К лабораторным признакам синдрома холестаза относятся. Лабораторные маркёры Sd холестаза

Под холестазом следует понимать застой желчи и ее компонентов с накоплением их в печени и недостаточным выделением в двенадцатиперстную кишку. Этот синдром встречается довольно часто и наблюдается при различных проблемах с печенью и путями оттока желчи.

Причины и механизмы развития

Холестаз может быть обусловлен нарушениями на всех уровнях гепатобилиарной системы. В клинической практике принято выделять 2 основных варианта данной патологии:

• внутрипеченочный;
• внепеченочный.

При наличии патологии клеток печени или внутрипеченочных желчных протоков развивается внутрипеченочный холестаз. В большинстве случаев он связан с расстройством процесса образования желчи и повреждением структуры желчной мицеллы. Также причиной такого состояния может быть повышение проницаемости желчных капилляров, что предрасполагает к потере жидкости и сгущению желчи. Еще одним механизмом повышения вязкости желчи может быть просачивание белковых молекул из крови. Это приводит к формированию желчных тромбов и нарушению нормальной циркуляции желчи.

Внутрипеченочный холестаз наблюдается при следующих патологических состояниях:

• повреждения гепатоцитов под действием лекарств или токсических веществ;
• различной природы;
• застой желчи во время беременности;
• гранулематозы;
• тяжелые бактериальные инфекции;
• вторичный склерозирующий ;
• доброкачественный рецидивирующий холестаз и др.

В основе внепеченочного холестаза лежит нарушение оттока желчи, связанное с наличием на ее пути механической преграды, расположенной внутри крупных желчных протоков. Причинами этого состояния могут быть:

В развитии холестаза важная роль отводится желчным кислотам, которые в условиях длительного застоя вызывают повреждение гепатоцитов. Выраженность их токсического действия зависит от степени липофильности. Наиболее токсичными среди них являются:

• хенодезоксихолевая;
• дезоксихолиевая;
• литохолевая кислота.

Согласно общепринятой классификации в клинической практике выделяют:

1. Парциальный застой желчи (уменьшение количества секретируемой желчи).
2. Диссоциированный холестаз (задержка только отдельных составляющих желчи).
3. Тотальный застой желчи с прекращением ее поступления в кишечник.

Симптомы

При холестазе клиническая картина обусловлена:

• избыточной концентрацией желчных компонентов в печеночных клетках и тканях;
• отсутствием желчи (или уменьшением ее количества) в пищеварительном тракте;
• токсическим воздействием желчных кислот и других составляющих желчи на печеночные структуры.

Патологические симптомы холестаза могут иметь различную степень выраженности, которая зависит:

• от характера основного заболевания;
• нарушения выделительной функции гепатоцитов;
• печеночной недостаточности.

Среди них можно выделить основные:

• желтуха (у некоторых больных может отсутствовать);
• нарушение процессов переваривания и всасывания;
• обесцвеченный кал;
• жидкий стул с неприятным запахом;
• темная моча;
• ксантомы на коже (отложения холестерина);

Образование ксантом отражает задержку липидов в организме. Их можно заметить на шее и ладонях, спине и груди, а также на лице (вокруг глаз). При снижении концентрации в крови они исчезают.

Заболевание может иметь острое и хроническое течение. При длительном существовании холестаза возникают симптомы, связанные с недостатком жирорастворимых витаминов и микроэлементов вследствие нарушения процессов переваривания и всасывания.

• При недостатке витамина А нарушается зрение (особенно адаптация глаз в темноте) и может наблюдаться кожный гиперкератоз.
• Дефицит кальция и витамина D приводит к поражению костной ткани – печеночной остеодистрофии, которая проявляется болью в костях и склонностью к спонтанным переломам.
• Недостаток витамина К является причиной увеличения протромбинового времени и геморрагического синдрома.
• Нарушение обмена меди приводит к ее накоплению в желчи и клетках печени.

У пациентов с хроническим застоем желчи имеют место:

• обезвоживание;
• сердечно-сосудистые расстройства;
• повышенная кровоточивость;
• образование камней в желчевыводящих путях;
• бактериальный холангит;
• высокий риск септических осложнений.

Через несколько лет существования болезни к проявлениям холестаза присоединяется печеночно-клеточная недостаточность, в конечной стадии которой развивается энцефалопатия.

Принципы диагностики

Диагностика заболеваний, сопровождающихся синдромом холестаза, основывается на клинических данных, результатах лабораторных и инструментальных методов обследования.

План обследования больных с подозрением на холестаз включает:

• (анемия, лейкоцитоз);
• (повышение уровня связанного билирубина, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы; возрастание концентрации холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, желчных кислот);
• анализ крови на маркеры вирусных гепатитов;
• (изменяется цвет, выявляются желчные пигменты, уробилин);
• (стеаторея, обесцвеченный кал);
• исследование органов брюшной полости с помощью ультразвука (визуализирует структуру печени и других органов; выявляет признаки механической блокады путей оттока желчи);
• (дает возможность оценить проходимость желчных путей);
• холесцинтиграфия (позволяет определить уровень поражения);
• магнитно-резонансная холангиография;
• (используется только при отсутствии признаков внепеченочного холестаза).

Тактика ведения больных

Лечение лиц, страдающих синдромом холестаза, направлено на уменьшение его проявлений и облегчение состояния больного.

• В первую очередь, если это возможно, устраняется причина патологического процесса.
• Назначается диета с ограничением количества нейтральных жиров.
• Медикаментозное лечение проводится в соответствии с патологическими изменениями, выявленными у больного.
• При нарушении проницаемости мембраны клеток печени используется Гептрал, антиоксиданты, Метадоксил.
• При изменении состава желчного секрета и нарушении образования желчных мицелл эффективен прием препаратов урсодезоксихолиевой кислоты и Рифампицина.
• В качестве стабилизаторов клеточных мембран могут применяться кортикостероиды.
• Кожный зуд помогают уменьшить блокаторы опиатных (Налоксон) или серотониновых рецепторов (Ондансетрон).
• При симптомах остеодистрофии целесообразен прием витамина D в комплексе с препаратами кальция.
• Хроническое течение болезни требует введения витаминов (А, Е, К).

Дополнительно могут использоваться методы экстракорпоральной гемокоррекции:

• ультрафиолетовое облучение крови;
• плазмаферез;
• криоплазмосорбция.

К какому врачу обратиться

При подозрении на застой желчи и развитие холестаза необходимо обратиться к гепатологу или гастроэнтерологу. Дополнительно могут потребоваться консультации хирурга, инфекциониста, офтальмолога, ортопеда, гематолога, невролога, кардиолога или даже онколога.

Для цитирования: Кан В.К. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗА // РМЖ. 1998. №7. С. 8

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).

Any abnormal process in the liver may be accompanied by cholestasis. Extrahepatic cholestasis results from mechanical obstruction of the bile ducts. If the underlying cause of cholestasis is known, etiological treatment is possible. Diets should be corrected; substitution therapy is performed if hypovitaminosis occurs; ursodeoxycholic acid is the drug of choice in unobstructive cholestasis. Particular emphasis should be placed on the treatment of itch that greatly deteriorates the quality of patients" life (even resulting in suicidal attempts).

В.К. Кан - клиника терапии и профессиональных заболеваний Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

V.K.Kan - Clinic of occupational disease therapeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Синдром холестаза

Определение

Холестаз - уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.
При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Классификация

Холестаз разделяется на вне- или внутрипеченочный, острый или хронический, желтушный или безжелтушный.
Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.
Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы холестатического поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других - нет (первичный билиарный цирроз - ПБЦ, первичный склерозирующий холангит - ПСХ).
При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

Патогенез

Образование желчи включает в себя ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи (желчных кислот, других органических и неорганических ионов), перенос их через синусоидальную мембрану, внутри клетки, далее через канальцевую мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от нормального функционирования белков-переносчиков, встроенных в синусоидальную и канальцевую мембраны (в том числе Na + , K + -АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др.).
В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов. К клеточным механизмам холестаза относятся:
. нарушение синтеза Na + , K + -АТФазы и транспортных белков или их функции под влиянием ряда повреждающих факторов - желчных кислот, медиаторов воспаления (цитокинов - фактор некроза опухоли, интерлейкин-1b и др.), эндотоксина, эстрогенов, лекарств и др.,
. изменения липидного состава/проницаемости мембран,
. нарушение целостности структур цитоскелета и канальцев (микрофиламентов, обусловливающих моторику канальцев).
При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15 - 25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).
Лекарственный холестаз

Таблица 1. Опорные пункты в диагностике внутрипеченочного холестаза

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Токсичность желчных кислот зависит от степени их липофильности (и соответственно гидрофобности). К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту, синтезирующуюся в печени из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишке из первичных под действием бактерий). Основным звеном в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение под влиянием желчных кислот мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ в клетке, повышению внутриклеточной концентрации кальция, стимуляции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита.
Таблица 2. Лечение кожного зуда

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов - "запрограммированную смерть клетки" (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также аберрантную, не наблюдаемую в норме, экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.
Повреждение гепатоцитов уменьшается за счет перемещения канальцевых белков-переносчиков желчных кислот в синусоидальную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта желчных кислот, предотвращается накопление желчных кислот в цитоплазме.

