Иммунопрофилактика рака простаты. Профилактика рака с применением трансфер фактора

Рак не возникает внезапно. Продромальный период длится десятилетиями. По данным Международного противоракового союза (1982), фаза индукции рака продолжается 15 - 20 лет, фаза in situ - 5 - 10 лет, фаза инвазии - 1 - 5 лет, фаза диссеминации - 1 - 5 лет. Считается, что в фазе in situ возможны обратные изменения. Evans (1986) приводит доказательства существования иммунного противоопухолевого ответа in situ, рассматривает значение опухолеассоциированных лейкоцитов и макрофагов, обсуждает пути активации иммунной цепи in situ с помощью адоптивной иммунотерапии. Следовательно, в течение срока, предшествующего фазе инвазии, можно сделать многое, чтобы прекратить (или хотя бы замедлить) развитие опухоли в организме: оценить иммунный статус, выявить иммунологическую дисфункцию, постараться устранить последнюю и таким образом заложить основу для профилактики злокачественного новообразования. В начале 80-х годов, когда на стыке генетики, биохимии, вирусологии, молекулярной биологии и онкологии родилось новое научное направление - молекулярная онкология, началось изучение онкогенов, суммировавших все известное ранее о химических и физических канцерогенах, а также онковирусах как индукторах патологических изменений в геномах клетки, подвергающейся раковой трансформации. Исследование онкогенов приближает нас не только к пониманию причин возникновения, но и к разработке способов лечения и профилактики рака. Изучаются этиологические механизмы опухолевого роста как результата изменения генетического кода клетки вследствие многокомпонентных воздействий факторов внешней и внутренней среды организма на ее геном. Появилась возможность разработки практических мер по устранению (ослаблению) раздражающих влияний на генетический аппарат отдельных клеток, уменьшению мутационного риска в целом, изменению патогенетических процессов злокачественного перерождения в нужном организму-хозяину направлении.

Этапы профилактики рака

стадия повреждения генетического (эпигенетического) аппарата клетки;

стадия изменения клеточного фенотипа, этап клинических проявлений;

стадия формирования предопухолевых состояний;

прогрессия опухоли.

Все программы профилактики рака, как бы сложны они ни были, объединяются в два главные направления:

защита внешней и внутренней среды организма от канцерогенных воздействий;

стимулирование его сопротивляемости, способности противостоять опухолевому процессу.

В онкоцентрах ряда стран накоплен опыт обследования больных в группах риска той или иной локализации рака. Разработаны программы комплексного клинического и лабораторного обследования таких больных. Например, у лиц с полипозом кишечника, которые находятся под наблюдением в группе риска рака толстой кишки, помимо нарушения регуляции размножения некоторых клеток эпителия толстой кишки, в крови найдены аномальные белки, выявлены изменения иммунного статуса. Установлено, что эти изменения опережают появление опухолей и служат сигналом тревоги.

Иммунотерапия

Иммунная система стремится уничтожить опухоль. Однако она в силу ряда причин часто не в состоянии это сделать. Иммунотерапия помогает иммунной системе бороться с опухолью, заставляя её атаковать опухоль эффективнее или делая опухоль более чувствительной. Вакцина Вильяма Коли, а также вариант данной вакцины - пицибанил, являются эффективными при лечении некоторых форм новообразований благодаря стимулированию активности натуральных киллеров и выработке ряда цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерлейкин-12. Одним из очевидных способов иммунотерапии злокачественного роста основан на принципе специфической стимуляции иммунной системы. В эксперименте иммунизация животных убитыми опухолевыми клетками создает специфическую защиту от живых трансплантируемых клеток. Одной из характеристик злокачественно трансформированных клеток является появление у них новых, неизвестных для нормальных клеток антигенных особенностей. Антигенная модифекация происходит за счет индуцируемых или спонтанных мутаций генов клеток. Опухолевые антигены инициируют развитием противоопухолевого иммунитета, однако сила иммунного ответа к опухолям часто незначительно из-за недостаточной иммуногенности опухолевых антигенов либо в силу продукции злокачественного изменениями клетками супрессорных факторов. Задача онкологов сводится к разработке приемов повышения иммунной реактивности пораженного организма.Один из наиболее эффективных подходов к иммунотерапии опухолей состоит в использовании молекулярно-генетических приемов управления противоопухолевым иммунитетом.

10-занятие

1.Тема: Патогенез, лабораторная диагностика и клинические проявления атопической аллергии. Патогенез анафилактического шока.

2. Цель занятия: объяснить актуальность аллергических заболеваний, современный взгляд на факторы их развития и этиологию, дать знания о механизмах развития, патогенезе анафилактического шока, научить поставить правльный диагноз и оценить лабораторные методы исследования.

УДК 616.65-006.6-07

Статья представляет обзор современных методов ранней диагностики рака предстательной железы - определение простатспецифического антигена в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование. Определена чувствительность и специфичность каждого метода.

Early diagnosis of prostate cancer

Article represents the review of modern methods of diagnosis of prostate cancer - definition a prostate-specific antigen test, digital rectal examination, transrectal ultrasonography. Sensitivity and specificity of each method is shown.

Рак предстательной железы (РПЖ) является второй наиболее часто диагностируемой злокачественной опухолью и шестой по значимости причиной смерти от онкопатологии у мужчин в мире, что составило в 2008 году 14% от всех новых случаев рака и 6% от всех случаев смерти от рака у мужчин . Удельный вес РПЖ в структуре онкологической заболеваемости мужского населения России увеличился с 1,5% в 1998 г. до 5,2% в 2010 г. и занял 4-е место после злокачественных новообразований органов дыхания, желудка, кожи . РПЖ занимает 3-е место (6,2%) в структуре смертности мужского населения России после рака легкого и желудка. В последние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости раком предстательной железы, достигающий 3% за год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 году .

В минувшее десятилетие наметилась тенденция к увеличению частоты распространения рака предстательной железы у мужчин сравнительно молодого и работоспособного возраста , что в свою очередь приводит к росту смертности в этой группе населения. Часто выявляемые случаи бессимптомного течения РПЖ, особенно на ранних стадиях, требуют поиска скрининговых подходов к методам его раннего выявления.

К основным средствам ранней диагностики РПЖ относятся: определение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) и трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). Окончательный диагноз ставится при обнаружении аденокарциномы в биопсийном или послеоперационном материале предстательной железы.

Определение содержания ПСА . Уровень ПСА в качестве независимого показателя является более достоверным прогностическим фактором рака, чем выявление подозрительных участков методами ПРИ и ТРУЗИ .

Основные формы ПСА в сыворотке крови следующие:

1) свободные формы ПСА - 5-55% общего ПСА;

2) комплексные (связанные) формы:

• ПСА-а1-антихимотрипсин (ПСА-АХТ) - 60-95% общего ПСА;
• ПСА-а1-макроглобулин (ПСА-МГ) - 1-2% общего ПСА.

Уровень ПСА является непрерывным параметром, т.е. чем выше его значение, тем больше вероятность наличия РПЖ . Однако уровень ПСА в сыворотке не является специфичным для рака простаты. Примерно из 4 мужчин с повышенным уровнем ПСА, подвергающихся биопсии простаты, только у одного действительно будет выявлено заболевание. У некоторых мужчин при наличии злокачественного процесса в предстательной железе уровень ПСА остается в пределах нормальных цифр и, таким образом, рак остается невыявленным. Было предложено использовать некоторые модификации значения ПСА в сыворотке, которые могут повысить специфичность этого показателя для ранней диагностики РПЖ, а именно: возрастные нормы, плотность ПСА, плотность ПСА переходной зоны, скорость ПСА, время удвоения ПСА и его молекулярные формы .

Развитие молекулярной диагностики предоставило перспективы для специфического тестирования рака простаты. Это генетическое исследование мочи на ПСА-3. Начальные исследования демонстрируют, что этот новый маркер обладает гораздо большей специфичностью, чем тест на ПСА. В отличие от сывороточных маркеров ПСА-3 - простатспецифическая некодирующая мРНК - измеряется в осадке мочи, полученной после массажа предстательной железы. Преимуществом ПСА-3 является его несколько более высокая чувствительность и специфичность по сравнению с ПСА. ПСА-3 отражает небольшие, но значимые увеличения показателя при положительном результате биопсии , однако не зависит от объема предстательной железы или простатита .

Среди новых биомаркеров РПЖ:

1) простатический специфический мембранный антиген (PSMA) увеличивается при метастатическом раке, особенно, при резистентности к гормонам. Считается, что PSMA в большей степени, чем ПСА характеризует скрытое клиническое прогрессирование ;

2) хромогранин А - потенциальный опухолевый маркер, выделяется секреторными гранулами нейроэндокринных клеток. Выделение этого маркера предсказывает плохой прогноз ;

3) антиген простатических стволовых клеток (PSСA) - выявляется при метастатическом РПЖ, инвазии семенных пузырьков и капсулы простаты, используется как мишень для моноклональных антител .

На данном этапе ни один из перечисленных биомаркеров не используется в клинической практике в качестве основания для назначения пациентам проведения биопсии предстательной железы с целью исключить РПЖ.

Пальцевое ректальное исследование

В диагностике заболеваний предстательной железы особое внимание уделяется ПРИ. В ситуациях, когда уровень простатспецифического антигена остается в пределах нормы, этот метод позволяет выявить рак предстательной железы и предположить стадию заболевания .

Большинство новообразований предстательной железы локализуются в периферической зоне и могут быть выявлены при ПРИ, если их объем достигает 0,2 мл и более. Вместе с тем пальцевое исследование прямой кишки - самый простой, дешевый и безопасный метод обследования в диагностике заболеваний предстательной железы, в том числе и рака. ПРИ остается обязательным методом и для дифференциальной диагностики ряда заболеваний простаты, в том числе доброкачественной гиперплазии простаты, ее острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. К недостаткам метода относится частая невозможность оценки стадии рака предстательной железы, поскольку небольшие опухоли, расположенные в передних отделах железы, как правило, не пальпируются. Результаты пальцевого исследования обязательно должны быть проверены, уточнены и дополнены данными УЗИ, анализом крови на ПСА и биопсией предстательной железы.

Выявление подозрительных уплотнений с помощью ПРИ является абсолютным показанием для проведения биопсии предстательной железы. Примерно у 18% всех больных РПЖ выявляется только по подозрительным участкам при ПРИ независимо от уровня ПСА. Выявление подозрительных участков при ПРИ у больных с уровнем ПСА < 2 нг/мл имеет положительную прогностическую ценность в 5-30% . Однако, по данным Б.П. Матвеева и соавт. (1999), используя только ПРИ, можно выявить РПЖ у 5,6% мужчин.

