплекса

У больных ПБЦ также определяли другие АМА: анти-М4, анти-М8 и анти-М9. Однако недавно проведенные исследования с использованием в качестве антигенов высоко очищенных клонированных человеческих белков митохондрий не подтвердили существование этих антител. Они могут быть артефактами ранее используемых технологий.

Связь между АМА и иммунным повреждением желчных протоков остается неясной. Е2 антигены пируватдегидрогеназного комплекса стимулируют продукцию интерлейкина 2 мононуклеарами периферической крови и Т-клетками, клонированными из биопсийного материала печени больных ПБЦ. Молекула с некоторыми антигенными признаками Е2 компонента пируватдегидрогеназного комплекса аберрантно экспрессируется на поверхности эпителия желчных протоков больных ПБЦ, но не обнаруживается в контрольной группе или у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Пируватдегидрогеназный Е2 компонент начинает экспрессироваться эпителиальными клетками желчных протоков до экспрессии двух других антигенов, которые необходимы для цитотоксичности Т-лимфоцитов: антигенов HLA II-го класса и фактора ВВ1/В7.

Митохондриальные антигены не являются специфичными для определенного типа ткани. Не установлено корреляции между титром АМА и тяжестью течения ПБЦ. Высокие титры АМА могут быть воспроизведены у экспериментальных животных путем иммунизации чистой человеческой пируватдегидрогеназой. Однако у этих животных не развивается заболевание печени.

У больных ПБЦ обнаруживают и другие циркулирующие антитела: антинуклеарные, антитиреоидные, лимфоцитотоксичные, к ацетилхолиновым рецепторам, к тромбоцитам, к антирибонуклеопротеиновому антигену Ro, антигистоновые, антицентромерные.

Определяются высокие уровни сывороточного иммуноглобулина М (IgM), отличающегося высокой иммунной реактивностью и криопреципитацией. Тесты на иммунные комплексы могут быть ложноположительными из-за высоких уровней иммуноглобулинов сыворотки.

ПБЦ может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями: с тиреоидитом, гипотиреозом, ревматоидным артритом, CREST синдромом (C - кальциноз, R - синдром Рейно, E - нарушение моторики пищевода, S - склеродактилия, T - телеангиоэктазии), синдромом Шегрена, склеродермией.

У больных имеются изменения клеточного иммунитета: нарушение Т-клеточной регуляции, уменьшение циркулирующих Т-лимфоцитов, секвестрация Т-лимфоцитов внутри печеночных портальных триад, отрицательные кожные пробы гиперчувствительности замедленного типа.

Патогенез. По-видимому, существуют два взаимосвязанных процесса, вызывающих повреждение печени и проявляющихся клиническими признаками ПБЦ (схема 14.1).

Схема 14.1. Предполагаемый патогенез ПБЦ

Первый процесс - это хроническая деструкция мелких желчных протоков, очевидно, вызываемая активированными лимфоцитами. Вероятно, начальное повреждение обусловлено цитотоксическими Т-лимфоцитами. Клетки желчных протоков у больных ПБЦ экспрессируют повышенное количество антигенов I-го класса комплекса гистосовместимости HLA-A, HLA-B, HLA-C и антигенов II-го класса HLA-DR, по сравнению с нормальными клетками желчных протоков. Повреждения желчных протоков сходны с нарушениями, вызываемыми цитотоксическими Т-лимфоцитами, такими как болезнь трансплантат против хозяина и реакция отторжения аллогенного трансплантата.

Второй процесс - химическое повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков и проявляется уменьшением их числа. Происходит задержка желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь. Увеличенная концентрация некоторых из них, таких как желчные кислоты, может вызвать дальнейшее повреждение клеток печени.

Симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков, в конечном счете, ведет к портальному воспалению, фиброзу, и в итоге к циррозу и печеночной недостаточности.

Морфология. Макроскопически печень по мере нарастания холестаза приобретает зеленоватую окраску, на стадии цирроза становится мелкобугристой, окрашенной в темно-зеленый цвет.

ПБЦ - длительно текущее заболевание, которое характеризуется деструкцией внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, пролиферацией холангиол (как попытка компенсации утраты желчных протоков), воспалительной клеточной инфильтрацией портальных трактов и долек печени, образованием гранулем, а в дальнейшем развитием холестаза, деструкции печеночной ткани, нарастанием фиброзных изменений с формированием мелкоузлового цирроза в финале.

Выделяют четыре морфологические стадии ПБЦ:

• I - хронического негнойного деструктивного холангита (дуктальная стадия),
• II - пролиферация холангиол и перидуктального фиброза (дуктулярная стадия),
• III - фиброза стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени,
• IV - цирроза печени.

В I стадию происходит разрушение междольковых желчных протоков в зоне гранелематозного воспаления. Разрушающиеся желчные протоки в виде муфт окружены клетками воспалительного инфильтрата, преимущественно лимфоцитами, портальные тракты густо инфильтрированы лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами, в небольшом количестве эозинофилами (рис. 14.2).

Рис. 14.2. Первичный билиардный цирроз печени (биоптат печени, окраска г/э, х400). Деструктивный холангит. Рядом с протоком - гранулема, лимфоидный инфильтрат

Во II стадию продолжающаяся деструкция желчных протоков приводит к уменьшению их числа, появляются портальные тракты без желчных протоков (“пустой” портальный тракт), вокруг сохранившихся протоков разрастается волокнистая соединительная ткань. Уменьшение числа желчных протоков в портальных трактах - важный диагностический признак ПБЦ. Происходит также пролиферация холангиол. Возникают признаки холестаза. Развитие портальной гипертензии в этот сравнительно ранний период (I - II стадии ПБЦ) объясняют фиброзом и клеточной инфильтрацией портальных трактов (рис. 14.3).

Рис. 14.3. Первичный билиардный цирроз печени (биоптат печени, окраска г/э, х100). Фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация, желчные протоки не выявляются (дуктопения)

В III стадии усиливается химическое повреждение, некроз гепатоцитов вследствие нарушения внутрипеченочного оттока желчи и воспалительная клеточная инфильтрация долек, появляются порто-портальные и порто-центральные септы, которые окружают формирующиеся ложные дольки.

IV стадия, которая может наступить спустя много лет от начала заболевания, выявляется сформированный мелкоузловой цирроз печени.

– хронический прогрессирующий деструктивно-воспалительный процесс аутоиммунного генеза, поражающий внутрипеченочные желчные протоки и приводящий к развитию холестаза и цирроза. Первичный билиарный цирроз печени проявляется слабостью, кожным зудом, болью в правом подреберье, гепатомегалией, ксантелазмами, желтухой. Диагностика включает исследование уровня печеночных ферментов, холестерина, антимитохондриальных антител (АМА), IgM, IgG, морфологическое исследование биоптата печени. Лечение первичного билиарного цирроза печени требует проведения иммуносупрессивной, противовоспалительной, антифибротической терапии, приема желчных кислот.

Общие сведения

В развитии первичного билиарного цирроза печени не исключается пусковая роль бактериальных агентов и гормональных факторов, инициирующих иммунные реакции.

Стадии первичного билиарного цирроза печени

В соответствии с происходящими гистологическими изменениями выделяют 4 стадии первичного билиарного цирроза печени: дуктальную (стадию хронического негнойного деструктивного холангита), дуктуллярную (стадию пролиферации внутрипеченочных протоков и перидуктального фиброза), стадию фиброза стромы и стадию цирроза.

Дуктальная стадия перевичного билиарного цирроза печени протекает с явлениями воспаления и деструкции междольковых и септальных желчных протоков. Микроскопическая картина характеризуется расширением портальных трактов, их инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами. Поражение ограничено портальными трактами и не распространяется на паренхиму; признаки холестаза отсутствуют.

В дуктуллярной стадии, соответствующей пролиферации холангиол и перидуктальному фиброзу, отмечается распространение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в окружающую паренхиму, снижение числа функционирующих внутрипеченочных протоков.

В стадии фиброза стромы на фоне воспаления и инфильтрации печеночной паренхимы отмечается появление соединительнотканных тяжей, соединяющих портальные тракты, прогрессирующая редукция желчных протоков, усиление холестаза. Происходит некроз гепатоцитов, нарастают явления фиброза в портальных трактах.

В четвертой стадии развивается развернутая морфологическая картина цирроза печени.

Симптомы первичного билиарного цирроза печени

Течение первичного билиарного цирроза печени может быть бессимптомным, медленным и быстропрогрессирующим. При бессимптомном течении заболевание обнаруживается на основании изменений лабораторных показателей – повышения активности щелочной фосфатазы, увеличения уровня холестерина, выявления АМА.

Наиболее типичным клиническим проявлением первичного билиарного цирроза печени служит кожный зуд, который предшествует появлению желтушного окрашивания склер и кожи. Кожный зуд может беспокоить в течение нескольких месяцев или лет, поэтому часто пациенты все это время безуспешно лечатся у дерматолога . Беспокоящий зуд приводит к множественным расчесам кожи спины, рук и ног. Желтуха обычно развивается спустя 6 месяцев-1,5 года после начала кожного зуда. У пациентов с первичным билиарным циррозом отмечаются боли в правом подреберье, гепатомегалия (селезенка чаще всего не увеличена).

Гиперхолестеринемия довольно рано приводит к появлению на коже ксантом и ксантелазм . К кожным проявлениям первичного билиарного цирроза печени также относят сосудистые звездочки , «печеночные» ладони, пальмарную эритему. Иногда развиваются кератоконъюнктивит, артралгии , миалгии, парестезии конечностей, периферическая полиневропатия , изменение формы пальцев по типу «барабанных палочек».

В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печени появляется субфебрилитет, нарастает желтуха, ухудшение самочувствия, истощение. Прогрессирующий холестаз вызывает диспепсические расстройства – диарею, стеаторею. Осложнениями первичного билиарного цирроза печени могут служить желчнокаменная болезнь , язвы 12-перстной кишки , холангиокарциномы.

В поздней стадии развивается остеопороз , остеомаляция, патологические переломы, геморрагический синдром, варикозное расширение вен пищевода . Гибель пациентов наступает от печеночноклеточной недостаточности, которая может провоцироваться портальной гипертензией, желудочно-кишечными кровотечениями , асицтом .

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Ранними диагностическими критериями первичного билиарного цирроза печени служат изменения биохимических показателей крови. При исследовании печеночных проб отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня билирубина, аминотрансфераз, рост концентрации желчных кислот. Характерно увеличение содержания меди и снижение уровня железа в сыворотке крови. Уже на ранних стадиях определяется гиперлипидемия – увеличение уровня холестерина, фосфолипидов, b-липопротеидов. Определяющее значение имеет выявление титра антимитохондриальных антител выше 1:40, повышение уровня IgM и IgG.

По данным УЗИ печени и МРТ печени внепеченочные желчные протоки не изменены. Для подтверждения первичного билиарного цирроза показано проведение биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата.

Первичный билиарный цирроз печени дифференцируют от заболеваний, протекающих с обструкцией гепетобилиарного тракта и холестазом: стриктурами, опухолями печени, конкрементами, склерозирующим холангитом , аутоиммунным гепатитом , карциномой внутрипеченочных протоков, хроническим вирусным гепатитом С и др. В ряде случаев с целью дифференциальной диагностики прибегают к проведению ультрасонографии желчных путей, гепатобилисцинтиграфии , чрескожной чреспеченочной холангиографии , ретроградной холангиографии .