Морфологическое исследование

При световой микроскопии ткани печени морфологические изменения, обусловленные непосредственно холестазом, включают билирубиностаз в гепатоцитах, купферовских клетках, канальцах, а также разнообразные неспецифические изменения: расширение, фиброз портальных трактов, пролиферацию протоков (вследствие митогенного влияния желчных кислот), баллонную ("перистую") дегенерацию гепатоцитов (из-за наличия желчьсодержащих везикул), лимфогистиоцитарную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов. При разрывах междольковых желчных протоков выявляются скопления желчи. Все указанные изменения носят неспецифический характер и не зависят от этиологии холестаза.
Морфологические признаки холестаза:

депозиты билирубина в канальцах, гепатоцитах, макрофагах

Изменения:
- желчных протоков (пролиферация,
- десквамация эпителия, фиброз)
- портальных трактов (склероз)
- долек
"перистая дегенерация" гепатоцитов
фокальные и ступенчатые некрозы
лимфогистиоцитарные инфильтраты
депозиты меди
При внепеченочном холестазе пролиферация желчных протоков и изменения гепатоцитов развиваются уже через 36 ч после обструкции желчных протоков. Примерно через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза.
Скопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в желчных протоках, а также в синусоидах могут свидетельствовать о восходящем бактериальном холангите.
Изменения в биоптате печени в ранних стадиях при некоторых формах внутрипеченочного необструктивного холестаза могут отсутствовать - "холестаз минимальных изменений". При разрешении холестаза морфологические изменения могут подвергаться обратному развитию. При длительном холестазе формируется билиарный цирроз (по структуре мелкоузловой).

Клинические проявления

Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) - зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания.

Клинические признаки холестаза:
. желтуха
. ахоличный стул
. зуд кожи
. нарушение всасывания жиров
стеаторея
похудание
гиповитаминоз
А ("куриная слепота")
D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)
Е (мышечная слабость, поражение нервной системы - дети)
К (геморрагический синдром)
. ксантомы
. гиперпигментация кожи
. холелитиаз
. билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность)
Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не всегда являются ранними признаками. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов (вплоть до суицидальных попыток). Природа его окончательно не ясна. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены) синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывается с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время не удается выявить прямую корреляцию между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке. Эндогенные опиатные пептиды могут вызывать зуд, воздействуя на центральные нейротрансмиттерные механизмы (косвенным подтверждением этого может служить уменьшение или исчезновение зуда при применении антагонистов опиатных рецепторов).
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Могут поражаться оболочки сухожилий, кости, периферические нервы. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени. Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия выше 450 мг/дл на протяжении 3 месяцев и более. Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина (устранение холестаза, печеночно-клеточная недостаточность).
Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудания, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи. Цвет стула является надежным индикатором обструкции желчевыводящих путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся).
Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (при хроническом холестазе). Поражение костей (остеопороз, реже остеомаляция) может проявляться тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах, особенно ребер, компрессионными переломами тел позвонков. Патология костной ткани усугубляется нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В патогенезе остеопороза при хронических холестатических заболеваниях печени помимо витамина D участвуют многие факторы: кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина. Гиповитаминоз D усугубляется при неадекватном поступлении витамина D с пищей и недостаточном пребывании на солнце.
Отражением дефицита витамина К (необходимого для синтеза в печени факторов свертывания) служат геморрагический синдром и гипопротромбинемия, которые достаточно быстро купируются при парентеральном введении витамина К.
Клинические проявления дефицита витамина Е наблюдаются преимущественно у детей и включают мозжечковую атаксию, периферическую полинейропатию, дегенерацию сетчатки. У взрослых больных уровень витамина Е всегда снижен при уровне билирубина сыворотки более 100 мкмоль/л (6 мг/дл), однако специфические неврологические синдромы не развиваются. При истощении печеночных запасов витамина А могут развиться нарушения темновой адаптации ("куриная слепота").
Длительный холестаз может осложниться образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Особенностями билиарного цирроза (в отличие от других видов цирроза) являются большие размеры печени, зеленый цвет и гладкая или мелкозернистая ее поверхность при лапароскопии или лапаротомии, узелки на поверхности печени четко очерчены.
В ряде случаев при наличии выраженной инфильтрации и фиброза желчных протоков и портальных трактов (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) портальная гипертензия (спленомегалия, ультразвуковые признаки) может развиваться и в отсутствие цирроза печени (по пресинусоидальному механизму).
Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными. При длительности холестатической желтухи 3 - 5 лет развивается печеночно-клеточная недостаточность.

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот (не рутинный тест). Уровень билирубина сыворотки (конъюгированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При разрешении холестаза уровень билирубина снижается постепенно, что связано с образованием в сыворотке билиальбумина (билирубина, ковалентно связанного с альбумином).
Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза - ГГТ (вследствие усиления синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), а также лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.
При хроническом холестазе повышается уровень липидов (непостоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракции низкой плотности. Несмотря на высокое содержание липидов сыворотка не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно-активными свойствами фосфолипидов, поддерживающих другие липиды в растворенном состоянии. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.
Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой - более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).
В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В12). В редких случаях (см. ниже) остается нормальным уровень ГГТ.

Диагностические подходы

При обследовании больного с холестазом необходимо разграничение внутри- и внепеченочного холестаза на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. Прежде всего обязательным является исключение "хирургического" внепеченочного холестаза, который может протекать под маской "терапевтического" внутрипеченочного холестаза. В то же время результаты клинических и биохимических исследований при внутри- и внепеченочном холестазе могут быть сходными. В некоторых случаях внепеченочная обструкция ошибочно расценивается как внутрипеченочный холестаз и наоборот.
В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (наблюдается при камнях в протоках, опухолях), наличие пальпируемого желчного пузыря. Лихорадка и ознобы могут являться симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое).
Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, позволяющего выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показано проведение холангиографии.
Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.
В отсутствие ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.
При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ. При отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.
При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз поможет биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, необходимо проведение ЭРХГ.
Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективным является применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Причинами внепеченочного обструктивного холестаза являются камни общего желчного протока, поражение поджелудочной железы (рак или другой объемный процесс в головке железы: киста, абсцесс), поражение дуоденального сосочка (стеноз, опухоль), опухоли желчных протоков (холангиокарцинома, метастатические), в т.ч. в области бифуркации главных внутрипеченочных протоков, ПСХ (см. ниже), посттравматические стриктуры протоков (после операций, повторных желчных колик с отхождением камней - вторичный склерозирующий холангит), инфекции желчных протоков (описторхоз). Доброкачественные стриктуры протоков и холангиокарцинома могут являться причиной обструкции протоков при ПСХ. Подозрение на холангиокарциному возникает при протяженности стриктур более 1 см, значительном надстенотическом расширении протоков с наличием полиповидных масс внутри, повышении уровня карциноэмбрионального антигена (CEA) и карбоангидратного антигена 19-9 (СА 19-9).

Поражение крупных желчных протоков при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков

В некоторых случаях поражение внепеченочных протоков не сопровождается расширением внутрипеченочных протоков, симулируя внутрипеченочный холестаз. Отсутствие расширения протоков при наличии механического холестаза может наблюдаться при недавней обструкции, интермиттирующей обструкции камнем общего желчного протока, выраженном склерозе стенок протоков (первичном и вторичном склерозирующем холангите) циррозе или фиброзе печени.
Внутрипеченочный холестаз (при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков)
Причины внутрипеченочного холестаза не всегда очевидны. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается при воспалительных и невоспалительных поражениях печени. Выделяют холестатические варианты острого (чаще) и хронического гепатита различной этиологии: вирусного (особенно вызванного вирусами гепатита А, С, G, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна - Барр), алкогольного, лекарственного, аутоиммунного гепатита.
Лекарства, вызывающие холестатическое поражение печени, относятся к разным группам: психотропные (хлорпромазин, диазепам), антибактериальные (эритромицин, нитрофураны, сульфаниламиды), антидепрессанты (карбамазепин), гипогликемические (хлорпропамид, толбутамид), антиаритмические (аймалин), иммуносупрессанты (циклоспорин А), антигельминтные (тиабендазол). Холестаз может быть острым или хроническим, развиваясь через несколько дней - недель приема. При прекращении приема препарата выздоровление может быть длительным, до нескольких месяцев и даже лет; в ряде случаев поражение печени прогрессирует с развитием цирроза печени (например, при нитрофурановом поражении). Необходимо контролировать лечение для своевременной отмены препарата.
Холестазом могут сопровождаться невоспалительные поражения печени (амилоидоз, нарушения кровообращения, в том числе при застойной печени, тромбозе печеночных вен, шоковой печени).
При вирусном гепатите холестаз является фактором неблагоприятного ответа на противовирусную терапию a-интерфероном. Токсичные желчные кислоты ингибируют сигнальные механизмы интерферона (индукцию антивирусных белков в клетке) путем прямого блокирования антивирусных белков в гепатоцитах и мононуклеарных клетках крови, угнетения транскрипции антивирусных белков.