Ультразвуковое исследование (УЗИ). Диагностическая точность составляет около 74% . Обязательным компонентом диагностического процесса является ультразвуковое исследование, выполняемое в форме трансабдоминальной и трансректальной эхографии. Ультразвуковое исследование эффективно при динамическом контроле и оценке эффективности лечения. Благодаря исследованиям J.Е. McNeal (1983) в предстательной железе выделено несколько зон, отличающихся по морфологическому строению : периферическая зона (70,0-75,0% объема), центральная (20-25%), переходная (5-10%), парауретральная зона (менее 1%). Эти данные послужили основой трансректального ультразвукового исследования, предлагаемого в качестве метода скрининга РПЖ.

На ранних этапах диагностики используется преимущественно ультразвуковое исследование предстательной железы трансректальным датчиком, что позволяет получать ценную информацию о возможном наличии опухолевых очагов, их размерах, количестве и локализации. Анатомическое расположение железы у стенки прямой кишки дает возможность детального изучения всех структур органа. Чувствительность и специфичность ТРУЗИ в определении стадии РПЖ с использованием режима серой шкалы составляет 69 и 44% соответственно .

Одной из самых значительных и перспективных технологий в медицинской визуализации сегодня считается технология создания трехмерных изображений. 3D-ТРУЗИ демонстрирует высокую эффективность в стадировании РПЖ и даже превосходит МРТ в отношении дифференциальной диагностики ограниченных и локализованных форм РПЖ, особенно, если это касается гипоэхогенных образований .

Биопсия .Следующим логичным этапом диагностики РПЖ является биопсия предстательной железы , позволяющая получить морфологическое подтверждение диагноза, определить степень распространенности, злокачественности рака по Глиссону, наличие рецепторов андрогенов в опухоли и оценить эффективность различных методов лечения .

Показанием для назначения биопсии является уровень ПСА и/или подозрительные участки, выявляемые во время ПРИ. Также при назначении биопсии следует учитывать возраст пациента, возможные сопутствующие патологии и осложнения.

В настоящее время проведение биопсии предстательной железы под контролем ультразвука является стандартным методом диагностики. Хотя, при биопсии предстательной железы используется преимущественно трансректальный способ, некоторые урологи производят ее трансперинеально , трансуретрально, чреспузырно. Частота обнаружения рака при помощи трансперинеальной биопсии предстательной железы сопоставима с частотой обнаружения при трансректальной биопсии . Трансректальный метод как наименее травматичный в настоящее время является наиболее распространенным. При выполнении биопсии целесообразно получить материал как минимум из 6 точек.

Показаниями для проведения повторной биопсии являются:

• увеличивающийся или стабильно высокий уровень ПСА;
• подозрительные участки, выявленные при ПРИ;
• атипичная мелкоацинарная пролиферация.

Оптимальный срок проведения повторной биопсии не установлен. Чем позднее проводится повторная биопсия, тем выше частота обнаружения РПЖ.

Наличие ПИН высокой степени, без дополнительных исследований, больше не рассматривают в качестве показания к повторной биопсии. Наличие множественных очагов ПИН, выявленной в нескольких биоптатах, считается основанием для ранней повторной биопсии .

Заболеваемость РПЖ, выявляемой при помощи повторной сатурационной биопсии, варьируется от 30 до 43% и зависит от количества столбиков, полученных при предыдущих биопсийных исследованиях .

Проведение диагностической трансуретральной резекции предстательной железы вместо повторных биопсий нецелесообразно. Частота обнаружения при этом методе не превышает 8%, что свидетельствует о его неэффективности при диагностике рака .

Тонкоигольная аспирационная биопсия менее эффективна, чем трансректальная толстоигольная биопсия под контролем ТРУЗИ. При помощи трансректальной толстоигольной биопсии можно более точно определить сумму баллов по Глиссону и размер опухоли.

Скрининг рака предстательной железы является противоречивым вопросом современной медицины в общем, и в урологической практике в частности. Достоинства введения национальных программ скрининга рака простаты в Европе в настоящее время находятся в центре обсуждения. Пока подход к скринингу рака предстательной железы в разных Западных странах отличается. В США отношение к скринингу рака предстательной железы наиболее благоприятное. Американское сообщество по изучению рака рекомендует выполнение скрининга рака предстательной железы для всех мужчин в возрасте старше 50 лет. Неоспоримые доказательства того, что скрининг по уровню ПСА снижает смертность от РПЖ, до сих пор не представлены.

В 2009 году были опубликованы результаты 2 проспективных рандомизированных исследований. В ходе скринингового исследования рака предстательной железы, легкого, яичников и колоректального рака (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian - PLCO) 76 693 пациента в 10 исследовательских центрах США были рандомизированы в группу прохождения ежегодного ПСА-скрининга и ПРИ или в группу обычного лечения (в качестве контрольной). После 10 лет наблюдения исследовательская группа проекта PLCO пришла к выводу, что смертность от РПЖ очень низка и лишь незначительно различается между 2 группами . Европейское рандомизированное исследование РПЖ (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer - ERSPC) включало 162 243 мужчин из 7 стран в возрасте от 55 до 69 лет. Мужчин рандомизированно распределяли в группу для прохождения ПСА-скрининга (в среднем 1 раз в 4 года) или в контрольную группу, не подвергавшуюся скринингу. При 9-летней медиане наблюдения кумулятивная заболеваемость РПЖ составила 8,0% в экспериментальной группе и 4,8% - контрольной группе . Исследователи ERSPC пришли к выводу, что ПСА-скрининг снизил уровень смертности на 20% и для предотвращения 1 смерти от РПЖ необходимо провести скрининг 1410 пациентов и лечение 48 дополнительных случаев РПЖ.

Основываясь на результатах этих 2 крупных рандомизированых исследований, подавляющее большинство урологических сообществ пришли к заключению, что в настоящее время широкое использование массового ПСА-скрининга не целесообразно. Вместо этого следует использовать раннюю диагностику (внеплановое обследование) в сочетании с информированием мужского населения.

Предлагается проводить исходное определение уровня ПСА в возрасте 40 лет, на основе которого можно установить частоту обследований . Для мужчин с начальным уровнем ПСА <1 нг/мл представляется достаточным 8-летний интервал между обследованиями. Мужчинам старше 75 лет с исходным уровнем ПСА <3 нг/мл нет необходимости проходить дальнейшее ПСА-тестирование, поскольку риск смерти от РПЖ у этой группы очень низкий.

Отсутствие в Российской Федерации государственной программы скрининга РПЖ ставит перед каждым регионом задачу самостоятельного решения данной проблемы. Мероприятия по ранней диагностике эффективны, если они проводятся в условиях диспансеризации. Это является одним из приоритетных направлений развития онкоурологии. Комплексное обследование пациентов диспансерной группы с применением ПСА, ПРИ, трансректального ультразвукового исследования дает основную надежду на раннее выявление РПЖ. Основой диспансеризации является формирование групп повышенного онкологического риска, активное обследование пациентов данных групп с целью раннего выявления РПЖ, что является непременным условием улучшения результатов лечения и снижения смертности от данной патологии.

И.Б. Чигирёва, Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов, С.В. Панченко, К.Т. Шакиров

Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Казань.

Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, г. КазаньОбластной клинический онкологический диспансер, г. Ульяновск

Чигирёва Инна Борисовна - заместитель главного врача по организационно-методической работе ОКОД

Литература:

1. Ahmedin J. Global Cancer Statistics / J. Ahmedin, B. Freddie, M.C. Melissa // CA CANCER J. CLIN. - 2011. - Vol. 61. - P. 69-90.

2. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. / Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21.

3. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». - 2011. - 256 с.

4. Boyle P. Incidence of prostate cancer will double by the year 2030: arguments / P. Boyle, P. Maisonneuve, P. Napalkov // EuropJ. Urol. - 1996. - Vol. 29. - P. 3-9.

5. Матвеев Б.П. Эпидемиология рака предстательной железы / Б.П. Матвеев // Клиническая онкоурология: Руководство для врачей. - Москва: Медицина. - 2003. - С. 435-440.

6. Catalona W.J. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men / W.J. Catalona, J.P. Richie, F.R. Ahmann // J. Urol. - 1994. - Vol. 151. - P. 83-90.

7. Thompson I.M. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level

8. Матвеев Б.П. Рак предстательной железы / Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин, В.Б. Матвеев. - М., 1999. - 153 с.

9. Deras I.L. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome / I.L Deras, S.M. Aubin, A. Blase // J. Urol. - 2008. - Vol. 79. - P. 1587-1592.

10. Nakanishi H. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance / H. Nakanishi, J. Groskopf, H.A. Fritsche // J. Urol. - 2008. - Vol. 179. - P. 1804-1800.

11. Perner S. Prostate-specific membrane antigen expression as a predictor of prostate cancer progression / S. Perner, M.D. Hofer, R. Kim // Human Pathology. - 2007. - Vol. 38. - P. 696-701.

12. Носов А.К., Воробьев Н.А. Гормонорезистентный рак предстательной железы / А.К. Носов, Н.А. Воробьев // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9, № 2. - С. 104-116.

13. Han K.R. Prostate stem cell antigen expression is associated with gleason score, seminal vesicle invasion and capsular invasion in prostate cancer / K.R. Han, D.B. Seligson, X. Liu // J Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 1117-1121.

16. Пушкарь Д.Ю. Алгоритм ранней диагностики рака предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, А.В. Бормотин, А.В. Говоров // Российский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, №8.

17. Carvalhal G.F. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate-specific antigen levels of 4 ng/ml or less / G.F. Carvalhal, D.S. Smith, D.E. Mager // J. Urol. - 1999. - Vol. 61. - P. 835-839.

18. Харченко В.П. Рак предстательной железы - методики, семиотика, задачи и проблемы лучевой диагностики / В.П. Харченко, П.М. Котляров // Медицинская визуализация. - 2002. - № 3. - С. 4-10.

19. McNeal J.E. The prostate gland: morphology and pathology / J.E. McNeal // Monogr. Urol. - 1983. - Vol. 4. - P. 3-33.

20. Котляров П.М. Лучевая диагностика рака предстательной железы / П.М. Котляров // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 49-53.

21. Чепуров А.К. Стадирование рака предстательной железы с использованием трехмерной эхографии с мультипланарной реконструкцией изображения и 3D-эхоангиографией / А.К. Чепуров, В.В. Соловьев, Е.А. Пронкин // Андрология и генитальная хирургия. - 2009. - № 2. - С. 65-69.

22. Русаков И.Г. Биопсия предстательной железы / И.Г. Русаков, Г.А. Франк, С.О. Степанов [и др.]. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена. - 2002. - 20 с.

23. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinomas / D.F. Gleason // Cancer Chemother. Rep. - 1996. - Vol. 50, № 3. - P. 125-128.

24. Нага R. Optimal approach for prostate cancer detection as initial biopsy: prospective randomized study comparing transperineal versus transrectal systematic 12-core biopsy / R. Нага, Y. Jo, T. Fujii, N. Kondo // Urology. - 2008. - Vol. 71. - P. 191-195.

25. Merrimen J.L. Multifocal high grade prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma / J.L. Merrimen, G. Jones, D. Walker // J. Urol. - 2009. - Vol. 182. - P. 485-490.

26. Zigeuner R. Detection of prostate cancer by TURP or open surgery in patients with previously negative transrectal prostate biopsies / R. Zigeuner, L. Schips, K. Lipsky // Urology. - 2003. - Vol. 62. - P. 583-587.

27. Andriole G.L. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial / G.L. Andriole, E.D. Crawford, R.L. Grubb 3rd // N.Engl.J.Med. - 2009. - Vol. - 360. - P. 1310-1319.

28. Schröder F.H. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study / F.H. Schröder, F.H. Schröder, J. Hugosson // N.Engl.J.Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 1320-1328.

29. Börgermann C. Problems, objective, and substance of early detection of prostate cancer / C. Börgermann, H. Loertzer, P. Hammerer // Urology A. - 2010. - Vol. 49. - P. 181-189.

Иммунная система играет важную роль в поддержании гомеостаза при развитии злокачественных новообразований. Возникновение опухолевоспецифических и опухолевоассоциированных антигенов и способность организма реагировать на выработку этих чужеродных субстанций иммунологическими реакциями составляют основу иммунологического «надзора» или контроля. В связи с разработанной гипотезой противоопухолевой иммунной защиты организма и расширением представлений об иммунологических процессах в последние годы повысился интерес к иммунной терапии злокачественных новообразований. Длительно существовали противоречивые сведения о связях предстательной железы с иммунной системой. Это в значительной степени объяснялось представлением, что лишена лимфатических сосудов и в связи с этим представляет собой «иммунологически привилегированный орган». Отсутствием иммунного контроля за происходящими в предстательной железе процессами объясняли высокую частоту латентно протекающего рака предстательной железы. В 80-х годах текущего столетия работами R. Ablin доказана роль иммунной системы в патогенезе рака предстательной железы. В семенной жидкости выявлен иммуносупрессивный фактор, который при воздействии на ткань предстательной железы стимулирует злокачественный рост и определяет высокую частоту рака предстательной железы. К этому же времени появились убедительные данные о существовании в предстательной железе функционирующей системы лимфатических сосудов. Иммунологические свойства предстательной железы подтверждаются характером развивающихся в ней воспалительных процессов, в патогенезе которых играют роль антитела спермы, которая, просачиваясь в паренхиму железы, вызывает лимфоцитарную инфильтрацию ткани.

Ярким примером иммунологической гиперчувствительности предстательной железы к токсическим веществам, попадающим в экстравазат простатической жидкости, является развитие гранулематозного простатита.

В развитии рака предстательной железы участвуют клеточные и гуморальные механизмы иммунитета. Оценка состояния различных звеньев иммунного механизма у больных раком предстательной железы основывается на проведении широкого спектра иммунологических исследований. Клеточный иммунитет у больных раком предстательной железы оценивается на основании определения абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови, определения Т-розеткообразующих клеток, реакции гиперчувствительности замедленного типа. Для проведения последнего теста широко применяют внутрикожные пробы с введением туберкулина, динитрохлорбензола или фитогемагглютинина, которые при взаимодействии с протеинами рогового слоя кожи индуцируют кожно-аллергическую реакцию спустя 48 - 72 ч. Если индурация кожи охватывает поле, равное половине площади аппликации динитрохлорбензола, то реакция считается положительной. Оценка этой реакции у больных раком предстательной железы свидетельствует о значительной частоте ее депрессии, особенно при распространенном опухолевом процессе.

Гуморальные факторы иммунного механизма рака предстательной железы определяются содержанием в крови иммуноглобулинов (А, М, G), комплемента С"З. Анализ изменений содержания иммуноглобулинов в плазме крови используется для оценки иммунной реактивности организма лишь в сочетании с другими показателями иммунного состояния. Для оценки противоопухолевого клеточного иммунитета у больных раком предстательной железы используют высокоспецифичный тест угнетения прилипания лейкоцитов (LAI-тест). Лейкоциты, полученные из крови больных раком предстательной железы, после инкубации in vitro с экстрактами опухолевой ткани предстательной железы утрачивают свою адгезивную способность из-за связывания с опухолевыми антигенами. С помощью этого теста удалось показать, что у многих больных раком предстательной железы отсутствует или слабо выражена антиопухолевая иммунная реактивность.

Механизм противоопухолевой защиты тесно связан с функцией эффекторных клеток лимфоидного типа, называемых киллерами. Они обладают сильным противоопухолевым эффектом. Активация киллеров приводит к снижению опухолевого роста и частоты метастазов. Стимуляция этих клеток может предотвратить гематогенное или лимфогенное распространение опухолевых эмболов из первичной опухоли и очагов метастазов.

Целесообразность иммунологических исследований у больных раком предстательной железы определяется возможностью проведения иммунокорригирующей терапии. Показания к иммунотерапии определяются результатами иммунологических исследований. Определение иммунной «стадии» рака предстательной железы основывается на анализе широкого спектра показателей неспецифической и специфической (противоопухолевой) иммунокомпетентности, что позволяет решать вопрос о лечебной тактике. Наибольшее распространение в иммунотерапии рака предстательной железы получили БЦЖ и криохирургия. Клинический опыт использования трансуретральной криохирургии в лечении диссеминированной формы рака предстательной железы с обструкцией в области шеечно-уретрального сегмента показал, что наряду с восстановлением пассажа мочи при этом наблюдаются регресс метастазов в легких и костях, уменьшение болевого синдрома. Повышение содержания γ-глобулинов у больных раком предстательной железы после криодеструкции опухоли служит показателем усиления иммунологической реакции организма с активацией факторов, блокирующих рост рака и цитотоксических антител. Криодеструкция в зависимости от состояния иммунокомпетентности в организме больного раком предстательной железы может давать различный характер иммунной реакции, направленной на стимуляцию или подавление роста опухоли. В связи с этим возникает необходимость в использовании модуляторов иммунологической реактивности для усиления иммунных реакций, направленных на подавление роста опухоли. Рациональным является дополнительное лечение БЦЖ при криодеструкции ткани рака предстательной железы.

Вакцинация БЦЖ относится к неспецифическому методу иммунотерапии рака предстательной железы, который дополняет эндокрино-, химио- и лучевую терапию. Вакцину БЦЖ вводят внутрикожно в область наружной поверхности плеча каждые 4 мес. Рационально также введение вакцины внутрикожно в область внутренней поверхности средней трети бедра, чем достигается стимуляция регионарных для предстательной железы лимфатических узлов малого таза, которые активно участвуют в механизме противоопухолевой защиты. Попытки интрапростатического введения БЦЖ чреваты опасностью развития простато-прямокишечных свищей и некроза ткани предстательной железы. Адъювантная иммунотерапия вакциной БЦЖ значительно увеличивает продолжительность жизни больных диссеминированным раком предстательной железы, уменьшает частоту интеркуррентных инфекций и осложнений, связанных с гормональной терапией, и повышает чувствительность опухоли к ней.

В последние годы указывается на перспективность применения интерферона как антиметастатического средства в комплексной терапии злокачественных новообразований. Человеческий интерферон - это группа секреторных гликопротеинов, продуцируемых клетками организма человека после соответствующей стимуляции. Интерферон обладает сильной биологической активностью, включающей не только антивирусные, но и антипролиферативные и иммунорегулирующие свойства, что ценно для лечения онкологических больных. Классификация и номенклатура интерферонов основываются на свойствах их антигенности, клеточной природе и химической структуре. Интерферон а («лейкоцитарный интерферон») продуцируется В-лимфоцита-ми, лимфобластами, лимфоцитами и макрофагами в ответ на воздействие вирусов, инородных тел, В-митогенов. Интерферон Р («фибробластический интерферон») образуется при стимуляции фибробластов или эпителиальных клеток естественной или синтетической РНК. Интерферон у («иммунный интерферон») вырабатывается Т-лимфоцитами путем сенситизации Т-митогенов или чужеродных антигенов. Интерферон обладает свойством модуляции иммунных реакций, угнетает клеточную пролиферацию нормальных и злокачественных клеток и изменяет клеточную макромолекулярную реактивность. Активность интерферона включает увеличение фагоцитоза макрофагов и активацию киллеров. Установлены фармакокинетика и фармакологические свойства интерферона, его безопасность при внутривенном или внутримышечном введении 3 раза в неделю в дозах 10 - 30 млн ME естественного интерферона а или Р. Побочный эффект интерферона зависит от дозы (лихорадка, озноб, головная боль, утомляемость, потеря аппетита, лейкопения, транзиторное повышение аминотрансфераз в крови). Побочное действие препарата не угрожает жизни больного и быстро исчезает после прекращения лечения интерфероном. Интерферон быстро выделяется из крови, и его катаболизм происходит в печени и почках; он разрушается в лизосомах клеток почечных канальцев после реабсорбции из клубочкового фильтрата и, таким образом, не экскретируется с мочой. К настоящему времени накоплен клинический опыт применения интерферона а в лечении рака молочной железы, рака почки, миеломы, папиллярных опухолей мочевого пузыря. Наряду с этим предприняты исследования о возможности использования интерферона (3 в лечении метастатического рака предстательной железы . Лечению подвергались 16 больных диссеминированным раком предстательной железы с развившейся гормональной резистентностью опухоли после предшествующей эстрогенотерапии. Схема лечения включала внутривенное введение интерферона в дозе 6 млн ME 3 раза в неделю в течение 12 нед. Лихорадка и озноб отмечались у 10 из 16 больных, умеренная лейкопения - у 4 больных. Стабилизация заболевания в течение 6,3 мес наблюдалась у 3 больных, а прогрессия заболевания - у 13 из 16 больных. Монотерапия интерфероном диссеминированного рака предстательной железы, по-видимому, недостаточно эффективна. Интерферон проявляет более благоприятный эффект при лечении рака предстательной железы, когда он используется в качестве адъювантной терапии с химиопрепаратами или лучевой терапией. Клиническая эффективность повышается, когда он используется с препаратами, нарушающими цикличность клеточной активности, что увеличивает популяцию опухолевых клеток, находящихся в состоянии покоя. Интерферон и химиопрепараты проявляют синергизм в их влиянии на различные внутриклеточные медиаторы. Лучевое поражение злокачественной опухоли значительно увеличивается под влиянием интерферона. Эффективность интерферона при его использовании при раке предстательной железы требует дальнейшего исследования.