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Терапия первичного билиарного цирроза печени включает назначение иммуносупрессивных, противовоспалительных, антифибротических препаратов, желчных кислот. Диета при первичном билиарном циррозе печени требует достаточного употребления белка, поддержания необходимой калорийности пищи, ограничения жиров.

К препаратам патогенетической терапии относятся глюкокортикостероиды (будесонид), цитостатики (метотрексат), колхицин, циклоспорин А, урсодезоксихолевая кислота. Длительный и комплексный прием препаратов позволяет улучшить биохимические показатели крови, замедлить прогрессирование морфологических изменений, развитие портальной гипертензии и цирроза.

Симптоматическая терапия первичного билиарного цирроза печени включает мероприятия, направленные на уменьшение кожного зуда (УФО , седативные препараты), потери костной массы (прим витамина D, препаратов кальция) и др. При рефрактерных к основной терапии формах первичного билиарного цирроза показана как можно более ранняя трансплантация печени.

Прогноз первичного билиарного цирроза печени

При бессимптомном течении первичного билиарного цирроза печени продолжительность жизни составляет 15-20 и более лет. Прогноз у пациентов с клиническими проявлениями значительно хуже – гибель от печеночной недостаточности наступает примерно в течение 7-8 лет. Значительно отягощает течение первичного билиарного цирроза печени развитие асцита, варикозного расширения вен пищевода, остеомаляции , геморрагического синдрома.

После трансплантации печени вероятность рецидива первичного билиарного цирроза достигает 15-30%.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое медленно про-грессирующее деструктивно-воспали-тельное заболевание печени, харак-теризующееся хроническим не-гнойным деструктивным гранулематозным холангитом с поражением междольковых и септальных желчных протоков на различных этапах его эволюции в билиарный цирроз. При ПБЦ постепенно разрушаются внутрипеченочные желч-ные протоки, что ведет к дуктопении и персистирующему холестазу с развитием в терминальной стадии печеночной недостаточности.

Распространенность

Обычно ПБЦ болеют преимущественно женщины европейского происхождения (соотношение женщин и мужчин составляет 10: 1), чаще в возрасте 35 лет и старше. Среди всех циррозов печени ПБЦ составляет 6-12 %. Заболевание встречается с частотой 19-35 случаев на 1 млн населения. Ежегодно ПБЦ заболевают от 4 до 15 человек на 1 млн населения. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля ПБЦ составляет почти 2 %.

Этиология

ПБЦ представляет собой заболевание неизвестной этиологии. Возможными триггерными факторами его развития могут быть:

1. Бактериальная инфекция: ряд инфекционных агентов (Escherichia co-li, Mycobacterium gordonae, Chlamydia pneu-mo-niae, Novosphingobium aromati-covo-rans ) предположительно выступает в качестве запускающих факторов развития ПБЦ. У больных ПБЦ часто выявляется хроническая мочевая инфекция, обусловленная контаминацией E.сoli . В ряде случаев удается выявить микобактериальную нуклеиновую кислоту в ткани печени больных ПБЦ. Роль бактериальной инфекции в этиопатогенезе ПБЦ связывают с молекулярной (эпитопной) мимикрией вследствие наличия у инфекционного агента эпитопа, структурно схожего с аутоантигеном, который вызывает перекрестный иммунный ответ. Инфекция усиливает текущий аутоиммунный процесс путем локальной активации антигенпрезентирующих клеток и гиперпродукции антигенов.
2. Вирусная инфекция — прежде всего реовирус ІІІ типа. Предполагается триггерная роль реовируса ІІІ типа в развитии иммунологически опосредованного поражения желчных протоков. Вирусы могут стимулировать поликлональную активацию В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, усиливают выработку антител и иммунных комплексов, способных повреждать собственные ткани.
3. Лекарственные средства, в первую очередь хлорпромазин, который является триггером аутоиммунного повреждения междольковых и септальных желчных ходов.
4. Ксенобиотики (химические вещества из окружающей среды, пищевые приправы и косметика (краска для волос)), метаболизируясь в печени, могут стимулировать антимитохондриальные антитела (АМА), модифицировать молекулярную струк-туру нативных белков (вариант антигенной мимикрии) и стимулировать хронический иммунный ответ.
5. Гормональные факторы эстрогены (учитывая соотношение числа заболевших мужчин и женщин).
6. Генетические факторы (в отличие от других аутоиммунных заболеваний при ПБЦ нет четкой ассоциации между болезнью и генотипом HLA-системы). Описаны случаи семейных заболеваний при ПБЦ, их частота — 1-7 %, а заболеваемость среди родственников первой линии родства в 500 раз выше, чем в общей популяции. При развитии заболевания в нескольких поколениях отмечаются более ранний дебют и более агрессивное течение ПБЦ в последующих поколениях. Среди генетических факторов, связанных с повышенной частотой развития ПБЦ, обнаружено увеличение частоты полиморфизма гена рецептора к витамину D.

О мультифакторной генетической природе ПБЦ свидетельствует конкордантность заболевания у однояйцевых близнецов, более частая встречаемость заболевания при Х-хромосомной патологии (у женщин с ПБЦ встречается потеря одной Х-хромосомы в периферических лейкоцитах), снижение активности анионного переносчика АЕ2 в лимфоцитах и билиарном эпителии, который участвует в транспорте хлоридов, бикарбонатов и других анионов.

Патогенез

В качестве возможных факторов патогенеза рассматриваются аутоиммунные реакции, характеризующиеся нарушением как клеточного, так и гуморального иммунитета. В спектр гуморальных изменений входит образование специфических антимитохондриальных антител, которые выявляются у 95 % пациентов. АМА М2 являются серологическим маркером ПБЦ.

Центральной мишенью для развития иммунного ответа и последующей воспалительной реакцией являются междольковые и септальные желчные протоки, деструкция которых вызывает холестаз.

Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия является усиленный апоптоз, который инициируют Тh1-лимфоциты с последующим привлечением В-лимфоцитов и выработкой антител.

При ПБЦ увеличивается концентрация лейкотриенов (LTC-4, LTD-4 и LTE-4), обладающих провоспалительным эффектом, затруднено их выделение с желчью в результате изменений желчных протоков (накапливаясь, лейкотриены повреждают структуру печени и желчных ходов). По многим характеристикам ПБЦ представляет реакцию «трансплантат против хозяина».

В настоящее время концепция патогенеза ПБЦ представлена следующим: на первом этапе имеет место генетически детерминированная предрасположенность к аутоиммунной агрессии против эпителия междольковых и септальных желчных протоков, которая реализуется с участием АМА под действием факторов внешней среды, среди которых лекарства и инфекции занимают ведущие позиции.

Дальнейшее прогрессирование заболевания протекает по универсальному для всех холестатических заболеваний механизму — имеет место билиарный цитолиз гепатоцитов вследствие детергент-ного действия желчных кислот, накапливающихся в повышенных концентрациях в печеночных клетках из-за механической блокады оттока желчи на фоне прогрессирующей деструкции мелких внепеченочных желчных протоков.

Основной механизм деструкции гепатоцитов с распространением фиброза связан с повреждением мембраны митохондрий токсичными желчными кислотами, что приводит к уменьшению синтеза аденозинтрифосфата с последующим неконтролируемым поступлением ионов кальция в цитоплазму гепатоцитов и активацией кальцийзависимых гидролаз (протеиназ, липаз), осуществляющих лизис мембран органелл и клеточной стенки гепатоцита.

Результатом прогрессирования заболевания становится медленное формирование ПБЦ.

Клиническая картина

ПБЦ в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50-60 % пациентов на момент установления диагноза еще нет клинических проявлений). Заболевание выявляют на бессимптомной стадии по измененным анализам крови, которые выполняют по причинам, не всегда связанным с заболеваниями печени.

В течении ПБЦ выделяют следующие стадии:

• доклиническую стадию, при которой у пациентов определяется наличие АМА при нормальной биохимии печени;
• начальную стадию, когда клинические симптомы отсутствуют, лабораторные признаки холестаза не выявляются и болезнь можно заподозрить на основании выявления АМА в сыворотке крови. Диаг-ноз подтверждается пункционной био-псией печени. Период от выявления АМА в сыворотке крови до изменений лабораторных тестов составляет около 6 лет.

Во второй стадии при отсутствии клинических проявлений можно обнаружить повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2-3 раза, гамма-глютамилтранс-пептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП), холестерина, повышаются АМА в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов (кроме синдрома холестаза).

Заболевание проявляется внезапно, неспецифической симптоматикой в виде повышенной утомляемости, слабости, кожного зуда, не сопровождающегося желтухой, по поводу которого больные вначале обращаются к дерматологу и психиатру и лечатся по поводу нейродермита, аллергии.

Наиболее характерным начальным симптомом ПБЦ у 50-64 % больных является зуд кожи, на многие годы опережающий развитие желтухи. Зуд вначале интермиттирующий, а затем постоянный, усиливающийся в ночное время: на коже спины, бедрах, руках имеются следы расчесов, что существенно снижает качество жизни больных ПБЦ. Нередко зуд кожи, продолжающийся от полугода до 5-10 лет (до появления холестатической желтухи), бывает единственным симптомом болезни и может не сопровождаться гепатомегалией, желтухой и астеновегетативным синдромом. Зуд кожи при ПБЦ обусловлен раздражением кожных рецепторов не экскретируемыми печенью желчными кислотами, которые поступают в кровь (холемия) из пораженных внутрипеченочных желчных протоков. В качестве возможной причины зуда рассматривается также повышенный опиоидергический тонус, связанный с хроническим холестазом.

Желтуха может отсутствовать в начале заболевания, но появляется через 6 мес. — 2 года после возникновения зуда. Желтуха — поздний признак ПБЦ, нарастает медленно. В 25 % случаев оба симптома возникают одновременно, а появление желтухи перед зудом наблюдается крайне редко. Кожный зуд может появиться во время беременности, что часто расценивается как проявление внутрипеченочного холестаза беременных, а не ПБЦ.

Первыми проявлениями заболевания могут быть боль в правом подреберье, иногда с лихорадкой, появление кожных ксантелазм (отложение глыбок холестерина) в области век, ладоней, локтей, ягодиц, боль в суставах и мышцах. Темно-коричневая пигментация кожи (меланодермия) сначала появляется в области лопаток, а затем становится диффузной, имеет место у 53 % больных уже на начальных стадиях болезни. Медленно нарастающая холестатическая желтуха с умеренной на начальных стадиях конъюгированной гипербилирубинемией может быть одним из первых симптомов у 50-60 % больных ПБЦ. В среднем до появления первых печеночных клинических признаков проходит 5 лет, а до развития терминальной стадии болезни — 10-15 лет.

В третьей стадии на фоне ухудшения состояния больного и прогрессирующей слабости появляются развернутые клинические признаки холестаза.