Классическими примерами синдрома "исчезающих желчных протоков" являются ПБЦ, ПСХ - аутоиммунные деструктивные холангиты неизвестной этиологии, при которых основную массу воспалительных клеток вокруг протоков составляют цитотоксические Т-лимфоциты. При ПБЦ мишенью поражения являются мелкие внутрипеченочные желчные протоки, 70% больных составляют женщины, средний возраст 50 лет. Начальные проявления наблюдаются, как правило, в возрасте старше 30 лет. Постоянным спутником ПБЦ является синдром Шегрена (75% случаев); у 20% больных выявляют поражение щитовидной железы. Серологическим маркером ПБЦ являются антимитохондриальные антитела (анти-M2, аутоантиген E2-компонент пируватдегидрогеназы внутренней мембраны митохондрий). Морфологическими особенностями холангита при ПБЦ являются гранулемы, тесно связанные со стенкой желчных протоков. При ПСХ поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки. Болеют преимущественно мужчины молодого возраста (2/3 больных, средний возраст 40 лет), заболевание может поражать детей (в том числе первого года жизни) и стариков (80 лет и старше). У 50 - 70% больных наблюдается сочетание ПСХ с неспецифическим язвенным колитом, у 10 - 13% - с болезнью Крона, у 10 - 25% - изолированная форма ПСХ. Серологическая диагностика ПСХ не разработана. Основной метод диагностики - ЭРХГ; выявляют множественные стриктуры протоков, чередующиеся с нормальными или слегка расширенными протоками ("четкообразная картина"), а также неровность контуров протоков. Морфологической особенностью ПСХ является выраженный склероз стенок протоков и вокруг протоков со сдавлением просвета протоков вплоть до полного исчезновения (облитерирующий склероз). Специфичные для ПБЦ и ПСХ признаки при биопсии печени выявляются нечасто (10 - 30% случаев), что обусловлено неравномерностью поражения протоков. Тем не менее биопсия печени необходима для подтверждения диагноза (при выявлении специфичных признаков), для установления стадии поражения (наличие цирроза); в диагностике ПСХ с преимущественным поражением мелких внутрипеченочных протоков (которое невозможно выявить при холангиографии) биопсия печени является методом выбора. Течение ПБЦ, ПСХ неблагоприятно у большинства больных с формированием билиарного цирроза. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.
В группу заболеваний, составляющих синдром "исчезающих желчных протоков", входят также:
. аутоиммунный холангит (соответствующий по морфологическим, клиническим проявлениям первичному билиарному циррозу, но отличающийся отсутствием антимитохондриальных антител),
. хроническая реакция отторжения трансплантата, болезнь "трансплантат против хозяина",
. саркоидоз,
. холангит известной этиологии (при цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридиозе на фоне иммунодефицитных состояний, в том числе СПИДа),
. рецидивирующий бактериальный холангит при инфицировании кист внутрипеченочных протоков (болезни Кароли),
. формы холестаза, которые наблюдаются преимущественно у детей, однако в последнее время все чаще описываемые у подростков и взрослых, такие как атрезия или гипоплазия желчевыводящих путей (внепеченочных, внутрипеченочных или в сочетании) и муковисцидоз. Атрезия/гипоплазия желчевыводящих путей рассматривается как деструктивный холангит с ранним началом в ответ на неустановленный этиологический фактор (возможно, внутриматочную или постнатальную вирусную инфекцию, лекарства). В основе муковисцидоза лежит обтурация желчных путей гипервязкой желчью в результате генетически обусловленного нарушения транспорта хлора.
В круг дифференциального диагноза синдрома "исчезающих протоков" входит так называемая идиопатическая дуктопения взрослых. Диагноз устанавливается при выявлении деструктивного холангита, дуктопении (при морфологическом исследовании печени должно быть изучено не менее 20 портальных трактов); необходимо исключение всех причин внутрипеченочного и внепеченочного холестаза, в том числе опухоли печени, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника. Нозологическая самостоятельность идиопатической дуктопении взрослых окончательно не установлена (возможно, она представляет собой одну из ранее указанных форм деструктивного холангита).
Нарушения метаболизма желчных кислот на этапе синтеза в печени или на одном из этапов энтерогепатической циркуляции могут являться непосредственной причиной холестаза. К редким наследственным формам холестаза относятся синдром Саммерскилла и болезнь/синдром Байлера (патологический ген находится на хромосоме 18). Доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, или синдром Саммерскилла, характеризуется повторными эпизодами холестатических желтух, начиная с раннего возраста, и благоприятным течением (в исходе не развивается цирроз печени). Прогрессирующий внутрипеченочный семейный холестаз , или болезнь/синдром Байлера, имеет фатальное течение с ранним формированием билиарного цирроза и детальным исходом.
Изменения канальцевых мембран и метаболические нарушения лежат в основе холестаза при длительном парентеральном питании, при приеме анаболических стероидов (тестостерона, метилтестостерона), холестаза беременных (чаще в последнем триместре) и холестаза при при

Конъюгированные фракции Bil.

Прямые фракции Bil (2,2-5,1 мкмоль/л) в норме не превышают 25% от общего Bil (8,5-20,5 мкмоль/л). При холестазе происходит увеличение общего Bil за счёт прямого. Каче­ственная реакция становится прямой, быстрой. Из-за увеличения количества прямого Bil в крови он выделяется с мочой и придаёт моче тёмно-коричневый цвет. Bil в моче "+". Уробилин появляется в моче при нарушении поглотительно-выделительной функции печени и является призна­ком паренхиматозной желтухи.

Конъюгированный Bil обладает большим сродством к эластической ткани, поэтому при желту­хе вызванной им, прежде всего, окрашиваются те органы и ткани, которые содержат больше всего эла­стических волокон (1 - склеры; 2 - слизистые; 3 - кожа). Неконъюгировапный Bil обладает боль­шим сродством к жировой ткани, поэтому желтушносгь будет больше выражена на тех участках тела, где выражена подкожно-жировая клетчатка (на животе). Желтуха становится заметной при уровне Bil в крови более 34 ммоль/л.

2. ГГТ (см.выше). Становится маркёром внутрипечёночного холестаза, если увеличивается более чем в 3 нормы.

3. Щелочная фосфатаза. 0.5-1.3 (80-270) В печени синтезируется в 2-х местах:

• небольшая часть - на мембране гепатоцитов;
• основная часть - эпителием жёлчных ходов.

Увеличение ЩФ более чем на 3 нормы указывает на внепечёночный холестаз. При внутрипечёночном холестазе ЩФ увеличивается не более чем на 3 нормы. ЩФ усиленно синтезируется костной тканью (увеличивается при миеломной болезни). У детей и подростков из-за роста допускается увеличение уровня ЩФ до 1,5-2 норм. ЩФ в большом количестве синтезируется плацентой. У беременных женщин она все­гда повышена.

4. Хс и β-липопротеиды.

Хс (3.5-5.2) синтезируется в печени, поступает в желчный пузырь и должен в норме оттекать в кишеч­ник. При нарушении опока жёлчи Хс выделяется не через билиарный полюс гепатоцитов, а поступает в больших количествах в кровь. С током крови разносится по организму и откладывается в виде бляшек, ксантом, ксантслазм.

β-липопротеиды (2.5-4). Увеличивается уровень общих липидов за счёт ЛПНП.

5. Жёлчные кислоты образуются в печени из Хс и в составе жёлчи выделяются в кишечник. За­тем осуществляется их энтерогепатитная циркуляция. Если жёлчные кислоты не всасываются, развива­ется ЖКБ. Жёлчные кислоты поступают в большом количестве в кровь, накапли­ваются в тканях и раздражают нервные окончания, вызывая интенсивный кожный зуд. определяют от­дельные компоненты первичных и вторичных жёлчных кислот.

NB Нарушается выделение из организма Cu. В норме Сu из организма удаляется через кишечник с калом. При Sd холестаза Сu в большом количестве попадает в кровь, а она является особо токсичной по отноше­нию к нейронам мозга. Си откладывается в печени, подкожной клетчатке - Sd Вильсона-Коновалова.

Иммунно-воспалительный Sd (Sd мезенхимального воспаления).

Иммунно-воспалительный Sd обусловлен сенсибилизацией иммунно-компетентной ткани (купферовских клеток) и активацией ретикуло-гистиоцитарной системы. Морфологическим признаком является инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками портальных трактов.

Лабораторные маркеры иммунно-воспалителыюго Sd.

1. γ-глобулин

Он повышается при иммунном воспалении, в связи с чем повышается уровень общего белка на фоне гипоальбуминемии (снижение альбумин-глобулинового коэффициента).

Белково-осадочные пробы

Их суть заключается в выявлении диспротеинемии. В лабораториях широко применяется тимоловая проба (0-4 ед.) - специфична для вирусного поражения печени. Сулемовая проба (1.6-2.2) - уменьшается при иммунном воспалении печени (проба Таката-Ара). Специфична для токсического поражения печени.