Среди современных, находящихся в стадии активного изучения и разработки, методов лечения злокачественных новообразований, наиболее перспективным является иммунотерапия.

Иммунная система способна распознавать и убивать аутологичные опухолевые клетки. Это предположение сделано на основании имеющихся сообщений о случаях спонтанной ремиссии различных опухолей. Было отмечено, что эти опухоли инфильтрируются лейкоцитами, большей частью Т-клетками . Более того, существует прямая взаимосвязь между иммуносупрессией и увеличением частоты возникновения некоторых злокачественных опухолей, например, лимфом, вызванных вирусом Эпштейн-Барр, саркомы Капоши и рака шейки матки. С другой стороны, разнообразие опухолей и неминуемая их прогрессия без лечения показывает недостаточную эффективность этой природной системы защиты против злокачественных новообразований, также их способность избегать надзора иммунной системы. Таким образом, основная задача иммунотерапии рака - усилить эффективность иммунного ответа на злокачественные новообразования.

В последние годы интерес к данной проблеме переживает очередной подъем. В частности это связано с выходом на рынок противоракового вакцинного препарата Sipuleucel-T (Provenge) , который предназначен для терапии гормонорезистентного рака предстательной железы (ГР РПЖ). Несмотря на успехи радикальных методов лечения этого заболевания , у трети больных раком предстательной железы, диагностированным на ранней стадии, которые получили лечение стандартными методами, все же возникают метастазы .

Основными этапами противоопухолевого иммунного ответа являются дифференцировка Т-лимфоцитов, их активация после представления антигена антиген- презентирующими клетками (АПК) (дендритные клетки (ДК) и макрофаги), пролиферация лимфоцитов и цитотоксический эффект, направленный на клетки мишени. Иными словами, в отношении противоопухолевой активности, иммунный ответ представляет собой процесс, в котором Т-клеточная система распознает и уничтожает вновь возникшие канцерогенные клетки до того момента, как они размножились и превратились в опухоль. Направленность и выраженность иммунного ответа зависит от активности и взаимодействия цитотоксических Т-клеток (ЦТЛ), натуральных киллеров, макрофагов и ДК, а также цитокинового окружения (интерлейкинов, интерферонов, фактора некроза опухоли и других воспалительных ко-факторов). Клетки, задействованные в противостояние опухолевому процессу, секретируют интерферон, который подавляет деление опухолевых клеток и стимулирует деление иммунных клеток. В то же время этот механизм иногда дает сбой, а опухолевые клетки могут быть не распознаны иммунной системой. Считается, что опухолевые клетки могут не экспрессировать определяющие их антигены или же они могут быть окружены блокирующими Т-клеточный ответ антителами или рекрутированными опухолью иммунными клетками. Очевидно, что механизмы, направленные на предотвращение аутореактивности лимфоцитов, защищают и опухолевые клетки от действия иммунных факторов.

Сущность дифференцировки всякого лимфоцита заключается в экспрессии антигенраспознающего рецептора и необходимых дополнительных сервисных молекул. Эти молекулы как мембранные, так и секретируемые (цитокины) обеспечивают взаимодействие Т-лимфоцитов с другими клетками организма. Антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов (TCR (T-cell receptor)) кодируется генами из суперсемейства иммуноглобулинов и является гетеродимером - состоит из двух равновеликих полипептидных цепей. Неоднократная перестройка и экспрессия генов α-цепи при одной и той же β-цепи в одном тимоците оставляет шанс на то, что одна клетка может нести более одного варианта TCR. В процессе созревания на мембране тимоцитов экспрессируется одна молекул: CD4 или CD8. Тимоциты, TCR которых имеет сродство к молекулам MHC-I, экспрессируют ко-рецептор CD8, и на периферии эти Т-лимфоциты на всю свою жизнь будут иметь «паспортную» характеристику CD8+ или ЦТЛ. На тимоцитах с TCR, имеющих сродство к МНС-II, экспрессируется ко-рецептор CD4, и на периферии такие Т-лимфоциты будут CD4+ или регуляторные Т-клетки (Т-хелперы). Созревшие Т-лимфоциты мигрируют в Т-зоны периферических лимфоидных органов.

Активация лимфоцита в периферических лимфоидных тканях - это инициированные внешними сигналами, биохимические реакции внутри клетки, приводящие к активизации транскрипции определённых генов, что в свою очередь приводит к пролиферации и дифференцировке лимфоцита. Активация Т-лимфоцита антигеном осуществляется при сочетанном взаимодействии некоторых молекул на поверхности Т-лимфоцита с комплементарными на поверхности АПК клетки, обеспечивая межклеточный интерфейс. Интерфейс между Т-лимфоцитом и АПК со стороны Т-лимфоцита состоит из TCR, CD4 или CD8, CD28, CD40L, CD45, а со стороны АПК: «комплекс пептид - MHC-I или II», В-7.1 и В-7.2, CD40, CD80.

Таблица 1. Сравнение различных видов иммунотерапии рака простаты

Мембранные молекулы МНС-I экспрессированы на поверхности всех ядросодержащих клеток организма, а МНС II - лишь на некоторых типах клеток - на ДК, В-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, эндотелии сосудов. Молекулы MHC-I представляют для распознавания Т-лимфоцитам внутриклеточно синтезированные пептидные антигены. В плане защиты от инфекций этот механизм работает применительно, в первую очередь к вирусным и бактериальным внутриклеточным инфекциям. Поэтому CD8+ Т-лимфоциты «рассчитаны» в первую очередь на обеспечение противовирусной защиты, так как только CD8+ Т-лимфоциты распознают пептидные антигены. В отсутствие инфекций молекулы MHC-I и МНС-II формируют комплексы с эндогенными пептидами. Т-лимфоциты способны связать только комплексы молекул МНС с пептидами, а сам антиген поглощают, перерабатывают и экспрессируют на своей поверхности АПК. В то же время, если после связывания с рецептором специфического антигена, Т-клетка не получит от АПК ко- стимуляторный сигнал «В-7 - CD28», то лимфоцит не будет активирован и перейдет в состояние анергии, в котором он рефрактерен к любой стимуляции. Этот механизм обеспечивает толерантность Т-лимфоцитов к тканям организма. По другому сценарию Т-лимфоцит выполняет несколько циклов пролиферации, после чего происходит экспрессия СD25 и CTLA-4 (характерных для Т-супрессоров, CD25+), который связывается с CD86 ДК, предотвращая активацию ЦТЛ. Данный механизм предотвращает развитие гипериммунной реакции.

Таким образом, основной задачей иммунотерапии рака является активация лимфоцитов специфичных для уничтожения раковых клеток, для чего проводятся попытки представления им антигенов опухолевых клеток различными способами. В частности, иммунотерапию рака простаты можно разделить на два основных направления: пассивная и активная иммунотерапия.

Пассивная иммунотерапия представляет собой введение активиро­ванных компонентов эффекторной иммунной системы пациентам с раком, например, введение раковоспецифических антител, лимфокин-активированных киллерных клеток и лимфоцитов, инфильтрирующих ткань опухоли . Этот подход обычно комбинируется с введением цитокинов, усиливающих иммунную функцию, например, интерлейкин-2 (IL-2) или интерферон-γ.

Второй подход - активная иммунотерапия, включает в себя вакцинацию пациентов агентами, которые стимулируют активацию опухолеспецифических Т-клеток, основного эффекторного компонента иммунной системы. В ранних исследованиях, посвященных этой теме, использовались облученные образцы опухолей или клетки, полученные от пациента (аутологичные) или от других пациентов (аллогенные) чтобы «привить» пациентов с раком в надежде на возникновение терапевтической иммунной реакции. Характеристика антигенов опухоли позволяет определить четкие мишени для атаки Т-клеток.

Идеальные мишени для раковоспецифической иммунотерапии - антигены, экспрессиреумые клетками опухоли (раковоспецифические антигены), но не нормальными клетками. Антигены часто определяют как продукты мутантных онкогенов или генов супрессированных в опухоли (например, мутантные пептиды ras или р53). Тем не менее, большинство опухолевых антигенов в небольшом количестве экспрессируются нормальными клетками. Эти антигены можно классифицировать на тканеспецифичные и общие антигены для опухолей.

В отношении рака предстательной железы (РПЖ) в настоящее время известно несколько раковоспецифических антигенов, которые можно использовать для иммунотерапии. Это - ПСА, простатическая фосфатаза и простатспецифический мембранный антиген (PSMA). В то же время известны ряд общих для опухолей антигенов, например, MUC-1 - гликопротеид, секретируемый железистыми органами, такими как молочные железы, яичники, кишечник и предстательная железа. В клетках злокачественных опухолей MUC-1 ассоциирован с муцином, который гиперэкспрессируется на всей поверхности клетки. Клинические испытания введения вакцины муцина-1 пептида были проведены в клинике Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. В это исследование были включены двадцать пациентов с биохимическим рецидивом после ранее проведенного лечения. У всех пациентов отмечали ответ в виде секреции IgM и IgG после трех иммунизаций. Высокие титры MUC- 1 пептида поддерживались более 46 недель, и у некоторых пациентов было отмечено снижение уровня ПСА .

В ранних исследованиях рекомбинантной вакцины-ПСА (PROSTVAC), вводимой внутрикожно, было отмечено снижение уровня ПСА и формирование анти-ПСА антител , полученных in vitro путем антигенной стимуляции АПК тремя ЫХА-А2-ограниченными пептидами, полученных в результате перемещения аминокислот в секвенированной аминокислотной последовательности ПСА, что привело к стимуляции противоопухолевых ЦТЛ . Correale P. выявил возникновение ПСА-специфической активности ЦТЛ при различных HLA-A2 - и HLA-АЗ-ограниченных эпитопов при применении олигопептидов, два из которых вызывали пептид-специфический цитотоксический иммунный ответ у пациентов РПЖ . Применение рекомбинантной вирусной вакцины, которая приводила к экспресии rV-ПСА у 33 мужчин с повышенным уровнем ПСА после циторедуктивной терапии, стимулировало ПСА-специфический ответ, при этом увеличивалось время до прогрессии заболевания .