Заболевание сопровождается мучительным кожным зудом, интенсивной желтухой со следами расчесов на теле, кожными ксантомами, ксантелазмами, которые могут приводить к парестезиям в конечностях за счет развития периферической полиневропатии (у 50 % больных). Патогномоничным является наличие гепатомегалии, часто со спленомегалией и гиперспленизмом. Характерны ахоличный стул, содержащий следы стеркобилина, и темно-коричневая моча (с положительной реакцией на билирубин), симптомы дефицита жирорастворимых витаминов (гемералопия, остеопороз, спонтанные переломы, скользящие межпозвоночные диски, генерализованная костная боль, наклонность к кровоточивости, изменения свертывания крови, стеаторея). Часто наблюдаются разно-образные поражения кожи: сходные с витилиго очаги депигментации — «паучьи пятна», или спайдеры, на серовато-коричневом фоне, папулезная и везикулезная сыпь. Пациенты имеют повышенную чувствительность к лекарствам, особенно к фенотиазинам, снотворным и анаболическим стероидам, которые инициируют и усиливают холестаз. У них формируются желчные конкременты в результате повышенной секреции холестерина в желчь. Кожные симптомы — телеангиэктазии и пальмарная эритема при ПБЦ, как правило, отсутствуют.

На поздних стадиях ПБЦ часто развиваются остеомаляция, остеопороз и периостальное новообразование кости (увеличение концевых фаланг пальцев — «барабанные палочки»). Остеопороз выражен в позвоночнике, ребрах, костях таза и нередко сопровождается компрессионными переломами нижнегрудных и поясничных позвонков, ребер, трубчатых костей: интенсивная боль в позвоночнике является симптомом поздних стадий ПБЦ.

Четвертая стадия характеризуется медленным развитием декомпенсированного цирроза печени: прогрессирующая желтуха, кахексия, проявления портальной гипертензии. Зуд кожи в терминальной стадии часто ослабевает или исчезает при прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности. Пигментация кожи усиливается, наблюдается плотный отек кожи (гиперкератоз), как при склеродермии. Нарушение секреции желчи приводит к атрофии ворсинок тонкой кишки и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К). По мере нарастания холестаза прогрессируют диарея, креаторея, стеаторея, остеопороз с остеомаляцией и патологическими переломами, ксерофтальмия и геморрагический синдром.

Печень становится огромной, занимает правое и левое подреберья, нарастает спленомегалия с гиперспленизмом, появляется варикозное расширение вен пищевода. Асцит появляется редко, в самом конце терминальной стадии заболевания. Больные погибают от явлений печеночно-клеточной недостаточности, кровотечений из расширенных вен пищевода, патологических переломов.

У 15 % больных выделяют бес-симп-томное течение ПБЦ, характеризующееся отсутствием специфической клинической симптоматики. Приблизительно у 30 % пациентов может определяться гепатомегалия без спленомегалии, иногда в дальнейшем повышаются маркеры холестаза (ЩФ или билирубин) и АМА. Продолжительность заболевания при бессимптомном течении — 10 лет, а при наличии клинических проявлений — 7 лет.

Патогномоничными для ПБЦ являются яркие клинические проявления — интенсивный кожный зуд, желтуха, гиперпигментация кожных покровов, ксантомы и ксантелазмы, стеаторея. Характерным считается повышение в 2-3 раза маркеров холестаза (ЩФ, ГГПТ, ЛАП, холестерин), повышение IgM и выявление AMA в сыворотке крови в титре > 1: 40, отсутствие изменений со стороны внепеченочных желчных протоков, наличие системных проявлений ПБЦ (эндокринные — аутоиммунный тиреоидит, экзокринные — синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы, кожные — красный плоский лишай, гематологические — ауто-иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.).

Системные проявления ПБЦ выявляются в 43-84 % случаев.

Под системными поражениями при ПБЦ понимают внепеченочные поражения, обусловленные иммунными механизмами, и эта системность поражений часто определяет многообразие клинической картины заболевания, иногда определяет характер течения ПБЦ и может приобретать ведущее значение. Системные проявления при ПБЦ могут предшествовать развернутой клинической картине ПБЦ, долгое время оставаться единственными его признаками.

Частое сочетание ПБЦ с заболеваниями ревматического круга — диффузными заболеваниями соединительной ткани — позволило отнести ПБЦ к коллагеновым болезням и считать его системным заболеванием, в основе которого лежит единый генерализованный аутоиммунный процесс.

Классификация внепеченочных проявлений и сочетающихся заболеваний при ПБЦ включает: эндокринные (ауто-иммунный тиреоидит), экзокринные (синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы), гематологические (аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия), кожные (красный плоский лишай), нейромышечные и суставные (артропатия, миастения, миелит), почечные (гломерулонефрит, почечный канальцевый ацидоз), легочные (фиброзирующий альвеолит), кишечные (цели-акия, коллагеновый колит), аутоиммунные и другие (синдром Рейно, системная склеродермия, CREST-синдром, системная красная волчанка, дерматомиозит, полимиозит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром).

Диагностика

Важной в диагностике ПБЦ является выраженная и нарастающая гипербилирубинемия, отражающая процесс декомпенсации и являющаяся неблагоприятным прогностическим фактором. Характерные изменения для синдрома холестаза проявляются повышением активности ЩФ (более 4 норм), ГГПТ, ЛАП, конъюгированного билирубина, холестерина, транс-аминаз (не более 5 норм), увеличением сывороточной меди, концентрации желч-ных кислот, церулоплазмина, псевдохолин-эстеразы в сыворотке крови, снижением количества сывороточного железа. Уже в начале заболевания наблюдается выраженная гиперлипидемия с увеличением концентрации холестерина, бета-липопротеидов, фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот. При иммунологическом исследовании выявляется гипергаммаглобулинемия вследствие изолированного повышения IgM в виде мономера или в сочетании с увеличением содержания IgG. У больных с мономерным повышением IgM отмечается повышение криоглобулинов и иммунных комплексов.

Специфические антитела при ПБЦ обнаруживаются часто, особенно АМА в титре > 1: 40. У 10-40 % больных определяются и антинуклеарные антитела (АNA), а у 40 % больных ПБЦ — антитела к мембранам гепатоцитов, все они принадлежат к IgM. До недавнего времени отличительным признаком ПБЦ считалось обнаружение АМА в титре 1: 40 или более, обычно выше 1: 160. Типичная гистологическая картина ПБЦ может быть при отсутствии АМА в сыворотке и даже при бессимптомном его течении и нормальных показателях печеночных проб. Характерным является выявление неспецифических аутоантител (ревматоидный фактор, антитела к гладкой мускулатуре (ASMA), антитромбоцитарные антитела и др.), повышение концентраций молекул адгезии в крови (ICAM-1, VCAM-1, E-селектин), периферическая эозинофилия.

Клеточное звено иммунитета при ПБЦ проявляется нарушением Т-клеточного ответа на экзогенные антигены и изменением Т-клеточной секреции цитокинов, нарушением функции Т-супрессоров, снижением активности NK-клеток, нарушением баланса Th1/Th2.

Биопсия печени для диагностики ПБЦ обязательна с целью подтверждения диагноза, определения стадии болезни и принципиально важна при подозрении на наличие сочетанного с ПБЦ аутоиммунного гепатита (оверлап-синдром).

Патоморфология

Выделяют 4 морфологические стадии ПБЦ:

• стадия 1 (портальная) — воспалительная деструкция междольковых и септальных желчных протоков;
• стадия 2 (перипортальная) — появляется пролиферация желчных протоков и редукция желчных протоков, в связи с чем в печени обнаруживаются признаки холестаза;
• стадия 3 (септальная) отличается фибротическими изменениями без образования узлов регенерации;
• стадия 4 (цирроз) — морфологическая картина выраженного микронодулярного цирроза с нарушением архитектоники печени и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фибротических изменений, наличие признаков периферического и центрального холестаза.

При морфологическом исследовании биоптата характерным является асимметричное разрушение желчных протоков в области портальных триад, гранулематоз, инфильтрация портальных трактов эозинофилами, CD 4+ -лимфоцитами, плазматическими клетками, увеличение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости І и ІІ классов, увеличение билиарной экспрессии HLA ІІ класса, молекул адгезии, костимулирующих молекул.

ПБЦ дифференцируют с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первич-ным склерозирующим холангитом, холангиокарциномой, аутоиммунным ге-па-титом, аутоиммунным холангитом, ле-карст-венным холестазом, ХВГС, саркоидозом.

Лечение

В настоящее время достаточно эффективной и специфической терапии ПБЦ нет.

Диета при ПБЦ должна быть физиологически полноценной по содержанию белка (1,2-1,4 г/кг), углеводов (4-5 г/кг), с умеренным ограничением жиров (до 1,2 г/кг) за счет растительных масел, богатых омега-6 жирными кислотами. Необходимо пищевой рацион обогащать антиоксидантами, витаминами А, Е, С, В 5 , солями кальция, лецитином, омега-3 жирными кислотами, клетчаткой.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) считается препаратом выбора для лечения первичного билиарного цирроза. Применение препарата способствует снижению уровня основных сывороточных маркеров холестаза и уровня иммуноглобулинов, а также приводит к снижению уровня общего IgM и IgM-АМА в сыворотке крови пациентов.

Положительное влияние УДХК связано со следующими эффектами:

• цитопротективное действие вытес-няет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции и предупреждает их повреждающее действие на мембраны гепатоцитов, митохондрий, что снижает цитолиз в результате окислительного стресса;
• иммуномодулирующее действие уменьшает экспрессию молекул HLA 1-го типа на гепатоцитах и HLA 2-го типа на холангиоцитах, предотвращая тем самым развитие аутоиммунных реакций, уменьшает образование цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-a, подавляет выработку IgA, IgM, IgG, т.е. оказывает иммуносупрессивный эффект;
• антихолестатическое действие защищает поврежденные холангиоциты от токсического действия гидрофобных желчных кислот, ограничивает накоп-ление токсических компонентов желчи в гепатоците при холестазе и стимулирует выведение токсичных желчных кислот из гепатоцита, снижает синтез холестерина печени и его всасывание в кишечнике;
• антипруритическое действие уменьшает образование токсичных желчных кислот;
• антиапоптотическое действие снижает концентрацию ионизированного кальция в клетках, предотвращая выход цитохрома С из митохондрий и блокируя активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;
• антифибротическое действие положительно влияет на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза — отмечается снижение сывороточной концентрации N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ при одновременном повышении уровня их тканевых ингибиторов;
• холеретическое действие стимулирует секрецию желчи;
• химиопрофилактическое действие снижает риск печеночной и внепеченочной малигнизации при ПБЦ, т.е. риск развития холангиоцеллюлярной карциномы и колоректального рака.

Препараты УДХК (урсофальк, урсолизин, урсосан, урсохол) назначаются в дозе 13-15 мг/кг/сутки однократно вечером либо в два приема. При неэффективности стандартных доз УДХК возможно применение высоких доз препарата — 20 мг/кг/сутки.

Терапия УДХК наиболее эффективна у пациентов с I и II гистологической стадией ПБЦ и позволяет повысить показатели выживаемости у этих пациентов. Препарат также можно назначать при любой стадии заболевания. Начальный ответ обнаруживается через 4-6 недель после начала лечения, нормализация биохимических показателей через 2 года отмечена у 20 % пациентов и у 15 % пациентов — через 5 лет.

Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, ЩФ, повышает выживаемость пациентов, замедляет прогрессирование фиброза печени при раннем ПБЦ и развитие варикозного расширения вен пищевода (риск развития варикозно расширенных вен пищевода в течение 4 лет снижается с 58 до 16 %). По мере прогрессирования цирротических изменений в печени эффективность препарата снижается.