Иммуноглобулины

Увеличение IgG более характерно для вирусного поражения печени.

Увеличение IgА характерно для токсического поражения печени.

Увеличение IgМ характерно для аутоиммунных холестатических заболеваний (первичный билиарный склероз и др.)

Появление неспецифических At

• к гладким мышцам;
• к ДНК;
• к митохондриям;
• антинуклеарные At.

Увеличение антимитохондриальных At является признаком первичного билиарного цирроза печени (1/40) - патагманичный симптом.

Клеточное звено иммунитета проявляется в нарушении соотношения Т- и В-лимфоцитов. Наиболее значимыми маркёрами иммунно-воспалительного Sd являются:

• γ-глобулины
• иммуноглобулины
• осадочные пробы (в меньшей степени).

Sd печёночно-клеточной недостаточности.

Морфологической основой Sd печёночно-клеточной недостаточности является разрушение гепатоцитов с уменьшением количества функционирующей печёночной ткани. Клинически проявляется явле­ниями энцефалопатии, геморрагическим Sd, появлением или нарастанием желтухи.

Лабораторные маркёры Sd печёночно-клеточной недостаточности.

1. Гипербилирубинемия за счёт неконъюгированного Bil (он не улавливается гепатоцитами и не конъюгируется). (Общий Bil: 65-85, неконъюгированный Bil: 8.5-20.5)

2. Гипоальбуминемия . (35-50)

При острых заболеваниях альбумины - ненадёжный показатель печёночно-клеточной недостаточности, т.к. период их полужизни 7-26 суток. Гипоальбуминемия - признак хронической печёночно-клеточной не­достаточности.

3. Хс (3.5-5.2). Также снижается при нарушении функции гепатоцитов, но это маркёр хронической печёночной недостаточности из-за большого периода полужизни.

4. ПТИ, или протромбин (95-105%) - определяется в лабораториях гемостаза. Синтезируются гепатоцитами. При уменьшении количества функционирующих клеток уровень данных маркёров снижается. Для синтеза протромбина в гепатоцитах необходим вит. К. При длительной механической желтухе нарушается всасывание жиров и жирорастворимых витаминов, что ведёт к снижению уровня протромбина и ПТИ.

Для дифференциальной диагностики используется проба Бондарь с парентеральной нагрузкой Викасолом.

При холестазе проба Бондарь "+" (уровень ПТИ увеличивается после введения Викасола). "-" проба Бондарь подтверждает печёночно-клеточную недостаточность.

5.Другие факторы свёртывания крови (снижение уровня фибриногена, проконвертина, проакцелерина).

Sd шунтирования.

Под маркёрами Sd шунтирования понимают те вещества, которые в норме образуются в кишеч­нике и по воротной вене поступают в гепатоциты, где полностью улавливаются и обезвреживаются. При забо­леваниях печени они попадают в периферическую кровь двумя путями:

1. наличие венозных коллатералей (портальная гипертензия) - эти вещества из кишечника по порто-кавальным анастомозам поступают сразу в БКК, минуя печень. Это т.н. шунтовая (ложная) печёночная недостаточность.
2. уменьшение количества функционирующих гепатоцитов, которых не хватает, чтобы полностью уловить и
   обезвредить токсичные продукты. Это истинная печёночная недостаточность.

Маркёры Sd шунтирования.

1. NН 3 и его производные. В печени из NН 3 синтезируется мочевина, которая удаляется из организма. При печёночной недостаточности уровень аммиака в крови увеличивается.

Фенолы.

3. Токсичные АК , которые в норме подвергаются в печени транс- и дезаминировапию (фен, тир, три).

Индол, скатол.

Все эти соединения вытесняют из синапсов нервных окончаний медиаторы (допамин и норадреналин) и таким путём вызывают дезорганизацию ЦНС. Клинически это проявляется печёночной энцефалопатией .

При истинной печёночной недостаточности Sd шунтирования является частью Sd печёночно-клеточной недостаточности.

Sd регенерации или опухолевого роста.

Гепатоциты способны очень хорошо регенерировать. На этом в настоящее время основана аллотрансплантация печени от матерей. Делящиеся гепатоциты продуцируют ά-фетопротеин . Особенно большое коли­чество его продуцируется опухолевыми клетками при гепатоцеллюлярной аденокарциноме. Это маркёр реге­нерации и опухолевого роста. При регенераторных процессах в печени α-фетопротеин увеличивается незначи­тельно, а при гепатоцеллюлярной аденокарциноме уровень α-фетопротеина увеличивается в десятки и сотни раз.

Нарушение функции синтеза, экскреции желчи печенью и поставки в двенадцатиперстную кишку определяется как синдром холестаза. В группу риска возникновения аномалии входят мужчины и женщины среднего возраста, беременные, новорожденные, пожилые люди. Для заболевания характерна частичная или полная выработка секрета и остановка оттока. Фермент производится печенью, затем поступает в желчный пузырь и пищеварительную систему. При патологическом изменении клеток секретирующего органа образование желчи прекращается. Такой вид болезни называют внутрипеченочным. Если причина в протоках, вид заболевания определяют как внепеченочный.

Причины холестаза

Аномалия классифицируется на несколько форм, каждая со своим механизмом развития, зависящим от ряда факторов. Ведущая роль в патогенезе отводится лиофильности и гидрофобности (токсичные свойства) желчных кислот, поражающих клетки печени. Этиологию проявления холестаза разделяют на две группы. Дисфункцию тока секрета и экскрецию (внепеченочная форма) вызывают:

1. Аномалия выводящих путей, недоразвитость или частичное отсутствие каналов (атрезия).
2. Сужение стенок протоков, спровоцированное инфекционным воспалением (холангит), увеличенной поджелудочной железой, опухолью в брюшине или беременной маткой.
3. Новообразования в холедохе.
4. Перекрытие выводящего канала конкрементом (желчекаменная болезнь).
5. Саркоидоз, вызывающий уплотнение в печени.
6. Дискинезия, лимфогранулематоз.
7. Расширение протоков, нарушение сократительной деятельности (болезнь Кароли).
8. Разновидности туберкулеза, вызываемые Mycobacterium tuberculosis.

Образованию секрета и поступлению его в желчные капилляры (внутрипеченочный вид) препятствуют:

1. Инфекция, полученная младенцем внутриутробным путем.
2. Рецидив холестатического синдрома.
3. Токсическое (солями тяжелых металлов) или алкогольное поражение секретирующего органа.
4. Билиарный цирроз, онкологические опухоли, провоцирующие разрастание соединительной ткани.
5. Мутация генов (синдром Алажилля).
6. Галактоземия, дефицит альфа-антитрипсина, муковисцидоз, относящиеся к врожденным аномалиям.
7. Хромосомные болезни (синдром Эдвардса, Патау, трисомия).
8. Вирусный гепатит.

Отрицательно сказывается на секреции желчи: прием медикаментозных препаратов, сердечная недостаточность, сепсис, пожилой возраст.

Классификация и признаки

Клиническую картину развития холестаза определяют, ссылаясь на время, вид патологии, обратимость процесса. Условно различаются три группы:

• дебют и течение не более нескольких дней, аномальное изменение не успело затронуть структуру органа, клетки полностью восстанавливаются;
• развернутая фаза, при которой наблюдаются тромбы в сосудах, увеличение желчи в капиллярах, гибель клеточных мембран. При адекватной терапии функция печени восстанавливается;
• хроническая стадия провоцирует: микроабсцессы, склероз тканевых участков, исчезновение желчных протоков (дуктопения). Аномальный процесс относится к необратимым поражениям органа.

От своевременного лечения зависит прогноз на выздоровление. Хроническая форма заболевания, длившаяся несколько месяцев, вызывает фиброз, а в тяжелых случаях – цирроз печени.

Патологии свойственно острое проявление, упрощающее диагностику.

Заболевание разделяется на две формы:

Различие аномалии по характерным признакам:

Холестаз подразделяется на диссоцианный, при котором в желчи отсутствует ряд компонентов. Парциальный сопровождается уменьшением необходимого количества фермента. Тотальный тип диагностируется при отсутствии транспортировки секрета в кишечник.

Признаки

К характерным проявлениям аномалии относится зуд на эпидермисе. Он может быть локализован на груди, спине, плечах, конечностях.

Сопутствующие симптомы холестаза:

1. Образование ксантелазм на веках (фото) темно-бежевого или светло-коричневого цвета, на теле наблюдаются желтые ксантомы. Основа происхождения новообразований лежит в нарушении липидного обмена.
2. Желтушная окраска кожи, склеры глаз, слизистой рта.
3. Потемнение оттенка эпидермиса из-за концентрации меланина.
4. Неизбежным признаком холестаза является стеаторея. В процессе заболевания образуются липидные излишки. Каловые массы при дефекации обесцвечиваются, становятся жидкими, жирными, плохо смываются, имеют резкий запах.
5. Из-за недостаточного всасывания кишечником витаминов наблюдается повышенная кровоточивость, ухудшается зрения, формируется остеопороз, уменьшается вес тела.
6. При дефиците витамина E развивается бесплодие, ощущение слабости и постоянной усталости.