Тем не менее, наилучшие результаты были получены после применения иммунных препаратов («вакцин»), содержащих ДК, презентующих ПСА. Были отобраны наиболее специфичные ПСА- пептиды, содержащие канонический HLA-A2-связывающий сегмент, на основании их способности стабилизировать экспрессию HLA-A2- антигенобладающей мутантной клеточной линии Т2 , к ним от­носят PSA141 (PSA-1 FLTPKKLQCV), 31 PSA146 (P-2 KLQCVDLHV) 32 и PSA154 (PSA-3 VISNDVCAQV) 31. Эти пептиды также способны активировать ЦТЛ, которые подавляют ПСА-экспрессирующие опухолевые клетки. Вакцина, состоящая из зрелых ДК и PSCA14, PAP299, PSMA4 и PSA154 была введена 6 пациентам с ГР РПЖ. У троих из них, которые получили шесть доз вакцины, отмечалось большее время удвоения концентрации ПСА притом, что in vitro иммунный ответ не был специфичен для ПСА154 пептида. Несколько отличающаяся вакцина, состоящая из зрелых ДК с ПСМА 14 и тремя ПСА- пептидами (ПСА-1, ПСА-2, ПСА-3) была применена у 12 пациентов с ГР РПЖ . Иммунологический мониторинг показал наличие кожной реакции в виде гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ) у одного пациента при использовании одного из трех ПСА-пептидов, но при этом было зарегистрировано очень слабое образование лимфоцитов, специфичных к введенным ПСА-1-3 пептидам. Стабилизация заболевания отмечена у 6 пациентов, у одного достигнута полная ремиссия и регрессия ретропузырного лимфатического узла, несмотря на увеличение уровня ПСА. Некоторые объяснения и уточнения результатов данного исследования можно получить из другой работы, где использовался ПСА-2 146 пептид с рекомбинантным GM-CSF или внутривенным введением незрелых ДК с введенным ПСА-пептидом . Выраженная реакция ГЧЗТ отмечалась более чем у 50% пациентов при применении обеих вакцин. Т-клетки у 4 из 5 пациентов демонстрировали ПСА-специфическую цитотоксиче- скую активность. В реакции с по­зитивным контрольным пептидом FluM-1 был продемонстрирован выраженный иммуногенный потенциал ПСА-пептидов, который оценивался по уровню секреции цитокинов Т-клетками, как полученных при биопсии кожи, в месте проявления ГЧЗТ, так и ПСА-пептид специфическими Т-клетками, полученными от того же пациента. При наблюдении специфического ответа, который становится явным через 14 недель и позже, было высказано предположение о наличии связи между введением вакцины и реакцией ГЧЗТ. Выраженность ГЧЗТ как параметр иммунологического ответа был оценен у 12 пациентов с ГР РПЖ при подкожном введении IFN-y и последующей инъекцией зрелых ДК, стимулированных ПСА-1, ПСА-2 или ПСА-3 пептидами. . В начале исследов ания у 9 пациентов отмечалось метастатическое поражение лимфатических узлов, а у 6 имелись костные метастазы. После вакцинации у 1 пациента был зарегистрирован частичный ответ в виде 50% регрессии метастазов в лимфатических узлах, у 4 пациентов наблюдалась стабилизация заболевания, не было ответа на проводимое лечение у 1 пациента, а у 6 - констатировано прогрессирование заболевания. Снижение/стабилизация уровня ПСА выявлено у 6 пациентов. Важно, что у всех пациентов с установленным клиническим или биохимическим ответом, а также большим временем выживаемости был, в свое время, зарегистрирован выраженный ответ в виде ГЧЗТ. В заключение можно сказать, что вакцины с ПСА или ПСА-пептидами показывают выраженные, но эпизодические клинические эффекты.

Простатическая кислая фосфатаза (РАР) - строго простатспеци- фический белок. РАР экспрессируют более чем 95% клеток предстательной железы . Она также экспрессируется в костных метастазах РПЖ . Повышение уровня РАР связано со значительно более коротким прогнозируемым временем выживаемости, тогда как снижение уровня коррелирует с ответом на терапию. В фазе I исследования рекомбинантного РАР в качестве вакцины у 6 из 21 пациентов с РПЖ отмечался Т-клеточный ответ и клиническая стабилизация ранее прогрессировавшего заболевания . В недавно проведенной фазе I/II та же ДНК вакцина у 22 пациентов с биохимическим рецидивом заболевания вызвала трудно определяемый РАР-специфичный - клеточный ответ, но при этом значимо увеличилось время удвоения концентрации ПСА .

ПССА (PSCA) - простатспецифический стволовой антиген prostate stem cell antigen) - поверхностный антиген, относящийся к суперсемейству Ly-6/Th-1, его наиболее близкий аналог - стволовой клеточный антиген 2 (SCA-2), который является поверхностным маркером зрелых Т-клеток. ПССА экспрессируется в желудке, пищеводе, мочевом пузыре и предстательной железе. Была исследована вакцина, состоящая из нонапептидов PSCA14, PAP299, PSMA4 и PSA154 у 6 пациентов с ГР РПЖ. У трех из них отмечалось увеличение времени удвоения концентрации ПСА, и in vitro наблюдался прямой иммунный ответ против клеток, содержащих PSCA14, и против ПССА положительных клеток линии LNCaP. В другом исследовании вакцина, состоящая из зрелых ДК с PSCA14, была введена 6 пациентам химиорезистентной формой ГР РПЖ. Стабилизация заболевания отмечалась у 6 пациентов, у одного была зарегистрирована полная ремиссия. У всех отмечалось увеличение PSCAH-специфических ЦТЛ .

PTH-rp - фактор, который связывает рецепторы на остеобластах и вызывает формирование костной ткани. Его экспрессия повышена при РПЖ и других эпителиальных новообразованиях, считается, что он принимает участие в развитии костных метастазов . Следовательно, он может быть многообещающим иммунотерапевтическим объектом у мужчин, страдающих РПЖ и костными метастазами. Четыре HLA-A2 эпитопа вызывают ответ опухоль-специфических ЦТЛ in vitro, а два из них - in vivo .

Одно из достижений современного применения противораковых вакцин - использование аутологичных АПК в качестве адъювантов для презентации опухолевых антигенов Т-клеткам пациента. АПК являются членами гепатопоэтического семейства, которые обладают уникальными способностями представлять антигены Т-клеткам. ДК - это разновидность АПК, которые эффективно представляют антиген, и они недавно начали использоваться в качестве средства доставки антигенов в лечении некоторых опухолей, таких как меланома и фолликулярная В-лимфома .

ДК с использованием мРНК успешно прошли преклинические испытания на животных . В линическом исследовании с участием пациентов с метастатическим РПЖ (n = 20) вакцинация проводилась каждые три или шесть недель внутрикожно и составляла 1*107 ДК, содержащих мРНК обратной транскриптазы теломеразы (hTERT) с или без мРНК лизосомсвязанного мембранного протеина-1 (LAMP). Вакцина оказалась способна индуцировать экспансию hTERT специфических ЦТЛ у 19 из 20 пациентов. Вакцины хорошо переносились. Вакцины вызывали CD8+ и CD4+ T-клеточный ответ, однако, у пациентов получавших ДК, содержащие LAMP hTERT, hTERT-специфический CD4+ T-клеточный ответ был более выраженным, чем у пациентов, получавших только hTERT (р=0,004). Более того, ЦТЛ, выделенные от пациентов, получавших LAMP и hTERT вакцину, подавляли опухолевые клетки более точно, чем ЦТЛ, выделенные от пациентов, получавших только hTERT. У пяти из шести пациентов отмечалось транзиторное отсутствие ПСА-экспрессирующих циркулирующих опухолевых клеток. Кроме того, у 5-ти пациентов, которым провели 6 циклов терапии, было отмечено кратковременное улучшение времени удвоения ПСА.

В результате применения других вакцин отмечался сходный иммунный ответ, но при этом не было достигнуто клинически значимого результата. Была проведена фаза I исследования применения аутологичных ДК, транфицированных вирусными векторами, несущими мРНК ПСА у 13 пациентов . Пациенты получали три различные дозы: 1, 3 или 5*107 ДК внутривенно (три цикла, каждые две недели) с добавлением 1*107 ДК введенных подкожно. При этом не было отмечено дозозависимой токсичности, и у всех пациентов был индуцированы ПСА- специфические Т-клетки. В этом небольшом исследовании было отмечено достоверное снижение уровня ПСА на порядок у 6 из 7, ответивших на лечение пациентов.

В другом исследовании пациентам вводились аутологичные ДК с рекомбинантной ПСА (дендритофаг- rPSA) . В серии девяти инъекций (три недели, три каждые две недели, три каждый месяц) 24 пациента получили от 1,31*108 до 6,5*108 клеток. Ни у одного пациента не было зарегистрировано 50% снижения уровня ПСА, но транзиторное снижение ПСА от 6 до 39% было отмечено у 11 пациентов. У 6 пациентов не было выявлено циркулирующих опухолевых клеток через 6 месяцев.

В нескольких работах оценивали эффективность добавления белка к ДК/АПК ex vivo. В некоторых исследованиях конца 90-х годов были показаны интересные клинические результаты применения простатспецифического мембранного антигена (ПСМА) . В фазе II клинического исследования пациентам с метастатическим РПЖ (n = 28) вводились от 2,1*107 до 4,23*107 ДК с пептидом ПСМА . У трех пациентов с метастатическим раком наблюдался частичный ответ на лечение в виде снижения уровня ПСА, при этом у двух из них было отмечено уменьшение костных проявлений заболевания. В другом исследовании у 19 из 62 пациентов (31%) был также отмечен клинически значимый ответ (на основании уровня ПСА и сканирования костей) . В другом исследовании использовались зрелые ДК, презентующие ПСМА4 для лечения пациентов с ГР РПЖ. У 4 из 8 пациентов отмечался ПСМА4 зависимый ЦТЛ ответ и транзиторное снижение уровня ПСА . Завершено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы (ClinicalTrials. gov:NCT00043212, NCT00005992) вакцины на основе ДК с ПСМА (DCVax, «Northwest Biotherapeutics», США) у больных ГР РПЖ, начатое в 2005 году .

Другая вакцина Sipuleucel-T (APC8015, Provenge®; «Dendreon», США) состоящая из аутологичных АПК с рекомбинантным фьюжнбелком простатической кислой фос- фатазы (РАР) (PA2024). РА2024 представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из человеческого РАР к которому через С-конец присоединен Т-концом GM-CSF (гранулоцитарный фактор роста), который обеспечивает проникновение белка в ДК. В комбинированной фазе I/II (n = 12/19), у трех пациентов отмечалось 50%-ное и более снижение уровня ПСА, у еще трех пациентов уровень ПСА снизился на 25-49%.Эта вакцина показала низкую токсичность. У 10 из 26 пациентов были обнаружены новые Т-клетки, специфичные для РАР. Более того, у пациентов с выраженным иммунным ответом к РАР отмечалась тенденция уменьшения количества случаев прогрессирования заболевания. У 20 пациентов с выраженным иммунным ответом среднее время до прогрессии составило 34 недели, по сравнению с 13 неделями у 11 пациентов, у которых не было иммунного ответа (р < 0,027). В другом исследовании Sipuleucel-T у пациентов с метастатическим раком (n = 21) был отмечен один полный ответ на лечение.