Согласно рекомендациям Амери-канс-кой ассоциации по исследованию заболеваний печени указывается, что пациентам с ПБЦ рекомендовано назначение УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сутки, разделенной на несколько приемов, или в виде однократной дозы. При использовании холестирамина интервал между его приемом и приемом УДХК должен составлять не менее 4 часов. В оптимальной дозе 13-15 мг/кг/сут препараты УДХК назначаются пожизненно.

Глюкокортикостероиды (ГКС) медрол и преднизолон, назначаемые в дозе 20-30 мг/день в течение 8 недель с постепенным уменьшением дозы до 8-10 мг/день, приводят к улучшению клинических симптомов — уменьшают проявления холестаза, временно ослаб-ляют зуд кожи и/или повышенную утомляемость, снижают активность аминотрансфераз, IgG, но не влияют на уровень билирубина сыворотки крови, вызывают снижение воспалительной реакции по данным гистологии печени. Преднизолон в дозе 10-15 мг в виде коротких курсов иногда назначают при мучительном зуде, не уменьшающемся при других методах лечения.

Глюкокортикостероиды потенцируют развитие остеопороза и остеомаляции, т.к. усиленная резорбция костной ткани опережает преходящее улучшение биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов ограничено. Риск развития тяжелого остеопороза может быть снижен при комбинации ГКС с бифосфонатами.

Будесонид (буденофальк) является альтернативным системным кортикостероидным препаратом, топическим глюкокортикостероидом, в 15-20 раз активнее связывается с ГКС-рецепторами по сравнению с преднизолоном, имеет высокий уровень метаболизма первого прохождения через печень, что обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект препарата на ткань печени и минимальные побочные эффекты.

Доказано, что механизм первого прохождения, который считается одним из главных преимуществ будесонида, наблюдается только у пациентов с І-ІІ стадией ПБЦ, поэтому его назначение более эффективно на ранних стадиях заболевания. При прогрессировании цирроза до стадии С (по Чайлд-Пью) его назначение нецелесообразно, так как в данном случае изменяется фармакокинетика препарата и могут возникнуть серьезные побочные эффекты.

Будесонид, в отличие от системных ГКС, не требует постепенного снижения дозы в случае его отмены, доза остается неизменной — 9 мг/сут.

Буденофальк назначается в капсулах по 3 мг 3 раза в сутки за 30 мин до еды сроком 8 недель, при достижении ремиссии дозу уменьшают до 3 мг 1 раз в сутки.

При резистентности к терапии УДХК, особенно на ранних стадиях ПБЦ, следует сочетать применение УДХК с будесонидом (по 3 мг 3 раза/сут),а также комбинировать назначение УДХК с адеметионином в дозе 800-1600 мг/сут.

При внепеченочных проявлениях ПБЦ назначаются ГКС совместно с иммунодепрессантами в следующих комбинациях:

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + преднизолон 10-15 мг/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + будесонид 3 мг 3 раза/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + азатиоприн 50-100 мг/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + метотрексат 7,5 мг в неделю.

Поскольку ПБЦ — аутоиммунное заболевание, логичным подходом к терапии является использование иммуносупрессивных препаратов (D-пеницилламин, хлорамбуцил, колхицин, азатиоприн, метотрексат). Иммуносупрессанты ингибируют иммунные реакции и предотвращают прогрессирование заболевания.

D-пеницилламин — хелатор меди, наряду с торможением синтеза коллагена обладает иммуносупрессивными свойствами: нормализует уровень IgM и циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови. Доза составляет 300-900 мг/сут. Препарат назначают в сочетании с витамином В6. При хорошей переносимости поддерживающая доза 150-250 мг/сут.Возможные осложнения: угнетение костномозгового кроветворения с цитопенией и сепсисом, нефропатия по типу нефротического синдрома, лихорадка, артралгии, миалгии. Следует подчеркнуть, что сообщения об эффективности лечения D-пеницилламином ПБЦ противоречивы и существенного влияния на продолжительность жизни больных препарат не оказывает.

Циклоспорин А (сандиммун) — мощный селективный иммуносупрессор Т-клеточного звена иммунитета. Назначается в суточной дозе 3-6 мг/кг дважды в сутки перорально или внутривенно в дозе 2-3 мг/кг/сут при резистентности к терапии глюкокортикостероидами.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усиливает его разрушение (антифибротическое действие), также улучшает синтетическую функцию печени, обладает противовоспалительным и оказывает иммуносупрессивное действие. Колхицин назначается в дозе 1-1,2 мг в сутки в течение 1,5-2 лет. При лечении колхицином улучшение функционального состояния печени часто не сопровождается уменьшением выраженности клинической симптоматики, регрессией морфологических изменений в печени, увеличением продолжительности жизни больных или устранением необходимости трансплантации печени: колхицин не влияет на исход болезни.

За рубежом считается достаточно эффективным лечение ПБЦ азатиоприном в дозе 50-100 мг/сут. В начале лечения азатиоприн улучшает клинические и лабораторные показатели, однако вызывает серьезные осложнения (гепатотоксичность, панцитопения и др.). Кроме того, у азатиоприна отсутствует положительное влияние на прогноз заболевания, поэтому применение азатиоприна при ПБЦ не оправдано. В то же время методом выбора при лечении ПБЦ является длительное применение преднизолона в дозе 10 мг в сутки в сочетании с азатиоприном в дозе 100 мг в день.

Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению биохимической активности при ПБЦ. Основным побочным эффектом его может быть развитие легочного фиброза, что усугубляет исходно имеющиеся фибротические изменения легких.

ГКС, циклоспорин А, метотрексат, азатиоприн, такролимус, колхицин способны улучшать клинико-лабораторную картину заболевания, а иногда и прогноз, однако частое развитие серьезных побочных эффектов ограничивает их широкое применение (они не должны применяться в виде монотерапии).

У пациентов с ПБЦ индекс польза/риск при использовании УДХК, метотрексата (15 мг/нед) и колхицина (1-1,5 мг/сут) циклами по 5 дней в неделю на протяжении 1-5 лет выше, чем при альтернативном подходе — без лечения, с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени.

Для снижения риска развития остеопороза и стабилизации плотности костной ткани позвоночника при лечении ПБЦ кортикостероидами их следует комбинировать с бифосфонатами.

Бифосфонаты — производные дифосфоновой кислоты, ингибируют активность остеокластов, снижают резорбцию костной ткани при остео-порозе. Применяют препараты 1-го поколения (клодронат натрия в виде инфузий 300 мг на 5% растворе глюкозы — первые 5 дней, затем в капсулах по 2 капс. (0,8 г) 3 раза в сутки курсами по 60 дней; алендронат нат-рия — по 10 мг 1 раз в день, длительно, до года, с уменьшением дозы до 5 мг/сут). Препараты 2-го поколения (памидронат) вводят по 15-30 мг в виде инфузий, препараты 3-го поколения — ризедронат — по 5 мг/сут или 35 мг 1 раз в неделю.

Рекомендуется прием жирорастворимых витаминов per os: А — 25 000-50 000 МЕ/сут, 1-3 раза в неделю, короткими курсами (длительное назначение приводит к гепатотоксичности), D — 50 000 МЕ/мл 3 раза в неделю или 100 000 МЕ в/м 1 раз в месяц, К — 5-10 мг/сут, Е — 100 мг 2 раза в сутки (длительное назначение может вызвать пелиоз печени).

Для лечения кожного зуда применяются следующие препараты:

• препараты первого ряда: фенобарбитал (до 5 мг/кг/сут) и рифампицин (300-450 мг/сут), в основе действия которых лежит индукция ферментов микросомального окисления в гепатоцитах. Лечение проводят до достижения эффекта (длительно или курсами) и контролируют с учетом возможного гепатотоксического действия (рифампицин), угнетения центральной нервной системы (фенобарбитал);
• препараты второго ряда: холестирамин (4-16 г/сут), колестипол (5-30 г/сут), связывающие пруритогены в кишечнике, желчные кислоты, не допуская их всасывания в кишечнике (прерывают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот) и тем самым уменьшая их концентрацию в крови. Принимаются короткими курсами за 1,5-2 часа до или после приема других препаратов, чтобы не уменьшать их абсорбцию в кишечнике. В зависимости от тяжести холестаза зуд уменьшается через 1-4 дня от начала лечения;
• препараты третьего ряда: антагонисты опиоидных рецепторов — налмефен (25-50 мг 2-4 раза в сутки сроком 3-4 недели), налоксон (20 мг в/в или 12,5 мг 3 раза в сутки перорально), налтрексон (4 мг/сут); селективный блокатор серотониновых 5-НТ3-рецепторов — ондансетрон (назначается по 8 мг в/в — 5 дней, затем в таблетках по 4 мг 2 раза в сутки на 4-6 недель), антагонисты Н 1 -рецепторов — терфенадин (60 мг/сут), а также S-аденозил-L-метионин, участвующий в реакциях трансметилирования и трансульфурирования (1,6-2,4 г/сут, 600-800 мг в/в), фозамакс (алендронат) по 10 мг/сут и презомен по 0,6 мг/сут.

Метод экстракорпоральной гемокоррекции — плазмаферез используют при рефрактерном к медикаментозной терапии зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемией и ксантоматозной невропатией. Фототерапия в виде УФО по 9-12 мин ежедневно может уменьшить зуд и пигментацию.

Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (60 мл масла/сут), назначают полиферментную терапию (креон 25 000 или 40 000 МЕ по 1 капс. 3-4 раза/сут), заместительную терапию витаминами А и К.

Трансплантация печени увеличивает выживаемость и остается единственным радикальным средством лечения ПБЦ.

Выживаемость после трансплантации печени составляет 92 и 85 % через год и пять лет соответственно. У большинства пациентов признаки поражения печени после операции отсутствуют, однако АМА сохраняются. Первичный билиарный цирроз рецидивирует в течение 3 лет у 15 % пациентов и в течение 10 — у 30 %. При адекватной иммуносупрессивной терапии рецидивы болезни после операции редки.

Прогноз

Прогноз зависит от стадии ПБЦ: при бессимптомном течении продолжительность жизни достигает 15-20 лет и более, средняя продолжительность жизни у больных с клиническими проявлениями — 8 лет. Средняя продолжительность перехода в IV стадию при ПБЦ составляет для больных с I стадией 25 лет, для больных со II стадией 20 лет, для больных с III стадией всего лишь 4 года.

Наиболее важными прогностическими факторами при ПБЦ являются содержание билирубина сыворотки крови и показатели шкалы Мэйо:

• у больных с содержанием билирубина в сыворотке 34,2-102,6 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года;
• при содержании билирубина в сыворотке 102,6-170,1 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года;
• у пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 170,1 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.

Литература

1. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Клименко Ю.Н. Новое в этиопатогенезе и фармакотерапии первичного билиарного цирроза печени // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 3(47). — С. 64-74.

2. Дударь Л.В. Первичный билиарный цирроз // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 239. — С. 33-36.

3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Холестатические заболевания печени: современные подходы к диагностике и лечению // Новости медицины и фармации. — 2006. — № 5. — С. 25-26.

4. Первичный билиарный цирроз // Заболевания печени и желчевыделительной системы / Вольфганг Герок, Хуберт Е. Блюм. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — С. 64-71.

5. Первичные холестатические заболевания печени у взрослых // Клинические разборы: Внутренние болезни / Под ред. Н.А. Мухина. — М.: Литтерра, 2005. — С. 401-425.

6. Харченко Н.В., Анохіна Г.А. Дієтичне харчування у разі холестатичних уражень печінки // Здоров’я України. — 2011. — № 2. — С. 12-13.