Хроническая форма заболевания протекает с менее выраженной симптоматикой.

Особенности болезни у беременных и детей

Развитие патологии во время вынашивания плода – явление редкое. Признаки холестаза проявляются на третьем триместре. Особенностью патологии является зуд на теле и окраска кожи в желтый цвет. После родов симптомы исчезают, функции печени восстанавливаются. К возможным причинам возникновения заболевания относятся:

• повышенный уровень эстрогенов;
• генетическая предрасположенность;
• сдавливание желчевыводящих путей увеличенной маткой.

Состояние сопровождается тошнотой, рвотой, болью в правом подреберье. Лечение назначается в частном порядке, согласно клинической картине.

Синдром холестаза у детей диагностируется от младенческого возраста до пубертатного периода. Симптомы проявляются по-разному, характеризуются:

• зудом на животе, руках, ногах, спине;
• изменением эпидермиса, который желтеет, становится сухим, шелушится;
• раздражительностью, плохим сном, плаксивостью;
• калом белого цвета, потемнением мочи.

Формирование ксантом у ребенка – явление редкое. Если они есть, то локализуются на ягодицах, шее, области крупных суставов.

Диагностические исследования

Определение заболевания ведется в нескольких направлениях. Проводится опрос пациента, изучается анамнез, для исключения патологий пищеварительной системы назначается инструментальное исследование. При диагностике синдрома холестаза учитываются лабораторные показатели: общий и биохимический состав крови, анализ мочи.

Инструментальные методы:

1. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет определить локализацию блокады в желчных протоках.
2. На холангиографии видна степень расширения в путях.
3. Для подтверждения синдрома холестаза применяется биохимия, определяющая активность экскреторных ферментов.
4. Для выявления внутренней или внешней аномалии печени применяется холесцинтиграфия с использованием маркера.
5. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография.

При подозрении на внутрипеченочный вид патологии проводится биопсия органа. Эта диагностика возможна, если полностью исключена внепеченочная форма.

Терапевтические методы

При холестазе печени лечение проводится с применением фармацевтических препаратов, рецептов народной медицины, физиопроцедур. В тяжелых случаях прибегают к хирургическому вмешательству.

Медикаментозное лечение

Терапия включает:

• глюкокортикостероиды – «Медрол», «Метипред»;
• урсодезоксихолевую кислоту – «Урсохол», «Урсосан»;
• антибактериальный препарат «Рифампицин»;
• при кожном зуде – «Холестирамин», «Сертралин»;
• витаминный комплекс, в который входят A, D, E;
• при кровотечении – «Викасол» (вит. K);
• при суставных болях – глюконат кальция.

Очищается состав крови от токсических веществ гемосорбцией, плазмаферезом. Для снятия зуда проводят облучение эпидермиса ультрафиолетом.

Хирургическое вмешательство

Если диагностировалась внутрипеченочная форма, а терапевтические мероприятия не дали результата и симптомы продолжают прогрессировать, единственный эффективный способ – трансплантация органа. Для устранения причины внепеченочного холестаза проводятся следующие оперативные методики:

Если проходимость протоков нарушена из-за сдавливания доброкачественным новообразованием, вводится фотосенсибилизатор, уменьшающий размер опухоли.

Народные методы

Лечение патологии проводится дома отварами и настойками с использованием растительных компонентов. Эффективными рецептами считаются:

1. Сбор в равных пропорциях из кукурузных рылец, цветков бессмертника, зверобоя предварительно высушивается, измельчается. Заливается кипятком из расчета 0,250 л на 20 г, ставится на паровую баню, через 45 минут отвар готов. Процеживается, разделяется на три части, пьется в течение дня после еды.
2. Потребуется гусиная лапчатка, мелисса, мята перечная, чистотел (в равных частях). 20 г сбора заливают водой (0,250 л), кипятят на медленном огне 15 минут. Отвар настаивается 2 часа, фильтруется. Пить необходимо по 1 столовой ложке натощак и перед сном.
3. Порошок из сухих плодов шиповника (10 г) и свежих листьев крапивы (25 г) заливается 1/3 л кипятка, держится на водяной бане 30 минут. Укутывается на 3 часа, принимается по 2 ст. л. три раза в день.
4. Эффективна настойка из сухих сережек клена (30 г) и спирта (100 г), держится средство в темном месте две недели, периодически встряхивается. Пьется по чайной ложке перед завтраком, обедом, ужином.

Лечение заболевания предусматривает соблюдение диеты № 5. Рацион формируется с учетом разрешенных продуктов:

• нежирное мясо птицы, говядина;
• крупы в неограниченном количестве;
• овощные пюре, супы;
• не кислые фрукты, соки, компоты;
• продукты молочного производства с низким процентом жира;
• ржаной хлеб (пшеничный в малом количестве);
• яйца не более одного раза в 5 дней;
• слабо заваренный чай, мед.

Запрещенные продукты:

• жирная рыба и мясо (свинина, баранина);
• жареные яйца;
• острые овощи и приправы: горчица, горький перец, хрен;
• кислые ягоды, зелень, овощи, фрукты;
• маринады, копчености;
• выпечка из сдобного теста;
• шоколад, мороженое;
• крепкий чай, кофе;
• алкогольные напитки.

Питание должно быть маленькими порциями не реже 5 раз в день.

Полностью исключаются жареные блюда. В меню входят только отварные и приготовленные на пару продукты.

Возможные осложнения

Прогноз на выздоровление благополучный, если болезнь находится в начальной стадии развития, отсутствует выраженная симптоматика. Длительное течение холестаза переходит в хроническую форму и несет угрозу возникновения ряда аномалий:

• печеночной недостаточности, комы, энцефалопатии, цирроза;
• разрушение костной массы (остеопороз);
• образование в желчном пузыре конкрементов;
• воспаление протоков (холангит);
• снижение зрения (гемералопатия) на фоне дефицита витамина A;
• недостаточное всасывание витамина K кишечником грозит кровотечением.

В особо тяжелых случаях возможен летальный исход.

Профилактика

• проходить профилактическое обследование брюшной полости один раз в год;
• отказаться от жареной, копченой, соленой, кислой, жирной пищи;
• соблюдать диету № 5;
• не употреблять спиртные напитки, бросить курить;
• заменить в рационе животные жиры растительными;
• своевременно лечить заболевания печени, желчного пузыря, пищеварительного тракта.

Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

Маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лейкоцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях.

Щелочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мембраны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значительно выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет установить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника повышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение?-глутамилтранспептидазы (?-ГТП), 5′-нуклеотидазы (5’НТ) и сывороточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на каналикулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. ?-ГТП также определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степени, в сердечной мышце. Повышение уровня?-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня?-ГТП может наблюдаться после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудорожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня?-ГТП не удается установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиарном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

Оценка синтетической функции печени

Гепатоциты отвечают за синтез альбумина, фибриногена, протромбина, факторов V, VII, IX, Х и большинства глобулинов (исключение составляет гамма-глобулин). Определение этих белков в сыворотке крови имеет клиническое значение для оценки синтетической функции печени.

Альбумин составляет большую часть белков плазмы; печень синтезирует примерно 12 г альбумина в сутки. Нормальное содержание альбумина в плазме составляет 35-45 г/л и отражает скорость синтеза, скорость разрушения и его распределения в организме. Синтез альбумина регулируется в зависимости от изменений пищевого статуса, осмотического давления, наличия системных воспалительных процессов, приема кортикостероидов. Содержание альбумина в сыворотке не изменяется при острых вирусных гепатитах, лекарственном поражении печени, обструкции желчных путей. Более того, гипоальбуминемия характерна не только для заболеваний печени, так как может наступать при белковом голодании, хронических воспалительных процессах, энтеропатиях, сопровождающихся потерей белка, при нефротическом синдроме. Тем не менее, в оценке патологии печени уровень альбумина, составляющий менее 30 г/л, свидетельствует о хронизации заболевания.

Свертывание крови представляет собой результат каскадного комплекса ферментативных реакций. Печень ответственна за синтез 11 белковых факторов свертывания, включая фибриноген, протромбин, факторы V, VII, IX, лабильный фактор, тромбопластин, факторы X, XII, XIII. Печень также отвечает за частичное поглощение из крови этих факторов. Вследствие болезней печени свертывающая система крови часто нарушается. Она может быть оценена измерением отдельных факторов или определением взаимодействия нескольких факторов. Протромбиновое время - наиболее удобный метод оценки данных аспектов синтетической функции печени. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин, который необходим для полимеризации фибриногена в фибрин. Протромбиновое время связано факторами I, II, V, VII, X, с уровнями фибриногена и протромбина. При их дефиците оно увеличивается. Для синтеза факторов II, VII, IX, Х в печени требуется присутствие витамина К. Таким образом, увеличение протромбинового времени может наблюдаться при нарушении функции печени, дефиците витамина К, приеме антагонистов витамина К, врожденном дефиците факторов свертывания, повышенной их утилизации. Гиповитаминоз К и массивные паренхиматозные поражения печени можно дифференцировать, используя внутримышечное введение витамина К. Если протромбиновое время нормализуется или уменьшается на 30 % через 1 сут после одной внутримышечной инъекции витамина К, делается вывод, что синтетическая функция печени не нарушена, а увеличение протромбинового времени связано с гиповитаминозом К. Гиповитаминоз К может развиваться вторично при длительных обструктивных желтухах со стеатореей и дисбактериозе кишечника на фоне антибиотикотерапии. Напротив, отсутствие ответа на парентеральное введение витамина К больным с увеличенным протромбиновым временем свидетельствует о паренхиматозном поражении печени. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию печеночной дисфункции, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5-6 с говорит о возможности молниеносного некроза печеночной ткани. Его выявление при острой дисфункции печени по протромбиновому времени возможно благодаря короткому периоду полураспада фактора VII.