У этого пациента уровень ПСА снизился с 221 нг/мл до неопределяемых значений, на этом уровне оставался в течение 4 лет. Более того, у пациента отмечена полная регрессия метастатического поражения ретроперитонеальных и тазовых лимфоузлов. У двух пациентов отмечалось транзиторное снижение уровня ПСА на 25-50%. Фаза III рандомизированного контролируемого исследования (NCT00065442, NCT01133704, NCT00005947, NCT00849290) 127 пациентов с ГР РПЖ показала, что время до прогрессии в группе лечения не отличается значимо от группы плацебо (11,7 vs 10,0 мес., р = 0,052). Однако общая выживаемость в группе применения вакцины была значимо больше по сравнению с плацебо .Также было показано, что 3-летняя выживаемость в группе применения вакцины составила 31,7%, тогда как в группе плацебо 23,0%.

Было установлено достоверное снижение риска смерти - в течение 3 лет было на 22% больше в группе получавших иммунотерапию против группы плацебо. В группе активной терапии было получено преимущество по медиане выживаемости 4,1 мес. по сравнению с плацебо (25,8 vs 21,7 мес., р = 0,03). выживаемости в групп .

Таким образом, иммунотерапия с применением различных типов вакцин является перспективным методом, который обязательно займет свое место в лечении РПЖ. С другой стороны, требуется проведение большого числа исследований, направленных на определение эффективности различных вакцин, а также поиск новых подходов, раковоспецических молекул и адъювантов, которые бы позволили стимулировать выработку в организме человека опухолеспецифического иммунного ответа.

Ключевые слова: рак простаты, вакцина от рака простаты, противоопухолевая вакцинация, ПСА, MUC-1, PROSTVAC, РАР, PSCA, дендритофаг-rPSA, ПСМА, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Keywords : prostate cancer, vaccination for prostate cancer, antitumor vaccine, PSA, MUC-1, PROSTVAC, РАР, PSCA, dendritofag-rPSA, PSMA, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Литература

1. Kantoff P.W, Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson D.F., Redfern C.H., Ferrari A.C., Dreicer R., Sims R.B., Xu Y., Frohlich M.W, Schellhammer P.F.; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer // N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 363, № 5. P. 411-422.
2. Jones G.W, Mettlin C., Murphy G.P., Guinan P., Herr H.W, Hussey D.H., Chmiel J.S., Fremgen A.M., Clive R.E., Zuber-Ocwieja K.E. Patterns of care for carcinoma of the prostate gland;results of a national survey of 1984 and 1990 // J. Am. Coll. Surg. 1995. Vol. 180, № 5. P. 545-554.
3. Hanks G.E., Krall J.M., Hanlon A.L., Asbell S.O., Pilepich M.V., Owen J.B. Patterns of care and RTOG studies in prostate cancer: longterm survival, hazard rate observations, and possibilities of cure // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol.28, № 1. P. 39-45.
4. Middleton R.G., Smith J.A.Jr., Melzer R.B., Hamilton P.E. Patient survival and local recurrence rate following radical prostatectomy for prostatic carcinoma // J. Urol. 1986. Vol. 136, № 2. P. 422­424.
5. Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Cancer control and quality of life following anatomic radical retropubic prostatectomy. Results at 10 years // J. Urol. 1994.Vol. 152, № 5, Pt 2. P 1831-1836.
6. Mitropoulos D., Kooi S., Rodriguez-Villanueva J., Platsoucas C.D. Charaterization of fresh (uncultured) tumour-inflitrating lymphocytes (TIL) and TIL-derived T cell lines from patients with renal cell carcinoma //Clin. Exp. Immunol. 1994. Vol. 97, № 2. P 321-327.
7. Melder R.J., Whiteside T.L., Vujanovic N.L., Hiserodt J.C., Herberman R.B. A new approach to generating antitumor effectors for adoptive immunotherapy using human adherent lymphokineactivated killer cells. // Cancer Res. 1988. Vol. 48, № 12. P. 3461-3469.
8. Topalian S.L., Solomon D., Avis F.P., Chang A.E., Freerksen D.L., Linehan WM., Lotze M.T., Robertson C.N., Seipp C.A., Simon P Immunotherapy of patients with advanced cancer using tumor- infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2: a pilot study // J. Clin. Oncol. 1988. Vol.6, № 5. P. 839-853.
9. Slovin S.F., Kelly W.K., Scher H.I. Immunological approaches for the treatment of prostate cancer // Sem. Urol. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 53-59.
10. Sanda M.G., Ayyagari S.R., Jaffee E.M., Epstein J.I., Clift S.L., Cohen L.K., Dranoff G., Pardoll D.M., Mulligan R.C., Simons J.W. Demonstration of a rational strategy for human prostate cancer gene therapy //J Urol. 1994. Vol.151, № 3. P. 622-628.
11. Xue B.H., Zhang Y., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of human cytotoxic T lymphocytes specific for prostatespecific antigen // Prostate. 1997. Vol. 30. P. 73-78.
12. Perambakam S., Xue B.H., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of Tc2 cells with specificity for prostate-specific antigen from patients with hormonerefractory prostate cancer // Cancer Immunol Immunother. 2002. Vol. 51. P. 263-270.
13. Terasawa H., Tsang K.Y., Gulley J., Arlen P., Schlom J. Identification and characterization of a human agonist cytotoxic T lymphocyte epitope of human prostate-specific antigen // Clin Cancer Res. 2002. Vol. 8. P. 41-53.
14. Heiser A., Coleman D., Dannull J., Yancey D., Maurice M.A., Lallas C.D., Dahm P., Niedzwiecki D., Gilboa E., Vieweg J. Autologous dendritic cells transfected with prostate-specific antigen RNA stimulate CTL responses against metastatic prostate tumors.// J Clin Invest. 2002. Vol. 109, № 3. P. 409-417.
15. Correale P, Walmsley K., Zaremba S., Zhu M., Schlom J., Tsang K.Y. Generation of human cytolytic T lymphocyte lines directed against prostate-specific antigen (PSA) employing a PSA oligoepitope peptide // J Immunol. 1998. Vol. 161, № 6. P. 3186-3194.
16. Harada M., Kobayashi K., Matsueda S., Nakagawa M., Noguchi M., Itoh K. Prostate-specific antigen-derived epitopes capable of inducing cellular and humoral responses in HLA-A24+ prostate cancer patients // Prostate. 2003. Vol. 57. P. 152-159.
17. Eder J.P, Kantoff P.W, Roper K., Xu G.X., Bubley G.J., Boyden J., Gritz L., Mazzara G., Oh W.K., Arlen P., Tsang K.Y., Panicali D., Schlom J., Kufe D.W. A phase I trial of a recombinant vaccinia virus expressing prostate-specific antigen in advanced prostate cancer //Clin Cancer Res. 2000. Vol. 6, № 5. P. 1632-1638.
18. Corman J.M., Sercarz E.E., Nanda N.K.. Recognition of prostatespecific antigen peptide determi­nants by human CD4 and CD8 T cells // Clin Exp Immunol. 1998. Vol.114. P. 166-172.
19. Thomas-Kaskel A.K., Zeiser R., Jochim R., Robbel C., Schultze-Seemann W, Waller C.F., Veelken H. Vaccination of advanced prostate cancer patients with PSCA and PSA peptide-loaded dendritic cells induces DTH responses that correlate with superior overall survival // Int J Cancer. 2006. Vol. 119, № 10. P. 2428-2434.
20. Perambakam S., Hallmeyer S., Reddy S., Mahmud N., Bressler L., DeChristopher P., Mahmud D., Nunez R., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of specific T cell immunity in patients with prostate cancer by vaccination with PSA146-154 peptide // Cancer Immunol Immunother. 2006. Vol. 55, № 9. P. 1033-1042.
21. Hildenbrand B., Sauer B., Kalis O., Stoll C., Freudenberg M.A., Niedermann G., Giesler J.M., Jut- tner E., Peters J.H., Haring B., Leo R., Unger C., Azemar M. Immunotherapy of patients with hormone-refractory prostate carcinoma pretreated with interferongamma and vaccinated with autologous PSA-peptide loaded dendritic cells - a pilot study // Prostate. 2007. Vol. 67, № 5. P.500- 508.
22. Schellhammer P.F., Hershberg R.M. Immunotherapy with autologous antigen presenting cells for the treatment of androgen independent prostate cancer // World J Urol. 2005. Vol. 23. P.47-49.
23. Gutman E.B., Sproul E.E., Gutman A.B. Significance of increased phosphatise activity of bone at the site of osteoblastic metastases secondary to carcinoma of the prostate gland // Am J Cancer. 1936. Vol. 28. P. 485.
24. Gutman A.B., Gutman E.B. An «acid» phosphatase occurring in the serum of patients with me­tastasizing carcinoma of the prostate gland //J Clin Invest. 1938. Vol. 17. P. 473-478.
25. Fong L., Brockstedt D., Benike C., Breen J.K., Strang G., Ruegg C.L., Engleman E.G.. Dendritic cell-based xenoantigen vaccination for prostate cancer immunotherapy // J Immunol. 2001. Vol. 167, № 12. P.7150-7156.
26. McNeel D.G., Dunphy E.J., Davies J.G., Frye T.P., Johnson L.E., Staab M.J., Horvath D.L., Straus J., Alberti D., Marnocha R., Liu G., Eickhoff J.C., Wilding G. Safety and immunological efficacy of a DNA vaccine encoding prostatic acid phosphatase in patients with stage D0 prostate cancer //J. Clin Oncol. 2009. Vol. 27, № 25. P. 4047-4054.
27. Guise T.A. Parathyroid hormone-related protein andbone metastases.// Cancer. 1997. Vol. 80. P. 1572-1580.
28. Francini G., Scardino A., Kosmatopoulos K., Lemonnier F.A., Campoccia G., Sabatino M., Pozzessere D., Petrioli R., Lozzi L., Neri P., Fanetti G., Cusi M.G., Correale P. High-affinity HLA-A(*) 02.01 peptides from parathyroid hormone-related protein generate in vitro and in vivo antitumor CTL response without autoimmune side effects // J Immunol. 2002. Vol. 169, № 9. P. 4840-4849.
29. Yao A., Harada M., Matsueda S., Ishihara Y., Shomura H., Takao Y., Noguchi M., Matsuoka K., Hara I., Kamidono S., Itoh K. New epitope peptides derived from parathyroid hormone-related protein which have the capacity to induce prostate cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes in HLA-A2+ prostate cancer patients // Prostate. 2005. Vol.62, № 3. P. 233-242.
30. Tjoa B.A., Murphy G.P. Development of dendritic-cell based prostate cancer vaccine // Immunol Lett. 2000. Vol.74, № 1. P 87-93.
31. Boczkowski D., Nair S.K., Snyder D., Gilboa E. Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo // J Exp Med. 1996. Vol. 184, № 2. P. 465-472.
32. Su Z., Dannull J., Yang B.K., Dahm P, Coleman D., Yancey D., Sichi S., Niedzwiecki D., Boczkowski D., Gilboa E., Vieweg J. Telomerase mRNA-transfected dendritic cells stimulate antigenspecific CD8+ and CD4+ T cell responses in patients with metastatic prostate cancer // J Immu­nol. 2005. Vol. 174, № 6. P 3798-3807.
33. Barrou B., Benoit G., Ouldkaci M., Cussenot O., Salcedo M., Agrawal S., Massicard S., Bercovici N., Ericson M.L., Thiounn N. Vaccination of prostatectomized prostate cancer patients in bio­chemical relapse, with autologous dendritic cells pulsed with recombinant human PSA // Cancer Immunol Immunother. 2004. Vol. 53, № 5. P. 453-460.
34. Murphy G.P., Tjoa B.A., Simmons S.J., Rogers M.K., Kenny G.M., Jarisch J. Higherdose and less frequent dendritic cell infusions with PSMA peptides in hormone-refractory metastatic prostate cancer patients // Prostate. 2000. Vol. 43, № 1. P. 59-62.
35. Tjoa B.A., Simmons S.J., Elgamal A., Rogers M., Ragde H., Kenny G.M., Troychak M.J., Boynton A.L., Murphy G.P. Followup evaluation of a phase II prostate cancer vaccine trial // Prostate. 1999. Vol. 40, № 2. P. 125-129.
36. Fuessel S., Meye A., Schmitz M., Zastrow S., Linne C., Richter K., Lobel B., Hakenberg O.W, Hoelig K., Rieber E.P., Wirth M.P Vaccination of hormone-refractory prostate cancer patients with peptide cocktail-loaded dendritic cells: results of a phase I clinical trial // Prostate. 2006. Vol. 66, № 8. P. 811-812.
37. Prostate cancer vaccine-Northwest Biotherapeutics: CaPVax, DC1/HRPC, DCVax-Prostate // BioDrugs. 2002. Vol. 16, № 3. P. 226-227.
38. Small E.J., Fratesi P., Reese D.M., Strang G., Laus R., Peshwa M.V., Valone F.H. Immunotherapy of hormone-refractory prostate cancer with antigen-loaded dendritic cells // J Clin Oncol. 2000. Vol. 18, № 23. P. 3894-3903.
39. Burch P.A., Croghan G.A., Gastineau D.A., Jones L.A., Kaur J.S., Kylstra J.W, Richardson R.L., Valone F.H., Vuk-Pavlovic S. Immunotherapy (APC8015, Provenge®) targeting prostatic acid phosphatase can induce durable remission of metastatic androgen-independent prostate cancer: A phase 2 trial // Prostate. 2004. Vol. 60, № 3. P. 197-204.
40. Small E.J., Schellhammer P.F., Higano C.S., Redfern C.H., Nemunaitis J.J., Valone F.H., Verjee S.S., Jones L.A., Hershberg R.M. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24, № 19. P 3089-3094.
41. Higano C.S., Schellhammer P.F., Small E.J., Burch P.A., Nemunaitis J., Yuh L., Provost N., Frohlich M.W. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer // Cancer. 2009. Vol. 115, № 16. P 3670-3679.