7. Широкова Е.Н., Кузнецова Е.Л., Маевская М.В. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 3. — С. 52-59.

8. Corpechot C., Carrat F., Dahr A. et al. The effect of ursodeoxycholic asid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 297-303.

9. Hirschfield G. Novel perspectives on the pathogenesis of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis // EALS Postgraduate course «Cholestatic diseases of the liver and bile ducts». — Berlin, 2011. — P. 3-69.

10. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. Primary biliary cirrhosis // Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — P. 291-308.

11. Poupon R. Primary biliary cirrho-sis // J. Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — P. 745-758.

Билиарный цирроз является патологией печени, возникающей вследствие длительного нарушения оттока желчи из-за холестаза или поражения желчевыводящих путей. Это процесс хронического воспаления, имеющего аутоиммунный генез. Патология бывает вторичной и первичной. Стоит отметить, что преимущественно у людей с этой патологией наблюдается первичный билиарный цирроз печени.

Патологическое состояние преимущественно выявляется у женщин среднего возраста – от 40 до 60 лет. Оно проявляется нарастающими симптомами разрушения паренхимы органа, с замещением здоровых гепатоцитов фиброзной тканью, что ведёт к циррозу, а в дальнейшем, если не проведено своевременное лечение, наступает .

Причины

Про первичный билиарный цирроз печени говорят тогда, когда неясна этиология заболевания. Болезнь развивается на фоне длительного воспаления в протоках, протекающего без выраженной клинической симптоматики. Такой воспалительный процесс становится следствием развития , который становится причиной развития и последующего отмирания печёночных клеток.

Медицинские исследования позволили установить, что первичный билиарный цирроз часто сочетается с такими патологиями, как:

• и некоторыми другими.

Все эти заболевания также являются следствием аутоиммунных нарушений в организме, поэтому неудивительно, что вместе с ними у пациента может быть выявлен и первичный билиарный цирроз.

Также предрасполагающими факторами, повышающими вероятность возникновения у женщин и мужчин этого заболевания, могут быть:

• наследственная предрасположенность;
• сниженная защитная функция организма;
• инфекционные возбудители, в частности есть теория, согласно которой на развитие заболевания могут влиять такие вирусы, как и .

Тем не менее явные причины болезни до сих пор не установлены, поэтому риску заболеть ею подвержены все люди.

Для полноты понимания проблемы нужно рассмотреть и вторичный билиарный цирроз печени. Об этой патологии говорят тогда, когда имеет место явная закупорка протоков, которая может возникнуть из-за:

• опухоли;
• врождённых аномалий строения;
• закупорки протока конкрементом при ;
• при оперативном вмешательстве с образованием рубцов.

Кроме того, вторичный билиарный цирроз печени возникает в тех случаях, когда жёлчные протоки сдавливаются расположенными неподалёку лимфатическими узлами при обширном или же поджелудочной железой, увеличившейся в размерах из-за прогрессирования воспаления в ней.

Классификация

Как уже было упомянуто выше, патология делится на два вида в зависимости от причин возникновения. Это первичный и вторичный билиарный цирроз печени, каждая из которых имеет схожие симптомы, но разное лечение.

Выделяют 4 степени развития процесса. На первой отмечается непродолжительное по времени нарушение циркуляции жёлчи по протокам. Обычно при таких свежих поражениях симптомы болезни не проявляются, поэтому люди не обращаются за врачебной помощью. Эта стадия носит название дуктальной.

Вторая стадия характеризуется более длительным воздействием на протоки с нарушением их проходимости, из-за чего в печени начинается воспалительный процесс и происходит разрастание соединительной ткани, замещающей здоровые гепатоциты. Это, в свою очередь, приводит к ухудшению работоспособности органа. Эту стадию в медицинской терминологии определяют как дуктуллярную.

Третья стадия такой патологии, как первичный билиарный цирроз, характеризуется склерозированием протока, что становится причиной отмирания гепатоцитов и замещения повреждённых клеток фиброзной тканью. Симптомы болезни на этой стадии становятся явно выраженными, поэтому именно в этот период люди обращаются за врачебной консультацией. Эта стадия носит название стадии фиброза.

Последняя - четвёртая стадия - это непосредственно сам цирроз с последующим развитием печёночной недостаточности. Болезнь на данной стадии представляет серьёзную угрозу жизни пациента, поэтому требует незамедлительных медицинских мер.

Клиническая картина

Симптомы патологии первичного или вторичного типа идентичны, поскольку независимо от причины развития заболевания поражения в органе происходят одни и те же. Так, основные симптомы, на которые жалуется пациент на ранних стадиях развития заболевания, это:

• тёмно-коричневый цвет кожи, который появляется на начальных стадиях заболевания преимущественно у большинства пациентов. Изначально потемнение участков кожи наблюдается на сгибающихся поверхностях, а впоследствии распространяется по всему телу;
• кожный зуд, который появляется на начальной стадии у половины людей с первичным билиарным циррозом, причём зуд может мучить человека долгие месяцы и даже годы, тогда как другие симптомы заболевания появляться не будут;
• образование специфических утолщённых бляшек, располагающихся на коже век и выступающих над поверхностью – они носят название ксантелазм, и наблюдаются у большей части людей с данным диагнозом;
• увеличение печени и селезёнки также может отмечаться на начальной стадии развития патологического состояния.

Кроме того, многие пациенты жалуются на симптомы общего недомогания – слабость, утомляемость, боли в мышцах, а также (а иногда тяжесть) и горечь во рту.

При прогрессировании патологии и развитии второй, третей и четвёртой стадии, симптомы лишь усиливаются. Зуд становится более выраженным и беспокоит человека как в дневные, так и в ночные часы. При этом участки с изменённой окраской грубеют, на коже ладоней и ступней появляются характерные утолщения, а также очень часто тело покрывает сыпь, которая может носить любой характер. Нарастают и неспецифические симптомы – повышается температура, человек ощущает упадок сил, у него снижается трудоспособность и ухудшается аппетит, из-за чего происходит резкое похудение.

Сильно увеличивается селезёнка и печень, отмечается сильная боль в области больного органа, а также расширяются вены пищевода и желудка, из-за чего частым симптомом болезни на данных стадиях становится появление кровотечений.

Естественно, что при такой серьёзной патологии у человека нарушается процесс пищеварения, и отмечаются симптомы нехватки питательных веществ и витаминов. Кроме того, могут развиться различные системные патологии, такие как , эндокринные нарушения. На последней стадии состояние человека крайне тяжёлое и требует срочных реанимационных мероприятий, вплоть до необходимости трансплантации органа.

Вторичная форма заболевания имеет сходные симптомы, среди которых:

• выраженная боль в области поражённой печени;
• интенсивный зуд кожных покровов, усиливающийся в ночное время;
• болезненность печени при пальпации и увеличение её размеров;
• раннее появление ;
• повышение температуры тела до фебрильных показателей на фоне развивающейся инфекции.

Достаточно быстро эта форма заболевания приводит к развитию цирроза и последующей печёночной недостаточности, симптомы которой угрожают жизни пациента. В частности, симптомами развития у человека печёночной недостаточности являются:

• тошнота и рвота кишечным содержимым;
• диспептические расстройства;
• обесцвечивание кала и моча цвета тёмного пива;
• (слабоумие).

Состояние может вызвать такие тяжёлые осложнения, как , внутренние желудочные и кишечные кровотечения, кому и смерть.

Диагностика и особенности лечения

Постановка диагноза основывается на изучении жалоб и анамнеза пациента, а также на проведении инструментальных методов обследования и сдачи лабораторных анализов.

Подход к диагностике должен быть комплексным, так как следует дифференцировать первичный билиарный цирроз печени от других заболеваний этого органа или других органов ЖКТ.

Данные лабораторной диагностики при первичной и вторичной форме поражения печени будут идентичными, поэтому для установки причин возникновения болезни, от которых зависит лечение, требуется проведение таких инструментальных методов исследования, как:

• биопсия печени;
• МРТ и КТ;
• ретроградная холангиография.

Только после комплексного обследования пациента врач может принять решение о тактике лечения патологии.

Как и при любом другом заболевании органов ЖКТ лечение может быть консервативным и хирургическим – все зависит от причины возникновения заболевания и её клинических проявлений. Основными медикаментами, которые применяют при консервативном лечении болезни, являются гепатопротекторы – средства, защищающие гепатоциты от разрушения. Обязательным при первичном билиарном циррозе является приём иммунодепрессантов, как средства купирования нездоровой аутоиммунной реакции организма.

Для снятия тяжёлого кожного зуда прописываются антигистаминные средства, а также назначаются витамины и препараты, нормализующие обменные процессы в организме. В некоторых случаях показано лечение противовоспалительными препаратами.

Если говорить про хирургическое лечение, то при вторичной форме заболевания показано удаление жёлчного пузыря с целью предотвращения застоя желчи в протоках и снятия симптомов. Также проводится удаление доброкачественного или злокачественного новообразования, если оно является причиной вторичного билиарного цирроза и влияет на отток желчи по протокам.

При первичной форме патологии показано трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, посредством которого врачам удаётся снять давление в печёночной вене. Но самым эффективным способом лечения первичной формы билиарного цирроза является пересадка печени от подходящего донора.

Правильно подобранная диета позволяет уменьшить клинические проявления болезни, а также облегчить состояние пациента после перенесённой операции. А вот народные способы лечения патологии не дают желаемого эффекта, поскольку направлены исключительно на уменьшение клинических проявлений, но никак не влияют на состояние больного органа. Поэтому народное лечение может применяться как средство дополнительной терапии патологии по рекомендации лечащего врача.

Цирроз - это заболевание печени, при котором ее здоровые ткани постепенно отмирают, замещаясь коллагеновыми структурами с образованием мелких узелков на ее поверхности. Он характеризует определенную стадию патологического процесса, протекающего в паренхиме, а потому может быть следствием вирусных, токсических и алкогольных гепатитов. Выделяют также билиарный цирроз печени (БЦП), в основе развития которого лежит длительное поражение желчевыводящих путей и затяжной холестаз - нарушение либо полное прекращение оттока желчи.

Случаи билиарного цирроза зарегистрированы во всех географических регионах. Частота распространения болезни составляет 40–50 человек на 1 миллион.

Первичный (ПБЦП) и вторичный (ВБЦП)

Медики выделяют первичный и вторичный билиарный цирроз печени. В первом случае подразумевается аутоиммунное заболевание, приводящее к разрушению желчных протоков и, как следствие, к циррозу. Точная этиология пока не установлена, но существует несколько гипотез, описывающих механизмы протекающих иммунных нарушений. При вторичном циррозе плохой отток желчи связан с длительным воспалением желчных протоков по установленной причине. Это могут быть гепатиты разной природы, желчнокаменная болезнь, аномальное сужение протоков, а также доброкачественные и злокачественные образования.

ПБЦП возникает чаще у женщин (10:1), а ВБЦП у мужчин (5:1). Это наводит на мысль о важной роли гормонального дисбаланса как фактора, запускающего первичный цирроз.

Исходя из различной этиологии, можно сказать, что лечение ВБЦП известно и заключается в устранении препятствия для оттока желчи. Чаще всего данную форму лечат хирургическим вмешательством с целью удаления камней или опухолей. В случае с ПБЦП этиологическая терапия является экспериментальной, так как до конца не выяснен механизм образования и прогрессирования болезни. Однако симптоматическое лечение повышает продолжительность жизни пациента с момента проявления клинической картины на 5–12 лет.