Рентгенологическое исследование печени Несмотря на то, что обзорная рентгенограмма брюшной полости позволяет выявить гепатомегалию или асцит, физикальное обследование более информативно. На обзорной рентгенограмме можно обнаружить в желчных путях камни, содержащие кальций, но необходимо учитывать, что 15 % холестериновых или смешанных камней и 50 % пигментных камней рентгенонегативны.

Пероральная холецистография может быть информативна при выявлении камней в желчном пузыре. За день до исследования пациент принимает иопаноевую кислоту (холевид). Она абсорбируется в кишечнике, секретируется в желчные канальцы, концентрируется в желчном пузыре. На рентгенограмме камни выявляются в виде дефектов заполнения желчного пузыря (рис. 7-6). При этом исследовании побочными эффектами у пациента могут быть тошнота, рвота, диарея, что требует приема второй дозы. Отсутствие визуализации желчного пузыря после приема второй дозы препарата говорит о его плохой способности концентрировать желчь, что может быть при хроническом холецистите.

В настоящее время ультразвуковое исследование (УЗИ), как более простой и легко переносимый метод, практически полностью вытеснило холецистографию (рис. 7-7). УЗИ брюшной полости позволяет визуализировать желчные пути (например, расширение общего желчного протока при холедохолитиазе), печень, селезенку, поджелудочную железу, почки. УЗИ частично помогает в дифференциальной диагностике кистозных и объемных образований в печени, более чувствительно в диагностике асцита (выявляет даже 200 мл жидкости), чем физикальное обследование. Использование допплерографии позволяет оценить скорость кровотока в печеночной, портальной и селезеночной венах и применяется для диагностики печеночных портальных или селезеночных тромбозов (синдром Бадда-Киари).

(Иллюстрация удалена) Рис.7-6. Пероральная холецистография. На холецистограмме камни желчного пузыря выглядят в виде дефекта заполнения Радиоизотопное сканирование печени проводится путем введения специальных изотопов, селективно поглощаемых печенью. При сканировании применяют коллоидную серу, меченную технецием (99mТе), которая захватывается клетками Купфера. Изменения структуры печени в виде метастазов или абсцессов воспринимаются как участки сниженного захвата - «холодные» очаги (рис. 7-8). При диффузных гепатоцеллюлярных заболеваниях (гепатит, жировой гепатоз или цирроз) отмечается неравномерный захват, так называемый коллоидный сдвиг, при котором мезенхимальное вещество селезенки и костного мозга поглощает меченное изотопом вещество интенсивнее, чем печень. Меченные технецием (99mТс) эритроциты используются для выявления гемангиом печени. Свойство галлия-67 (67Ga3+) накапливаться в опухолевых и воспалительных клетках печени в больших количествах, чем в нормальных, может быть использовано для диагностики карцином и абсцессов в печени. Для гепатобилиарной сцинтиграфии печени также используют иминодиуксусную кислоту, меченную 99mТc, с помощью которой оценивают скорость печеночной и билиарной секреции. Отсутствие визуализации желчного пузыря при проведении замедленного сканирования может помочь в диагностике острого калькулезного и некалькулезного холецистита.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-7. Ультрасонография камней желчного пузыря, расположенных пристеночно и дающих «тень» или «дорожку» при сканировании (Иллюстрация удалена) Рис. 7-8. Сканирование печени с помощью изотопа 99mТc, при котором в правой доле печени выявляется аденома в виде «холодного очага» Компьютерная томография позволяет визуализировать контуры и структуру внутренних органов на серийных снимках-срезах (рис. 7-9).

Рис. 7-9. Компьютерная томография гемангиомы печени. (А) - периферическая локализация тени гемангиомы. (В) - центральное усиление тени на более позднем снимке (Иллюстрация удалена) Прямое введение контрастных веществ в билиарную систему может быть осуществлено при помощи так называемой эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ) (рис. 7-10) или при помощи чреcкожной транспеченочной холангиографии. РХПГ приоритетна в диагностике патологии дистальной части билиарного тракта, особенно перед выполнением операции сфинктеротомии, а также в случаях присутствия признаков асцита или коагулопатии. Чрескожная транспеченочная холангиография может быть использована в оценке проксимальной локализации патологии билиарной системы или в случаях анатомического нарушения в гастродуоденальном отделе желудочно-кишечного тракта. Оба способа важны в диагностике обструктивной желтухи.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-10. При чрескожной холецистопанкреатографии выявляются камни в желчных протоках и дилатация протоков Биопсия печени Чрескожная биопсия печени очень важна для предварительного диагноза патологии печени, а также для анализа хронического изменения биохимизма печени (более 6 мес). Эта методика также используется в неясных случаях выявления у больных гепатомегалии, при подозрении на системное заболевание, саркоидоз, туберкулез, при лихорадке неясного происхождения, при подозрении на первичную или метастатическую карциному печени. Серьезными противопоказаниями для проведения чрескожной биопсии печени являются нарушения свертывания крови, асцит, подозрение на гемангиому, эхинококкоз печени.

Клинические корреляции

Болезни печени классифицируются по трем основным группам: гепатоцеллюлярные, инфильтративные, холестатические. Эти заболевания могут быть иммунного и неиммунного генеза. В зависимости от мишени, на которую направлен иммунный ответ, результатом иммунных нарушений может быть повреждение гепатоцитов (чаще первично поражается мембрана гепатоцитов, например при вирусном или аутоиммунном гепатитах). Может развиваться картина холестаза, когда в процесс предпочтительно вовлекаются желчные протоки, например при первичном билиарном циррозе печени, или инфильтративный вариант патологии, когда преобладает гранулематозное поражение. Определению состояния пациентов с подозрением на патологию печени помогают лабораторные тесты, имеющие различную диагностическую ценность. Обычно при диагностике заболеваний печени определяют следующие лабораторные показатели:

1) активность сывороточных аминотрансфераз; 2) щелочная фосфатаза; 3) общий и прямой билирубин сыворотки; 4) общий белок сыворотки с определением альбумина и глобулиновых фракций; 5) протромбиновое время.

Примеры наиболее часто встречающихся изменений этих показателей при различной гепатобилиарной патологии печени представлены в табл. 7-4.

Таблица 7-4. биохимические тесты, выполняемые ПРИ ГЕПАТОБИЛИАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Некроз клеток печени

Увеличено, зависит от содержания витамина К

Снижен при хронических нарушениях

0 - норма; + до +++ - степень увеличения

При дальнейшем лабораторном обследовании большинству больных с формированием хронического (длящегося более 6 мес) гепатита проводят (как минимум) следующие тесты:

1) электрофорез белков сыворотки; 2) уровень ферритина в сыворотке; 3) антинуклеарные антитела; 4) церулоплазмин сыворотки; 5) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита В; 6) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита С.

Эффективность такого скрининга может быть улучшена, если использовать данные табл. 7-5. В следующем разделе освещаются некоторые частные заболевания печени.

Таблица 7-5. диагностика гепатобилиарных нарушений

Тип повреждения печени

Необходимые лабораторные исследования

Серологические (антитела к вирусам)

Аутоиммунный хронический активный гепатит

Антитела к гладкомышечным клеткам

Уровень ферритина сыворотки

Первичный билиарный цирроз

Заболевания с гепатоцеллюлярными повреждениями Вирусные гепатиты Вирусные гепатиты - это общий термин, который имеет отношение к воспалительным процессам в печени, вызванным различными вирусами. Эти вирусы включают вирус гепатита A (HAV), вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита дельта (HDV) и вирус гепатита Е (HEV) (табл. 7-6). Клинические проявления вирусного гепатита весьма вариабельны: от асимптомного течения до ярко выраженной печеночной недостаточности (фульминантная форма). В наиболее легкой форме гепатит протекает либо бессимптомно, либо с грип-позоподобными симптомами, а заболевание идентифицируется только оценкой уровня трансаминаз. Желтуха при вирусном гепатите обычно следует за продромальным периодом, который длится от нескольких дней до нескольких недель, а больные в этом периоде обычно жалуются на слабость, анорексию, тошноту, головные боли, дискомфорт в правом подреберье, субфебрильную температуру. В желтушном периоде пальпируется гладкий, плотный край печени.