Для цитирования: Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д., Фастовец С.В., Кравцов И.Б. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2016. №8. С. 476-479

Статья посвящена современной стратегии лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Для цитирования. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д. и др. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2016. No 8. С. 476–479.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее часто встречаемой форм злокачественных новообразований у мужчин. В структуре всех онкологических заболеваний РПЖ составляет 15%. В 2012 г. всего в мире было диагностировано примерно 1 111 200 новых случаев заболевания . Начиная с 1990-х годов широкое использование простатического специфического антигена (ПСА) оказало значительное влияние как на показатели заболеваемости, так и на раннюю диагностику РПЖ. В большинстве случаев лечение локализованных форм РПЖ характеризуется благоприятными показателями 10-летней выживаемости. Тем не менее у некоторых больных выявляются распространенные или метастатические формы заболевания на момент постановки диагноза или после проведения начальной терапии, что требует системного лечения, включая химиотерапию. Согласно наблюдениям, за период с 2004 по 2010 г. у 81% больных РПЖ в США были диагностированы локализованные или местно-распространенные формы заболевания, и только у 12 и 4% пациентов были выявлены соответственно регионарные и отдаленные метастазы . Достижения в области клинических исследований привели к разработке нескольких стратегий ведения больных РПЖ. Целью данного обзора является обобщение текущих стандартов медицинской помощи при гормоно-чувствительных и кастрационно-резистентных формах рака предстательной железы (КРРПЖ) в свете появившихся новых лекарственных методов лечения.
В отличие от многих других злокачественных опухолей неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не является утвержденным стандартом в лечении РПЖ. В течение последних двух десятилетий в качестве системной химиотерапии при метастатическом КРРПЖ (мКРРПЖ) были утверждены препараты таксанового ряда: доцетаксел и кабазитаксел. В 2015 г. в итоге систематического анализа данных всех имеющихся клинических исследований и публикаций на конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU) в Мадриде были опубликованы рекомендации для ведения пациентов с мКРРПЖ . Основным препаратом для использования в качестве первой и второй линий лечения мКРРПЖ является доцетаксел. Американская ассоциация урологии (AUA) также рекомендует химиотерапевтическое лечение на основе доцетаксела, но, главным образом, в терапии симптоматического мКРРПЖ . Митоксантрон же был рекомендован больным мКРРПЖ с удовлетворительным соматическим статусом, а также тем, кто по каким-либо причинам не имеет возможности получать доцетаксел. Химиотерапия, включающая митоксантрон, улучшает качество жизни больных, но не увеличивает показатели выживаемости.
Кастрационная терапия в сочетании с дистанционной лучевой терапией обеспечивает значительный и устойчивый положительный клинический эффект у мужчин с локализованным и местно-распространенным РПЖ. У большинства же пациентов с метастатическим заболеванием, которые получают длительную андроген-депривационную терапию (АДТ), со временем развивается резистентность к гормональной терапии, как это происходит при большинстве гормонозависимых злокачественных опухолей. На сегодняшний день только два исследования оценили использование химиотерапии в качестве медикаментозной опции к дистанционной лучевой терапии. Однако в настоящее время практика показывает, что эта терапевтическая стратегия генерирует только неубедительные результаты в плане клинических исходов и дополнительной токсичности. В исследовании GETUG 12 было рандомизировано 413 пациентов с местно-распространенными формами РПЖ. Проводилась дистанционная лучевая терапия в сочетании с неоадъювантной АДТ и доцетакселом, эстрамустином и преднизоном или только гормоно-лучевая терапия . В исследовании не отмечалось статистически достоверной разницы в общей выживаемости (ОВ) при медиане наблюдения 7,6 года. В клиническом исследовании RTOG 99-02 оценили дополнительное преимущество комбинации паклитаксела, этопозида и эстрамустина в сочетании с долгосрочной гормональной и дистанционной лучевой терапией в сравнении с АДТ и лучевой терапией у 397 больных с высоким риском прогрессирования РПЖ. Исследование было прекращено досрочно из-за высокой частоты нежелательных явлений в виде тромбоэмболических осложнений, а также проявлений гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Таким образом, в настоящее время при неметастатической форме РПЖ химиотерапия не применяется и должна рассматриваться только в рамках клинических исследований .

Химиотерапия метастатического рака предстательной железы (мРПЖ)
У небольшого количества пациентов, даже при полноценном лечении, болезнь может прогрессировать вплоть до наступления мРПЖ. У больных с первично-диагностированным мРПЖ, как правило, болезнь является гормоночувствительной, и в лечении в качестве первой линии используется АДТ . Тем не менее при больших объемах метастатического поражения дополнительное применение цитостатических препаратов таксанового ряда в сочетании с преднизолоном увеличивает показатели ОВ. В исследовании CHAARTED было рандомизировано 790 мужчин с лечебно-наивным, гормоночувствительным мРПЖ, из которых 65% имели большой объем метастатического поражения . Одна группа больных получала комбинированную терапию: гормональными аналогами лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с химиотерапией доцетакселом (6 циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.). Вторая группа получала только АДТ. После 29 мес. наблюдения первые результаты показали значительное преимущество комбинированной терапии над кастрационной терапией относительно ОВ (медиана: 57,6 против 44,0 мес.; отношение рисков (ОР): 0,61; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,47–0,80). Ожидаются отдаленные итоги исследования, которые позволят более полноценно интерпретировать полученные на данном этапе результаты. Исследование III фазы GETUG 15 пыталось решить тот же вопрос, что и исследование CHAARTED. В общей сложности были рандомизированы 375 пациентов с кастрационно-чувствительным мРПЖ. В качестве терапии одна группа получала комбинированное лечение в объеме кастрационной терапии в сочетании с химиотерапией доцетакселом (9 циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.). Вторая группа получала только АДТ. Разница между медианами ОВ в группах была статистически недостоверна (60,9 против 46,5 мес. соответственно; ОР: 0,9; 95% ДИ: 0,7–1,2) при продолжительности наблюдения 82,9 мес. . В ходе дальнейшего наблюдения не выявлено достоверной разницы в ОВ в исследуемых группах больных (39,0 против 35,1 мес.; (ОР): 0,8; 95% ДИ: 0,6–1,2). Эти расхождения между двумя исследованиями можно частично объяснить различиями в обработке полученного материала. Но по-прежнему неясно, будет ли доцетаксел в последующем использоваться в системной терапии в подгруппе больных с кастрационно-чувствительным мРПЖ. Дальнейшие клинические данные из приведенных выше исследований, возможно, прольют свет на роль и место химио-гормональной терапии в лечении групп больных с неблагоприятным прогнозом мРПЖ.