Механизм развития ПБЦП

Частота определения первичного билиарного цирроза среди всех циррозов составляет 7–11%, причем обычно это пациенты с криптогенным (идиопатическим) или аутоиммунным гепатитом. Заболевание характеризуется длительным бессимптомным протеканием (более 20 лет), из-за чего возникают существенные трудности с ранней диагностикой. У 90% пациентов первые клинические признаки проявляются в возрасте 40–50 лет, преимущественно у женщин (в 8–10 раз чаще, чем у мужчин).

Суть аутоиммунного заболевания заключается в том, что по непонятной причине антитела организма начинают соединяться не только с патогенными микроорганизмами, но и с собственными клетками, образуя иммунный комплекс, который подлежит уничтожению. В результате, иммунная система начинает воспринимать клетки желчных протоков как патогены и пускает свои силы на борьбу с ними.

Ученые полагают, что основную роль в патогенезе первичного билиарного цирроза печени играют нарушения, связанные с неправильным иммунным ответом антимитохондриальных антител и T-лимфоцитов, которые непосредственно участвуют в уничтожении митохондриальных белков чужеродных клеток. Но парадокс заключается в том, что эти белки присутствуют во всех клетках, тогда как аутоиммунный процесс затрагивает лишь эпителиальные структуры желчных протоков.

В результате длительных исследований удалось установить, что основную роль в развитии ПБЦП играет связь антител с молекулярным комплексом ПДК-Е2, состоящим из 60 элементов. Метаболизм этого вещества осуществляется с помощью лизин-липоевой кислоты. Когда он нарушается, и изменяется структура аминокислот, в организме начинают вырабатываться аутоантитела к ПДК-Е2. Таким образом, клетки желчных протоков являются не «жертвами» аутоиммунного процесса, а, наоборот, запускают его вследствие нарушения метаболического состояния лизин-липоевой кислоты. Именно они начинают вырабатывать полииммуноглобулиновые рецепторы, вызывающие соответствующую иммунную реакцию.

Несмотря на проведенную работу, медики все равно сомневаются в том, какой фактор является первичным: нарушение иммунорегуляции, угнетение молекулярного метаболизма или патогенные воздействия, в результате которых меняется обмен аминокислот. Ученые указывают на то, что наличие врожденных иммунных аномалий не является приговором, и заболевание может не проявиться при здоровом образе жизни и отсутствии других патологических воздействий: алкогольные интоксикации, вирусные гепатиты и т. д.

Триггерные факторы

Что именно приводит к активации гепатотропной иммунной реакции пока не ясно, однако в качестве основных факторов, запускающих болезнь, сейчас рассматриваются: генетический, бактериально-вирусный, химический.

Генетика

Медики отмечают важную роль генетического фактора. Статистика говорит, что минимум у 7% пациентов зарегистрирован факт наличия болезни у ближайшего родственника, как правило, по женской линии. Вероятно, генетическая предрасположенность имеется у гораздо большего числа больных, но она не выявлена, поскольку полноценная диагностика заболевания была организована лишь в последние два десятилетия. Было показано, что конкордантность данного недуга у монозиготных близнецов составляет 63%, что также подтверждает факт «семейности» ПБЦП;

Первичный билиарный цирроз печени можно назвать семейной болезнью, поскольку вероятность его развития у ближайших родственников на порядок выше, чем у людей без генетической предрасположенности.

Бактерии и вирусы

Роль основных факторов, запускающих ПБЦП, сейчас отводится вирусам и бактериям, вызывающим затяжное воспаление печени, желчного пузыря и протоков. По разным данным у 5–21% пациентов обнаруживаются вирусные маркеры гепатитов B, C и D. Особое внимание ученых привлекла широко распространенная в природе бактерия Novosphingobium aromaticivorans, имеющая 4 липоевые молекулы. Исследования показали, что у пациентов с ПБЦП титры антител к этому микроорганизму в 1000 раз превышают титры к бактериям E. coli. Ученые полагают, что эти два микроорганизма способны модифицировать белковую структуру эпителиальных клеток желчных протоков, «маскируя» их под чужеродные патогены. Также была исследована возможная триггерная роль хламидий и ретровирусов, но достоверной информации об этом пока нет.

Химические вещества

По некоторым данным наибольшая распространенность первичного билиарного цирроза печени зафиксирована в странах Северной Европы и составляет 40–400 случаев на 1 миллион населения. Это побудило ученых искать возможные запускающие факторы во внешней среде. Было показано, что некоторые галогенизированные углеводы, распространенные в природе, детергентах и пестицидах, способны нарушать обмен аминокислот и повышать титры антимитохондриальных антител. Однако исследования показали, что даже под воздействием данных веществ у животных в течение 18 месяцев никаких морфологических изменений печени не наблюдалось. Тем не менее, вопрос связи между постепенным отравлением данными веществами и развитием ПБЦП остается открытым.

У женщин запускающим фактором для развития ПБЦП может стать аборт, роды или менопауза, что обусловлено сбоями эндокринной системы и нарушением функции яичников.

Симптомы начальной стадии

Независимо от первопричины развития билиарного цирроза (аутоиммунной или воспалительной), клиническая картина проявляется общими признаками. Долгое время заболевание протекает бессимптомно, да и его начало нельзя назвать острым. Чаще всего нарастание симптоматики происходит с такой очередностью:

• появляется слабость и кожный зуд;
• у большинства пациентов через 6–20 месяцев начинается желтуха;
• беспокоит дискомфорт и легкая боль в правом верхнем квадранте живота;
• у 70–80% больных наблюдается гепатомегалия (увеличение печени), тогда как спленомегалия (увеличение селезенки) возникает лишь у 20%;
• эмоциональный дисбаланс: депрессия, раздражительность, апатия;
• головокружение, рассеянность, снижение физической и интеллектуальной активности;
• сухость склер;
• бессонница ночью и сонливость днем;
• по мере усиления зуда, особенно на руках, бедрах и спине, появляются сильные расчесы, приводящие к эритеме и периферической полиневропатии.

У 25% пациентов с первичным билиарным циррозом печени болезнь начинается с одновременного проявления кожного зуда и желтухи.

Затяжной кожный зуд по непонятной причине приводит пациентов к дерматологу, который обычно назначает лишь симптоматическое лечение. Также возникает некоторый эмоциональный дисбаланс, заставляющий обратиться к психотерапевту. Исследования показали, что у некоторых пациентов с ПБЦП, употребляющих седативные препараты, антидепрессанты и снотворное, усиливается характерная симптоматика из-за повышенной чувствительности к лекарствам.

Стоит отметить, что при вторичном билиарном циррозе кожный зуд проявляется гораздо интенсивнее, чем при первичном. Желтуха, потемнение мочи и обесцвечивание кала также наступает гораздо раньше. У большинства пациентов эти признаки имеют острое начало. Если заболевание вызвано инфекционным холангитом, то наряду с общими симптомами появляется субфебрилитет (38ºС), озноб, потливость и увеличение селезенки. При отсутствии инфекции спленомегалия наступает лишь на последней стадии патологического процесса.

Симптомы прогрессирующего ПБЦП

По мере развития первичного и вторичного билиарного цирроза состояние пациента ухудшается, что ведет сначала к печеночно-клеточной недостаточности, а затем к портальной гипертензии. Для этих состояний характерны такие симптомы:

Главным признаком развития серьезных осложнений, требующих срочной врачебной помощи, является асцит - скопление воспаленной жидкости в брюшной полости. При прогрессировании данного состояния у пациента не только увеличивается живот, но и появляется на нем выраженный венозный рисунок. Это называется синдромом «головы медузы». Кроме этого, развивается ряд других осложнений:

• дефицит жирорастворимых микроэлементов;
• остеопороз (хрупкость костей);
• гипотериоз (угнетение функций щитовидной железы);
• стеаторея (большое скопление жировых фракций в каловых массах);
• нарушение сократимости пищевода;
• печеночная колика.

Выраженный холестаз приводит к тому, что нарушается усвоение полезных минералов и витаминов, что влечет за собой осложнения в виде таких симптомов:

На последней стадии первичного и вторичного билиарного цирроза печени наблюдается выраженный асцит и эритема. В эпителиальных клетках откладывается не только билирубин (желчный пигмент), но и меланин, из-за чего кожные покровы приобретают желто-коричневый цвет. Кровотечения в пищеводе и кишечнике ведут к печеночной коме и летальному исходу.

Морфологические стадии

Изменение структуры печени при билиарном циррозе происходит на протяжении многих лет. Даже когда еще нет никаких клинических признаков, здоровые клетки паренхимы постепенно замещаются коллагеном. Гистологическая картина болезни характеризуется четырьмя стадиями:

• I - воспалительный процесс затрагивает только клетки желчных протоков, протекая хронически и бессимптомно;
• II - возникают выраженные застойные явления, приводящие к значительному снижению здоровых тканей желчных капилляров; патологический процесс распространяется на ткани печени;
• III - начинают разрастаться фиброзные структуры, препятствующие нормальному оттоку желчи;
• IV - выраженный фиброз с характерными циррозными узелками и резкое угнетение функциональности печени.

Сопутствующие патологические состояния

Как показывают исследования, практически у всех пациентов с ПБЦП имеются какие-то системные или специфические синдромы. Иммунные нарушения довольно часто сопутствуют заболеваниям эндокринной системы и других органов. Самыми распространенными являются такие состояния:

1. аутоиммунные заболевания (у 29–31% больных) - нарушение работы щитовидной железы, склеродермия, ревматоидный артрит;
2. патологические состояния сосудистой системы и почек;
3. синдром Шегрена - поражение роговицы глаза, сниженное слезоотделение и сухость склер;
4. паротит и другие поражения слюнных желез;
5. нарушение процесса пищеварения из-за ухудшения оттока желчи вызывает угнетение работы поджелудочной железы, желудка и кишечника: гастрит, гастродуодент, язва, панкреатит;
6. пневмосклероз - замещение коллагеном легочных тканей;
7. гломерулонефрит - воспалительное поражение почечных канальцев;
8. увеличение периферических лимфоузлов;
9. нарушение иммунного ответа обуславливает высокую распространенность внепеченочных раков при ПБЦП.

Общая диагностика

У каждого четвертого пациента билиарный цирроз диагностируется случайно при исследовании крови. Высокий уровень тромбоцитопении, характерный для печеночно-клеточной недостаточности, наталкивает на мысль о возможных нарушениях со стороны печени, побуждая к дополнительному обследованию. При билиарном циррозе параметры лабораторных анализов имеют такие отклонения от нормы:

После общей лабораторной диагностики проводится иммунологическое исследование для выявления характерных для ПБЦП аутоантител. Посредством твердофазного иммуноферментного теста выявляются антимитохондриальные антитела, представляющие собой главные маркеры заболевания. Чувствительность данного метода составляет 95–98%, а потому у 90–95% больных обнаруживаются соответствующие маркеры.

У 90% пациентов с ПБЦП в плазме крови повышается уровень иммуноглобулина М. Также у 10–30% выявляются антигладкомышечные антитела, характерные для аутоиммунного гепатита, и ревматоидный фактор.

Поскольку у 35% больных наблюдается бессимптомная бактериурия, необходим дополнительный тест для выявления вида микроорганизма. Известно, что некоторые энтеробактерии обуславливают появление перекрестных иммунных реакций с антигенами организма. Нередко также выявляются инфекции мочевыводящих путей, вызванные грамотрицательной микрофлорой.