Гепатит А - как правило, легко протекающая, самоизлечивающаяся фульминантная форма заболевания, при которой печеночная недостаточность развивается редко, а перехода в хроническую форму не бывает. Передается фекально-оральным путем и имеет инкубационный период до 30 дней. Серологическая идентификация гепатита А включает определение вирус-специфичных антител, представленных IgM (анти-HAV IgM), что способствует диагностике острой или затяжной инфицированности вирусом гепатита А. Больной становится серопозитивным с появлением клинической симптоматики и всегда серопозитивен при наличии желтухи (рис. 7-11). Этот маркер обнаруживается в крови до 120 дней на протяжении всего периода болезни. Вирус-специфичные антитела IgG к гепатиту А не имеют диагностического значения, т. к. появляются на поздних стадиях болезни и определяются в крови в течение нескольких лет после выздоровления.

Гепатит В может быть как острым, так и хроническим заболеванием. Заражение происходит парентеральным путем: при внутривенном введении лекарств, переливании крови, через предметы личной гигиены, а также половым путем. Средний инкубационный период составляет 10 нед. Примерно у 2 % заболевших развивается острая печеночная недостаточность, у 5-10 % заболевание прогрессирует до хронического гепатита. Хронизация гепатита определяется при обнаружении в крови поверхностного антигена (HBsAg) продолжительностью более 6 мес (рис. 7-12). Хронизация гепатита В зависит от возраста больного ко времени инфицирования и состояния его иммунной системы. Хронический гепатит является основным фактором риска для развития гепатоцеллюлярной карциномы. Существует ряд серологических маркеров, помогающих обосновывать диагноз инфицированности вирусом гепатита В, при этом HBsAg сыворотки крови является основным маркером. Появление HBsAg в крови предшествует повышению уровня трансаминаз, а персистенция антигена сохраняется в течение 1 -3 мес при острой инфекции гепатита (рис. 7-13), но примерно у 10 % больных вообще не определяется. Антитела к ядерному антигену (НВсАb) появляются через 2-4 нед вслед за появлением HBsAg.

Между исчезновением HBsAg и появлением специфичных антител к HBsAg (HBsAb) проходит от 3 до 5 мес при острой, самостоятельно купирующейся инфекции, но только НВсАb являются серологическими маркерами, доказывающими перенесенную недавнюю острую инфекцию HBV. ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA) и антиген вируса HBcAg могут быть обнаружены в сыворотке при остром гепатите В. Однако эти маркеры используются в оценке хронической инфекции, когда требуются сопоставления с течением репликации и активности вируса.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-11. Схема наблюдаемых вариантов сероиммунологических показателей в периоды течения типичной вирусной инфекции гепатита А. В ряде случаев антитела анти-HAV класса IgM могут долго персистировать. Выделение с калом HAV может определяться кратковременно. (По: Schift L., Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver. 6th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1987:465.) Таблица 7-6. основы дифференциального диагноза вирусных гепатитов

Маркеры гепатита А

Маркеры гепатита В

Маркеры гепатита С

Маркеры гепатита D

Маркеры гепатита Е

Пик повышения АлАТ при остром процессе

Молниеносная печеночная недостаточность

5 % при коинфекции% при суперинфекции

2%-20 % при беременности

5-10% -90 % у новорожденных

2-5 % при коинфекции% при суперинфекции

Маркеры холестаза;

Клинические лабораторные тесты включают определение активности: АсАТ (аспартатаминотрансферазы); АлАТ (аланинаминотрансферазы); g-ГТП (гамма­глутамилтранспептидазы); ЛДГ (лактатдегидрогеназы); щелочной фосфатазы.

Результаты этих тестов отражают функциональную способность печени, по­этому могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени.

Маркеры повреждения гепатоцитов

Ферменты АсАТ и АлАТ встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АсАТ - в печени, в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. АлАТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей сте­пени, в мышечных клетках. Следовательно, содержание этих ферментов в сыво­ротке может быть повышено не только при заболеваниях, ассоциированных с по­вреждением печени, но и при эндокардитах, инфаркте миокарда, мышечно-скелет­ных травмах. В случаях, когда причиной повышения содержания ферментов в кро­ви являются заболевания печени, степень этого повышения позволяет ограничить круг заболеваний для дифференциальной диагностики. Например, наибольшее по­вышение содержания ферментов наблюдается при токсическом, лекарственном, ви­русном и/или ишемическом гепатитах. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Увеличение уровня трансаминаз ред­ко превышаетME в случаях острого некроза печени при отравлении ацета­минофеном или при ишемическом гепатите. Обычно уровень содержания фермен­тов колеблется от 500 доME, причем преобладание фермента АлАТ над фер­ментом АсАТ свидетельствует в пользу вирусного гепатита. Соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1.0 типично для вирусного гепатита, как острого, так и хрони­ческого, а также для внепеченочной обструкции желчных путей. Напротив, увели­чение уровня ферментов до 300 ME и соотношение АсАТ/АлАТ больше 2.0 свиде­тельствуют об алкогольном гепатите.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) содержится в сердечной и скелетной мышцах, в печени, в легких и в клетках крови. Несмотря на то, что определение содержания ЛДГ включено в диагностический минимум, этот показатель недостаточно специ­фичен. Небольшое повышение содержания ЛДГ более типично для гепатоцеллю­лярных заболеваний и менее - для холестатических. Изофермент ЛДГз содержит­ся в печени. Инфаркт миокарда, гемолиз являются примерами повышения ЛДГ внепеченочного происхождения.

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лей­коцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях. Ще­лочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мемб­раны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значитель­но выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет ус­тановить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника по­вышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП), 5′-нуклеотидазы (5’НТ) и сыво­роточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на ка­наликулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. g-ГТП так­же определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степе­ни, в сердечной мышце. Повышение уровня g-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня g-ГТП может наблюдать­ся после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудо­рожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня g-ГТП не уда­ется установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиар­ном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

/ 2-ой семестр детпропед / гастро / синдромы- заболевания печени

Основные лабораторные синдромы при заболеваниях печени

Желтухой называется окрашивание кожи и слизистых оболочек в желтый цвет, обусловленное повышением уровня сывороточного билирубина до 50 мкмоль/л (2,5 мг %) и выше. Окрашивание в желтый цвет склер (субиктеричность)

выявляется при уровне билирубина сыворотки крови более 36 мкмоль/л (1,8 мг %). В основе любой желтухи лежит нарушение обмена билирубина.

Патогенетическая классификация желтух. Предпеченочная желтуха:

вследствие нарушения связывания билирубина с альбумином. Печеночная желтуха:

A. Вследствие нарушения транспорта:

вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитами;

вследствие нарушения внутриклеточного транспорта. Б. Вследствие нарушения конъюгации:

B. Вследствие нарушения экскреции. Постпеченочная желтуха:

Предпеченочная (надпеченочная) желтуха обусловлена повышенным образованием билирубина, превышающим способность печени к его конъюгации, как правило, вследствие гемолиза. В крови повышается концентрация непрямого (неконъюгированного) билирубина, в моче и кале - стеркобилиногена. Эта форма желтухи обычно сопровождается анемией, ретикулоцитозом, при хроническом гемолизе - образованием желчных конкрементов.

Печеночная желтуха, вызванная нарушением захвата и/или конъюгации билирубина, проявляется изолированным повышением уровня непрямого билирубина, как, например, при синдроме Жильбера. Нарушения выведения билирубина обусловливают повышение в крови содержания его прямой (конъюгированной) фракции и появление ее в моче наряду с уробилиногеном. Эти нарушения могут быть вызваны изменением проницаемости гепатоцитов, деструкцией и закупоркой желчных канальцев, что ведет к регургитации компонентов желчи в синусоиды.

Постпеченочная (подпеченочная) желтуха развивается вследствие образования препятствия оттоку желчи, локализующегося во внепеченочных (конкремент, опухоль) или крупных внутрипеченочных (первичный склерозирующий холангит) протоках. В крови и моче значительно повышается уровень прямого билирубина, кал обесцвечивается в результате нарушения ‘ поступления в кишку билирубина и образования стеркобилиногена.

Под холестазом понимают нарушение выделения желчи или отдельных ее компонентов.

Различные формы холестаза можно классифицировать следующим образом. По характеру течения:

По наличию или отсутствию желтухи:

По наличию или отсутствию цитолиза:

По механизму развития:

Патогенез холестаза многообразен и включает нарушение образования желчных кислот из холестерина, повышение проницаемости желчных канальцев, усиленную анаболическую активность гепатоцитов, иммунное повреждение желчных протоков, обструкцию просвета или внешнее сдавливание крупных желчных протоков.

Дифференциальный диагноз различных форм холестаза обусловливает необходимость применения комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, в том числе методов визуализации желчевыводящих путей.