Инструментальная диагностика

Обнаружение антимитохондриальных антител является достаточным признаком наличия заболевания, однако для формулировки диагноза необходимо получение более точных данных о гистологической картине. Поэтому проводится инструментальное обследование пациента с помощью таких методов:

• УЗИ - позволяет увидеть общее состояние печени, установить гепато- и спленомегалию, асцит и внутренние кровотечения; на поздних стадиях цирроза УЗИ делается каждые полгода для раннего обнаружения злокачественных образований;
• КТ и МРТ - это более точные и современные методы визуализации внутренних органов; их удобнее применять для оценки динамики лечения и более точной диагностики;
• ззофагогастродуоденоскопия - применяется на стадии асцита для оценки риска внутренних кровотечений и определения тяжести трофических изменений пищевода;
• биопсия - проводится в крайних случаях, когда с помощью стандартного обследования не удается подтвердить диагноз.

Для определения тяжести патологического процесса при билиарном циррозе используются критерии Чайлд–Пью.

Этиологическое лечение ПБЦП

Поскольку механизмы развития первичного билиарного цирроза полностью не изучены, под этиологическим лечением медики понимают экспериментальную комплексную терапию, включающую такие препараты:

1. урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - множественные исследования показали, что данное средство способно останавливать дегенеративные процессы в печени разной природы: вирусные гепатиты, токсическое отравление, алкогольное поражение и др. Поэтому при билиарном циррозе применение УДХК существенно увеличивает продолжительность жизни. Препарат рекомендован к использованию у пациентов с любой стадией ПБЦП и даже при асимптомном течении;
2. глюкокортикостероиды - данные лекарства улучшают общее состояние пациента и гистологическую картину, однако достоверных данных о том, что Преднизолон снижает риск смертности, нет. Из-за многочисленных побочных эффектов и отсутствия доказательств полезности данной терапии, ее назначают лишь пациентам с комбинированным синдромом «первичный билиарный цирроз + аутоиммунный гепатит»;
3. иммуносупрессия - при исследовании действия разных препаратов данной группы (Азатиоприн, Циклоспорин, Метотрексат, Хлорамбуцил и др.) оказалось, что ни один из них не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни пациента. Многие медики говорят о нецелесообразности применения такой терапии ввиду большого количества перекрестных реакций. Однако некоторые авторы отмечают, что Метотрексат можно применять в качестве симптоматического препарата у больных, которые не отвечают на лечение УДХК;
4. агонисты ядерных рецепторов - это группа новых препаратов, которые воздействуют на эстрогеновые рецепторы холангиоцитов через ядерные рецепторы. Хотя клинических данных об эффективности такой терапии пока недостаточно, было показано, что Безафибрат и обетихолевая кислота при совместном применении с УДХК в кратчайшие сроки нормализовали щелочную фосфатазу и улучшали гистологическую картину;
5. гепатопротекторы - наиболее эффективным и необходимым средством для восстановления клеток паренхимы при ПБЦП считается силимарин - вещество, получаемое из плодов расторопши.

К этиологической терапии стоит отнести применение моноклональных антител, эффективность которых пока находится на стадии изучения, а также трансплантацию печени. Медики отмечают, что пересадка может на время приостановить прогрессирование ПБЦП из-за назначаемой мощной иммуносупрессии. Однако, ввиду высокой стоимости операции, длительного поиска донора и вероятности отторжения органа пересадку нельзя назвать эффективным и тем более общедоступным лечением.

Применение УДХК на ранних стадиях билиарного цирроза (I, II) повышает продолжительность жизни пациента на 15–25 лет, а вероятность появления показаний к трансплантации снижается до 20%. Однако при запущенном ПБЦП лекарство малоэффективно.

Симптоматическое лечение

Утомляемость, кожный зуд и желтуха - это основные клинические проявления, ухудшающие самочувствие человека при билиарном циррозе. Поэтому симптоматическая терапия направлена на устранение этих признаков и включает такие действия:

1. лечение зуда - основными средствами остаются секвестранты желчных кислот (Холестирамин, Рифампин, Колестипол). Они усиливают экскрецию желчи за счет стимуляции внутриклеточного биосинтеза. Также для купирования зуда применяется Налтрексон (антагонист опиатов), однако выраженная нейротрансмиссия обуславливает тяжелые побочные реакции. То же самое касается фенобарбитуратов и других антигистаминных средств;
2. лечение утомляемости - учитывая, что при прогрессировании заболевания к апатии присоединяется бессонница, раздражительность и депрессия, очень важно нормализовать эмоциональное состояние пациента. Для этого рекомендован Модафинил, который назначается также больным нарколепсией. Исследования показали, что у 73% пациентов, принимавших препарат, значительно повысилась работоспособность. Также высокую эффективность против депрессии показали гепатопротекторы на основе аминокислот, в частности, адеметионин. У 78% обследованных улучшилось настроение, уменьшился сывороточный билирубин и выраженность кожного зуда;
3. лечение осложнений - при нарушении метаболизма меди, что часто происходит при ПБЦП, назначаются хелаторы, выводящие ее излишки из организма (Купренил). Для предотвращения дефицита витаминов и минералов применяются комплексы микроэлементов. В обязательном порядке ежедневно вводится кальций и витамин D. При развитии остеопороза показан Алендронат и бисфосфонаты, которые улучшили плотность костей у 47% пациентов. Женщинам в период менопаузы рекомендуется пройти заместительную терапию. Для улучшения моторики пищевода показан Рефлюкс-эзофагит, а при гипотериозе - Тироксин.

Симптоматическая терапия одинакова для первичного и вторичного билиарного цирроза.

Лечение ВБЦП

Лечение вторичного билиарного цирроза печени подразумевает устранение основной причины нарушения оттока желчи. Учитывая, что это обычно механическое препятствие, проводится хирургическое вмешательство, в рамках которого выполняются такие действия:

• удаление камней из желчного пузыря и протоков;
• баллонное расширение, наружное дренирование или бужирование желчных протоков;
• установление специального каркаса или рассечение стенки общего желчного протока;
• наложение искусственного свища;
• удаление рубцов, опухолей, кист и других образований.

После операции, когда отток желчи восстанавливается, общая симптоматика ВБЦП ослабевает. При невозможности проведения операции назначается симптоматическая терапия.

Прогноз

Билиарный цирроз нельзя назвать внезапным и непредсказуемым патологическим процессом, поэтому существуют достоверные прогностические данные, хотя их значения все же варьируются индивидуально:

• если в крови обнаружены антимитохондриальные антитела, но биохимические показатели печени остаются нормальными, то прогноз положительный и предполагаемая выживаемость составляет 20–25 лет;
• при бессимптомном течении болезни с момента определения диагноза средняя выживаемость равна 16 лет;
• у больных с развернутой клинической картиной - 7–8 лет;
• у пациентов с I стадией клинический цирроз развивается в течение 20 лет, со II - 10–15 лет, а с III - 4–5 лет.

Для более точной оценки динамики пациента и вероятности необходимости пересадки печени используется шкала Мэйо.

Прогноз пациента также зависит от его индивидуального отношения к собственному здоровью. При соблюдении врачебных рекомендаций, исключении алкоголя и жирной пищи, а также при регулярном обследовании, можно продлить продолжительность жизни на 5–10 лет. Также рекомендуется провести вакцинацию против вирусных гепатитов, поскольку внезапная инфекция способна запустить и усилить аутоиммунный гепатотропный процесс.

Цирроз

Симптомы цирроза печени являются признаком опасной для жизни болезни и указывают на необходимость срочного обращения за квалифицированной медицинской помощью. Своевременное лечение заболевания может продлить срок жизни человека.

Заболевание становится основной причиной летального исхода пациентов в возрасте от 35 до 60 лет. В группу риска чаще всего попадают мужчины.

1. Причины возникновения цирроза
2. Симптоматика болезни
3. Осложнения и последствия
4. Классификация болезни
5. Диагностика цирроза печени
6. Лечение цирроза
7. Профилактика патологии

Причины возникновения цирроза

Не губите организм таблетками! Печень лечится без дорогостоящих лекарств на стыке научной и народной медицины

Печень — жизненно важная пищеварительная железа, выполняющая многие функции в организме ребенка, взрослых людей. Она принимает активное участие в обезвреживании токсинов, ядов, аллергенов и других вредных веществ, процессе пищеварения и конвертации различных источников энергии в глюкозу. Кроме этого, печень обеспечивает пополнение и хранение витаминов, несет ответственность за синтез холестерина, липидный и углеводный обмен, выработку желчи.

Цирроз пищеварительной железы относится к патологии хронического прогрессирующего вида. Болезнь вызывает разрушение печени и перестройку сосудистого русла, снижение количества гепатоцитов, разрастание соединительной ткани, появление узлов регенерации. Бессимптомное течение разрушительного процесса печени предопределяет несвоевременное проведение лечебных мероприятий. Причины цирроза печени представлены длинным перечнем. К ним относятся:

• перенесенные гепатиты, включая формы «В», «С», «D», «G»;
• несоблюдение диеты во время лечения болезней, интоксикации организма;
• пристрастие к алкогольным напиткам, независимо от концентрации этанола;
• развитие проблем с обменными процессами в организме пациента, сопровождающихся жировым гепатозом;
• отравление медикаментозными препаратами, продуктами питания;
• вредные условия труда, обуславливающие попадание в организм пациента солей тяжелых металлов, промышленных ядов, отравляющих химических соединений;
• неправильная организация питательного рациона и режима приема пищи;
• врожденные патологии;
• халатное отношение к лечению желчекаменной болезни, холангита и других заболеваний органов ЖКТ;
• заражение гельминтами, грибами Кандида;
• отсутствие своевременного лечения печеночных патологий на ранней стадии их развития.

При одновременном воздействии нескольких неблагоприятных факторов происходит ускорение патологического перерождения печеночной ткани.

Симптоматика болезни

Елена Николаева, к. м. н., гепатолог, доцент: «Есть травы, которые действуют быстро и воздействуют именно на печень, сводя на нет болезни. […] Лично я знаю единственный препарат, который содержит все необходимые экстракты….»

Хроническая прогрессирующая патология пищеварительной железы представляет серьезную опасность для жизни пациентов, независимо от возраста, национальности и вероисповедания. Цирроз, симптомы которого могут не проявляться в течение длительного периода времени, вызывает необратимые разрушения тканей печени. К основным признакам патологии относятся:

• истощение, повышенная утомляемость организма;
• нарушение сознания и поведенческих манер;
• снижение аппетита;
• кровоточивость мягких тканей ротовой полости;
• расстройства нервно — мышечной системы;
• тяжесть и болезненные ощущения в области живота;
• приступы тошноты, рвоты с содержанием кровяных сгустков;
• болезненность суставов и мышечных волокон;
• утолщение верхних фаланг пальцев;
• увеличение сосудистых звездочек на теле пациента;
• желтизна наружной оболочки глазного яблока, кожного покрова и покраснение ступней и ладоней;
• отечность нижних конечностей, языка;
• появление зудящих ощущений кожного покрова;
• высокая частота кровотечений из полостей носа;
• повышение показателя температурного состояния тела пациента;
• обнаружение увеличенных размеров селезенки и скопления жидкости в брюшной полости;
• ухудшение памяти;
• портальная гипертензия, обуславливающая нарушение кровотока в области воротной вены.