Основные ферменты - маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза (ЩФ) печени являются одним из изоферментов ТИФ, который входит в состав мембраны печеночных канальцев. Другими источниками ЩФ служат костная ткань, тонкая кишка, почки, плацента. Повышение содержания ЩФ отражает, вероятнее всего, ускоренный синтез фермента, а не увеличение проницаемости мембран клеток каналикулярного эпителия или неспособность удалить уже находящийся в циркуляции фермент. Изолированное повышение уровня ЩФ может свидетельствовать об инфильтративном поражении печени (злокачественная опухоль, абсцесс, гранулема). Очень высокий уровень ЩФ обычно наблюдается при обструкции билиарного тракта, склерозирующем холангите, первичном билиарном циррозе. Умеренное повышение нередко наблюдается при гепатитах и циррозах печени различной этиологии. Печеночное происхождение ЩФ косвенно подтверждается одновременным обнаружением повышенных показателей других ферментов холестаза.

у-Глутамилтрансфераза (ГГТ; у-глютамилтранспетидаза) является чувствительным, но не специфическим индикатором гепатобилиарных заболеваний. Уровень ГГТ может повышаться при ряде других патологических состояний -почечной недостаточности, инфаркте миокарда, панкреатите, сахарном диабете. Выработку ГГТ индуцирует алкоголь. Для холестаза характерно одновременное повышение уровня ЩФ.

5′-Нуклеотидаза присутствует в печени и других органах; повышение уровня этого фермента в крови обусловлено выходом его из гепатобилиарных структур под влиянием детергентного действия желчных кислот на плазматические мембраны. Определение 5′-нуклеотидазы целесообразно в педиатрической практике, когда необходимо дифференцировать физиологическое повышение уровня ЩФ от такового при нарушениях функции печени.

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени и главным его фактором является нарушение целостности мембран гепатоцитов. Цитолитический синдром отражает повышение концентрации трансфераз (трансаминаз), а также билирубина в сыворотке крови.

Аспартатаминотрансфераза (АсАТ; глутаматоксалоататтрансаминаза) локализуется в цитозоле и митохондриях гепатоцитов, скелетных мышц, почек, сердца, мозга и поджелудочной железы, аланинаминотрансфераза (АлАТ; глутаматпируваттрансаминаза) - преимущественно в цитозоле гепатоцитов. В связи с этим АлАТ является более чувствительным и специфичным (и часто первым)

маркером повреждения клеток печени. Вместе с тем преобладающее увеличение концентрации АсАТ характерно для алкогольного поражения печени, особенно при сочетании со значительным повышением уровня ГГТ.

Степень повышения активности трансаминаз обычно связана с объемом или выраженностью поражения печени, однако не может служить фактором, определяющим прогноз заболевания. Увеличенная активность трансаминаз, регистрируемая на протяжении 6 мес. и более, служит признаком хронического гепатита.

Максимальные уровни трансаминаз наблюдается у пациентов с острым вирусным и лекарственным гепатитом и особенно при ишемической гепатопатии и фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности - враз превышающие норму. Значительный рост активности трансаминаз может отмечаться при остром холецистите. Снижение уровня ферментов цитолиза наблюдается на терминальной стадии заболевания печени.

Большинство острых и хронических болезней печени сопровождаются разнообразными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета.

Гуморальные иммунные реакции находят свое отражение в повышении концентрации сывороточных у-глобулинов, иммуноглобулинов классов А, М, G, образовании противоорганных антител. Гипергаммаглобулинемия при хроническом гепатите имеет черты поликлональной, однако при этом преобладает выработка иммуноглобулинов того или иного класса в зависимости от патогенетических особенностей заболевания. Так, для хронических вирусного и аутоиммунного гепатитов характерно преимущественное повышение уровня IgG, для алкогольного поражения - IgA.

В число противоорганных антител, имеющих значение для диагностики аутоиммунных заболеваний печени, входят антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела (АМА), антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R).

Большинство гепатологов считают возможным включение положительных результатов исследования аутоантител в диагностический алгоритм, если их обнаруживают в разведении 1:80 и более.

Клеточные иммунные реакции проявляются изменением нормального соотношения субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, количества клеток, несущих те или иные поверхностные мембранные маркеры, а также сывороточных концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, отражающих функциональную активность клеток иммунной системы. Клиническое значение определения маркеров клеточного иммунитета ограничено сложностью и высокой стоимостью методов исследования, а также лабильностью и низкой специфичностью соответствующих показателей.

Нарушение синтетической функции печени отражают снижение сывороточных концентраций альбумина, протромбина и других факторов свертывания крови, холинэстеразы, холестерина. Снижение обезвреживающей функции сопровождается увеличением концентрации сывороточного аммиака, ароматических аминокислот, фенолов, которые в определенной степени коррелируют с выраженностью печеночной энцефалопатии.

Гипоальбуминемия часто сочетается с асцитом и увеличением экстраваскулярного содержания альбумина наряду со снижением его концентрации в сыворотке крови. При циррозе выраженность гипоальбуминемии коррелирует с его тяжестью; при острых заболеваниях печени это состояние наблюдается значительно реже. Снижение концентрации альбумина в сыворотке крови может сопровождать также болезни почек с нефротическим синдромом, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта.

Среди факторов свертывания крови, которые синтезируются в основном печенью, в клинической практике обычно определяют протромбиновый индекс и протромбиное время (фактор II). Вместе с тем первоначально происходит снижение уровня фактора VII вследствие его наиболее короткого периода полужизни, затем -факторов X и IX. Синтез фактора V не зависит от содержания витамина К, поэтому его определение позволяет дифференцировать дефицит витамина К от печеночной недостаточности при снижении протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Диагностика и лечение при синдроме холестаза

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза – уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза – уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Холестаз разделяют на вне- и внутрипеченочный, острый и хронический, желтушный и безжелтушный. Внепеченочный холестаз возникает при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока. Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других – нет (первичный билиарный цирроз – ПБЦ, первичный склерозирующий холангит – ПСХ). При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии синдрома холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия болеесм вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Основным звеном в развитии некроза гепатоцитов считают повреждение желчными кислотами мембран митохондрий, что уменьшает синтез АТФ в клетке, повышает внутриклеточную концентрацию кальция, стимулирует кальцийзависимые гидролазы, повреждающие цитоскелет гепатоцита.

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов – запрограммированную смерть клетки (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых ядерных протеаз, эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также не наблюдаемую в норме экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которые могут быть факторами развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не являются ранними признаками заболевания. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов, природа его окончательно не выяснена. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены), синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывают с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время прямой корреляции между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке крови выявить не удается.

Маркеры хронического холестаза – ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, рубцовых изменений кожи.

Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудения, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи.

Длительный холестаз осложняется образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными, при длительной холестатической желтухе (3-5 лет) развивается печеночно-клеточная недостаточность.

Маркеры холестаза – щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТ (усиление синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.

При хроническом холестазе повышается уровень липидов (не постоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракций низкой плотности. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза, в то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой – более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).

В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В 12). В редких случаях уровень ГГТ остается нормальным.

Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, которое позволяет выявить характерный признак механической блокады желчных путей – надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показана холангиография.

Процедура выбора – эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используют чрескожную чреспеченочную холангиографию (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.

При отсутствии ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.

При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ, при отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.

При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз помогает биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, обязательна ЭРХГ.

Биопсия печени может быть выполнена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективно применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Диетические ограничения включают уменьшение животных жиров в диете (при наличии стеатореи), употребление маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот). При развитии гиповитаминозов необходима заместительная терапия витаминами перорально или парентерально. При невозможности определения уровня витаминов в сыворотке лечение назначают эмпирически, особенно при желтухе.

Средство выбора при необструктивном холестазе во многих случаях – урсодеоксихоловая кислота (УДХК) – безопасность применения которой и эффективность в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза доказаны. УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся в кишечнике и печени, составляющую 0,1-5% от общего пула желчных кислот. Препарат нетоксичен вследствие гидрофильности молекулы. При лечении УДХК происходит смещение пропорций составных частей желчи в сторону резкого преобладания УДХК над остальными желчными кислотами. УДХК вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции (путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке), предупреждая их повреждающее действие на мембраны. Кроме того, УДХК способна встраиваться в мембраны гепатоцитов, оказывая цитопротективное действие (это показано в экспериментах на изолированных мембранах гепатоцитов, эритроцитов, клеток слизистой желудка), уменьшая продукцию на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса, предотвращая развитие аутоиммунных реакций (иммуномодулирующее действие). УДХК оказывает желчегонное действие вследствие холегепатического шунта. Оптимальная доза УДХК составляетмг/кг в сутки. Препарат принимают длительно (постоянно).

Для лечения зуда кожи используют фенобарбитал, холестирамин, колестипол, при рефрактерном зуде – плазмаферез, фототерапию (ультрафиолетовое облучение).

2. Лейшнер У. Новые аспекты терапии с использованием уросодезоксихолевой кислоты // Сучасна гастроентерологія. – № 3 (17). – 2004. – С. 60-61.

3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Практическое руководство // Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной и Н.А. Мухина. – М.: ГЭО-ТАР. – Медицина, 1999. – 864 с.

4. Широкова Е. Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2002. – № 3. – С. 2-7.

5. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. – 1998. – № 13. – С. 20-23.

6. Урсосан – новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей: Сб. статей / Под ред. М.Х. Турьянова. – Российская медицинская академия последипломного образования, 2001.