Обнаруженные признаки цирроза печени указывают на серьезную проблему со здоровьем и необходимость безотлагательного обращения за помощью гастроэнтеролога, гематолога.

Осложнения и последствия

Для лечения и чистки ПЕЧЕНИ наши читатели успешно используют метод Елены Малышевой. Внимательно изучив этот метод мы решили предложить его и вашему вниманию.

Патологическое состояние жизненно важной пищеварительной железы приводит к развитию множественных осложнений. Последствия цирроза печени опасны для здоровья пациента. К ним относятся:

• асцит, обуславливающий избыточное количество жидкости в брюшной полости, и перитонит;
• энцефалопатия печени, внутренние кровотечения, тромбоз;
• проблемы с работой почек, кишечника, желудка
• печеночная недостаточность и кома;
• диагностирование сепсиса, пневмонии и других видов инфекционных патологий;
• карцинома пищеварительной железы, которая находится в перечне злокачественных новообразований;
• гибель пациента.

Своевременное обращение за квалифицированной медицинской помощью и лечение цирроза печени предоставляет возможность сохранить жизнь человеку, у которого диагностировали такое серьезное заболевание.

Классификация болезни

Я, наверное, была из тех «счастливчиков», которым пришлось пережить практически все симптомы больной печени. По мне можно было составлять описание болезней во всех подробностях и со всеми нюансами!

Причины развития патологического разрушения печеночной ткани обуславливают разновидности болезни. По морфологическим признакам выделяют мелко нодулярный с узлами, диаметром 1 мм — 3 мм, крупноузловой, с рубцами, диаметром свыше 3 мм, цирроз пищеварительной железы. Также отмечают неполную септальную и смешанную форму разрушения ее тканей. По причинам и условиям возникновения болезни различают алкогольный, лекарственный, врожденный, вирусный, вторичный билиарный, застойный, идиопатический, обменно-алиментарный цирроз печени.

Кроме этого, патология имеет четыре стадии развития болезни. Каждая из них отличается своими симптомами. Первой является компенсированная степень заболевания. При ее возникновении отмечают отсутствие ярко выраженной симптоматики, кратковременные болезненные ощущения в правом боку. Они появляются после употребления алкоголя, острой, жирной, жареной пищи. По результатам анализов отмечают снижение количества билирубина, протромбинового индекса крови.

Вторая субкомпенсированная степень развития болезни отличается высокой частотой болезненных ощущений в правой области живота, потерей веса, повышенной слабостью и утомляемостью, выпадением волос под мышками. Периодично появляются приступы тошноты, кратковременные асциты. После прохождения диагностики отмечают снижение протромбинового индекса крови, альбумина и гемоглобиногенного пигмента. На этой стадии развития болезни важно разработать правильную схему лечебных мероприятий, направленных на предупреждение ее прогрессирования.

Третья декомпенсированная стадия развития патологии характеризуется желтым оттенком кожного покрова, глазных склер, постоянной слабостью пациента, проблемами со сном, приступами тошноты и рвоты, апатией и безразличием к окружающему миру. Она становится причиной внутренних кровотечений, образования раковых опухолей, печеночной комы, перитонита и других патологических состояний пациента, обуславливающих его гибель. Показатели альбумина, гемоглобиногенного пигмента, протромбинового индекса крови снижаются до критического уровня.

При диагностировании четвертой стадии развития заболевания остановить прогрессирование разрушающих процессов тканей печени невозможно. В такой ситуации летальный исход неизбежен. О неблагоприятном прогнозе информируются родные и близкие люди больного пациента. Ему назначаются обезболивающие препараты с содержанием наркотических средств.

Диагностика цирроза печени

Признаки болезни предопределяют необходимость проведения консультации гастроэнтеролога или гематолога. Для подтверждения или опровержения смертельно — опасного диагноза пациент должен пройти обследование. Диагностика цирроза печени предусматривает прохождение ряда исследований. В их перечень внесены:

• сбор анамнеза;
• проведение общего и биохимического анализа крови;
• КТ и УЗИ печени;
• ангиография и ЭГДС органов пищеварительного тракта;
• исследование на вирус гепатита;
• проведение радионуклидного исследования и биопсии печеночных тканей;
• анализ каловых масс.

Лечение цирроза

Результаты исследований предоставляют возможность определить степень поражения тканей жизненно важной пищеварительной железы и запланировать схему лечения заболевания. К основным мероприятиям, направленным на восстановление функций печени, относятся:

1. проведение медикаментозной терапии, основанной на приеме гепатопротекторов на основе растительных компонентов, витаминных комплексов для печени, эссенциальных фосфолипидов, липотропных средств, УДХК, иммуностимулирующие препараты;
2. организация диетического питательного рациона;
3. проведение физиотерапевтических процедур, в перечень которых внесены: плазмофорез, ультразвуковое воздействие на больной орган, индуктотермия, ионофорез с использованием растворов сульфата магния, йода, новокаина;
4. лечение цирроза печени по рецептам народной медицины, согласованным с врачом и основанным на применении настоев, отваров трав, овощных соков;
5. выполнение физических упражнений из программы ЛФК;
6. оперативное вмешательство по пересадке пищеварительной железы.

Своевременное лечение опасной болезни позволяет исключить риск развития серьезных осложнений и летальный исход.

Профилактика патологии

Соблюдение элементарных правил гигиены, советов и рекомендаций врачей поможет избежать развития цирроза печени. Профилактика заболевания включает ряд превентивных мер. Среди них необходимо отметить:

• соблюдение диеты № 5;
• отказ от вредных привычек;
• серьезное отношение к лечению болезней органов ЖКТ, гепатитов;
• употребление витаминов, минералов, микроэлементов;
• осуществление приема лекарственных средств только после назначения врача.

Выполнение таких простых мероприятий является залогом долгих лет жизни без цирроза печени.

Некоторые люди после продолжительной болезни задаются вопросом, если развился асцит при циррозе печени, сколько живут с таким осложнением и каковы шансы на успешное лечение? Существует множество факторов, способных негативных образом отразиться на состоянии печени. Неправильное питание, злоупотребление алкоголем, а также некоторые вирусные заболевания могут привести к развитию такого опасного заболевания, как цирроз. Осложнения обычно развиваются у людей на фоне лечения цирроза народными средствами без учета рекомендаций врача.

Симптоматические проявления и осложнения асцита при циррозе

В действительности клетки печени обладают удивительной способностью к восстановлению. Однако внутренние резервы органа постепенно истощаются, и клетки печени начинают постепенно отмирать, заменяясь соединительной тканью. Несмотря на то что при терапии человек может прожить даже при наличии такого диагноза, как цирроз, более 10 лет, как показывает практика, многие люди не могут правильно оценить свое состояние и опасность имеющегося заболевания, поэтому не сразу отказываются от вредных привычек.

По мере отмирания тканей печени орган уже не может справляться с очисткой крови, поэтому в организме начинают накапливаться токсины и другие вредные вещества. Печень перестает вырабатывать необходимое количество белков и ферментов, которые отвечают за многие процессы в организме человека. Одним из аспектов нарушения работы печени является прекращение нормальной выработки белков, которые препятствуют просачиванию жидкости через стенки кровеносных сосудов и других тканей. Именно из-за нарушения работы печени постепенно наблюдается скопление жидкости в брюшной полости. По мере развития болезни наблюдается следующие симптомы:

• вздутие;
• боли;
• тяжесть;
• вывернутый пупок;
• образование грыжи;
• быстрая утомляемость;
• сонливость.

Асцит при циррозе печени нередко сопровождается появлением дополнительных симптомов, в том числе у больных может наблюдаться потеря памяти, отеки конечностей, увеличение общей массы тела, венозные коллатерали, кровотечения пищевода.

На фоне поражения печени наблюдается нарушение обменных процессов в организме, что сопровождается изменениями свойств и состава лимфы, поэтому прогноз при таком состоянии, как правило, неутешительный.

Когда больной циррозом сталкивается с проявлением асцита, сколько живут с таким состоянием, не может предсказать даже опытный врач. Различные осложнения, сопровождающиеся цирроз печени, быстро прогрессируют, у людей, которые для поддержания здоровья используются только народными средствами и не придерживаются рекомендаций врача.

Стадии асцита

Возможность выздоровления у больных с циррозом печени, на фоне которого наблюдается асцит, крайне маловероятна. Если человек своевременно заметил характерные симптомы вполне можно замедлить процесс накопления жидкости в организме. Так как лечить асцит на последних стадиях крайне проблематично, больным, страдающим циррозом, очень важно определить степень распространенности процесса. На начальной стадии развития асцита уже наблюдается увеличение живота в объеме. Количество жидкости в животе и на этой стадии не превышает 3 л. На начальной стадии патологии прогноз еще является благоприятным и направленная терапия позволяет в ряде случаев обратить процесса вспять и продлить жизнь больного.

На 2-й стадии асцита в животе может скапливаться более 4-х л жидкости. Симптоматические проявления при этой стадии уже хорошо заметны и доставляют больному немало дискомфорта. У больного на этой стадии изменяется форма живота. Кроме того, у большинства больных наблюдается появление симптомов почечной недостаточности.

На 3-й стадии асцита при циррозе может скапливаться более 10 л жидкости. Учитывая количество жидкости, содержащейся в брюшной полости, на этой стадии нередко наблюдаются признаки затруднения дыхания, так как содержимое живота не дает легким нормально расширяться. Помимо всего прочего, значительное увеличение живота мешает человеку нормально дышать. Также может иметь место нарушение работы сердца и отеки всего тела.

На 2-й и 3-й стадиях болезни значительно увеличивается риск появления перитонита. Перитонит является крайне опасным состоянием, сопровождающимся инфекционным поражением органов брюшной полости. Нередко именно перитонит становится причиной гибели больного с циррозом.

Терапия недуга

Лечение асцита при циррозе печени представляет значительную сложность, причем хороший эффект дает терапия только при раннем начале. Терапия асцита при циррозе печени предполагает эвакуацию жидкости из брюшной полости. Кроме того, требуется прием препаратов, позволяющих контролировать накопление жидкости. Народными средствами лечить асцит нельзя. Помимо медикаментозной терапии, больным требуется специальная диета при циррозе печени, которая позволяет улучшить состояние органа.

Когда развивается цирроз печени, асцит сопровождается сильнейшими отеками тела, поэтому для того чтобы снизить количество лишней жидкости, следует свести к минимуму прием пищи, содержащий большое количество соли, так как именно это вещество способствует задержке воды в организме. Диета при циррозе печени, сопровождающемся асцитом, предполагает полное исключение жирной и жареной пищи, маринадов,полуфабрикаты, копченостей и ряда других продуктов.

Для снижения скорости накопления жидкости в брюшной полости при асците, развивающимся на фоне поражения печени циррозом, необходимо включать в рацион молочные продукты, натуральные соки без консервантов, фрукты, овощи и ягоды. Кроме того, больному требуется особое сбалансированое питание при циррозе печени, важно контролировать количество потребляемой воды в сутки.

Для недопущения развития запора, способного усугубить ситуацию, требуется прием слабительных средств. Как правило, если у больного хорошо работают почки, могут назначаться и мочегонные средства, позволяющие быстрее выводить лишнюю жидкость из организма. При постановке диагноза «асцит при циррозе печени» менее 25% больных проживают более 3-х лет.