Лечение метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ)
За последнее десятилетие были разработаны препараты с различными механизмами действия для лечения больных мКРРПЖ: абиратерона ацетат, энзалутамид, радий-223 и вакцина (сипулейцел-Т). Все вышеприведенные подходы, кроме сипулейцела-Т, показали улучшенные результаты в виде радиологического ответа со стороны костных метастазов. Все новые лекарственные агенты, в том числе сипулейцел-Т, показали достоверное увеличение ОВ и слабую связь между костными метастазами и выживаемостью. Тем не менее не получено никаких доказательств превосходства одного лечебного средства над другими. Кроме того, критерии включения пациентов в исследования отличались. Выбор терапии для мКРРПЖ четко не определен и зависит от степени распространенности метастатического заболевания, а именно количества метастазов, особенно висцеральных, симптомов, локализации опухолевых очагов и скорости прогрессирования заболевания, а также от профиля токсичности каждого препарата по отношению к побочным эффектам и степени выраженности сопутствующей патологии. Абиратерона ацетат и энзалутамид были оценены в лечении групп больных, ранее не получавших химиотерапию и получавших химиотерапию доцетакселом. Оба препарата продемонстрировали активность в обоих клинических случаях . Терапия радием-223 использовалась для пациентов с обширным метастатическим поражением костей скелета с выраженной клинической симптоматикой без висцеральных метастазов .

Доцетаксел в химиотерапии метастатического кастрационно-наивного РПЖ
В химиотерапии мКРРПЖ первоначально использовалось лечение митоксантроном. В двух рандомизированных исследованиях, с использованием в схеме лечения митоксантрона, полученные результаты показали преимущество данной терапии над симптоматическим лечением мКРРПЖ . В настоящее время роль митоксантрона является минимальной, если вообще присутствует. Доцетаксел (75 мг/м2 1 раз в 3 нед.) в сочетании с приемом преднизолона (5 мг 2 раза в сутки) в настоящее время считается «золотым стандартом» в терапии мКРРПЖ, требующего химиотерапевтического лечения . Эти данные были получены в результате проведения рандомизированного клинического исследования TAX 327, в котором принимали участие 1006 больных мКРРПЖ. Использовались 2 схемы с доцетакселом: 75 мг/м2 каждые 3 нед. и 30 мг/м2 еженедельно, 3-я группа больных получала митоксантрон 12 мг/м2 1 раз в 3 нед. . Во всех группах также использовалась сопутствующая терапия преднизолоном. При анализе ОВ в широком диапазоне пациентов терапия доцетакселом показала более успешные результаты в сравнении с терапией митоксантроном (19,2, и 16,3 мес. соответственно). ПСА-ответ был лучше в группе доцетаксела . Однако в этом исследовании при 3-недельном режиме введения доцетаксела отмечалась более высокая частота нейтропении III и IV степени. Пациентам, которые плохо переносят доцетаксел в режиме 75 мг/м2 каждые 3 нед., можно вводить его чаще, что наглядно показало рандомизированное исследование III фазы (NCT00255606), которое включало 361 пациентa с мКРРПЖ . В данном исследовании пациенты получали лечение в 2-х вариантах: доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед. и 50 мг/м2 каждые 2 нед.
Ввиду низкой токсичности доцетаксела значительно реже развивались нейтропения III–IV степени и связанные с ней инфекционные осложнения, что давало возможность продлить лечение больных, не подвергая их перегрузкам. Вместе с тем этот вариант лечения не является стандартом. Также изучены возможности использования доцетаксела у пожилых людей либо в качестве стандартного режима при ECOG ≤1 или адаптированного режима при ECOG ≥2. У 175 пациентов в возрасте 75 лет и старше доцетаксел продемонстрировал дополнительные преимущества в ОВ до 15 мес. и средней выживаемости без прогрессирования до 7,4 мес . Тем не менее недавние рекомендации Международного общества гериатрической онкологии подчеркнули необходимость индивидуального подбора терапии для каждого пациента, учитывая его состояние здоровья . В исследовании III фазы SWOG 99-16 были изучены результаты терапии по 2-м схемам: митоксантроном в сочетании с глюкокортикостероидами и доцетакселом в сочетании с эстрамустином. Вторая схема лечения показала увеличение медианы ОВ на 2 мес. (15,6 и 17,5 мес. соответственно, р=0,02) . Тем не менее сочетание доцетаксела с эстрамустином оказалось весьма токсичным, вследствие чего данная схема больше не используется в лечении мКРРПЖ. В ряде клинических исследований оценивались другие агенты в сочетании с доцетакселом и преднизоном, например дазатиниб , бевацизумаб и афлиберцепт , но все эти комбинации не показали клинической эффективности. Относительно двух доступных на сегодняшний день таксанов клиническое испытание III фазы в настоящее время продолжается (исследование FIRSTANA, NCT01308567). Целью этого исследования является оценка и сравнение эффективности доцетаксела и 2-х разных дозировок кабазитаксела в качестве первой линии терапии у пациентов с мКРРПЖ . В химиотерапии второй линии для лечения мКРРПЖ ЕАU не предлагает окончательной стратегии, но подчеркивает, что кабазитаксел, абиратерон, энзалутамид и радий-223 могут быть эффективными в условиях прогрессии на фоне или после использования доцетаксела. Доцетаксел также может быть назначен повторно во второй линии химиотерапии мКРРПЖ после первой линии терапии доцетакселом у пациентов с рецидивным течением заболевания, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после ее отмены. Но возникает вопрос, может ли доцетаксел на сегодня занимать это место – при наличии новых тенденций в лечении мКРРПЖ .

Кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии мКРРПЖ
Кабазитаксел – новый препарат таксанового ряда, который продемонстрировал важное клиническое противоопухолевое действие после прогрессии на фоне терапии доцетакселом. Как следствие, кабазитаксел утвержден в качестве второй линии терапии у больных мКРРПЖ, требующих продолжения химиотерапии в сочетании с преднизолоном . Текущие рекомендации ЕАU и Американского общества клинической онкологии выделили кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии у больных мКРРПЖ, в случае прогрессирования заболевания на фоне доцетаксела, с удовлетворительным соматическим статусом . В исследовании TROPIC была изучена стратегия лечения, в которой сравнивали эффективность терапии митоксантроном+преднизон со схемой кабазитаксел+преднизон у 755 мужчин с мКРРПЖ, прогрессирующим на фоне терапии доцетакселом. ОВ была достоверно выше в группе больных, принимавших кабазитаксел (медиана выживаемости: 15,1 и 12,7 мес. соответственно). Однако кабазитаксел показал высокую токсичность: у 82% больных отмечались нежелательные явления в виде нейтропении III степени и выше и у 47% – диарея вплоть до III степени. Эти побочные эффекты могут быть успешно управляемы и даже предотвращены, если пациент находится в окружении опытной врачебной команды . Продолжающаяся III фаза клинических исследований (PROSELICA, NCT01308580), безусловно, предоставит дополнительные данные по эффективности, вариантам дозирования и безопасности использования кабазитаксела в сочетании с преднизолоном у больных мКРРПЖ, ранее получавших терапию доцетакселом . Это рандомизированное открытое многоцентровое исследование оценивает возможности различных схем с применением кабазитаксела. Исследуется эффективность и безопасность препарата в дозах 20 и 25 мг/м2² в сочетании с преднизолоном 10 мг в сутки.

Гормональная терапия новыми препаратами
Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. Абиратерон используется в сочетании с ежедневным приемом преднизолона 10 мг в сутки. Он продемонстрировал значительные преимущества в ОВ в ключевых исследованиях III фазы у больных мКРРПЖ . У 1195 больных мКРРПЖ, получавших доцетаксел, абиратерон в сочетании с преднизоном значительно улучшал ОВ, в сравнении с плацебо+преднизон (медиана: 15,8 против 11,2 мес.; ОР: 0,74; 95% ДИ: 0,64–0,86), а также увеличивал время до прогрессирования по ПСА и радиологической прогрессии . Сопоставимые результаты были получены в исследовании III фазы у 1088 хемо-наивных пациентов, которые были рандомизированы и получали абиратерон плюс преднизон или плацебо плюс преднизон . При медиане наблюдения 49,2 мес. абиратерона ацетат продемонстрировал значительное увеличение ОВ (медиана: 34,7 против 30,3 мес.; ОР: 0,81; 95% ДИ: 0,70–0,93).
Энзалутамид является антагонистом рецептора андрогена и обладает максимальной аффинностью к андрогеновым рецепторам. Его сродство к рецептору андрогенов в несколько раз выше по сравнению с ранее доступными препаратами. Энзалутамид обладает тройным механизмом действия: блокирует связывание лигандсвязывающего домена андрогенового рецептора с активной формой тестостерона, тормозит транслокацию гормон-рецепторного комплекса из цитоплазмы в ядро клетки и препятствует транскрипционной активности этого комплекса в ядре опухолевой клетки. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AFFIRM 1199 пациентов, получавших доцетаксел, были рандомизированы для получения энзалутамида . Медиана наблюдения составила 18,4 мес., были отмечены увеличение ОВ в группах энзалутамида в сравнении с плацебо (17,3 и 13,6 мес. соответственно), лучший радиологический ответ и положительная динамика по уровню ПСА. В исследовании III фазы (PREVAIL) оценили эффективность и безопасность энзалутамида у 1717 хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ. Медиана ОВ была значительно выше в группе больных, принимавших энзалутамид, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В связи с полученными данными, ЕМЕА в октябре 2014 г. расширила показания для применения энзалутамида у хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ . Обновленные результаты были представлены на конгрессе EAU 2015 г. Общие результаты исследований показали увеличение ОВ (ОР: 0,77; 95% ДИ: 0,67–0,88; р=0,0002) в группах больных, получавших энзалутамид (35,3 мес. ) по сравнению с плацебо (31,3 мес. ).

Другие химиотерапевтические стратегии за пределами первой и второй линии
Так как отсутствуют результаты исследований III фазы, на сегодняшний день нет второй линии для пациентов с прогрессирующим заболеванием на фоне терапии кабазитакселом, и методов лечения после неэффективности на фоне препаратов таксанового ряда. Стратегией лечения третьей линии для таких пациентов может стать терапия с применением платиносодержащих препаратов, таких как карбоплатин, в сочетании с доцетакселом (Ross RW et al., 2008) или паклитакселом . Во II фазе клинических исследований обе схемы дали, хотя скромные, но дополнительные преимущества: медиана OВ составила 12,4 и 9,9 мес. соответственно. В трех исследованиях II фазы также оценивали терапию оксалиплатином у больных с мКРРПЖ в комбинации с 5-фторурацилом , капецитабином и пеметрекседом . Медиана ОВ составила 11,4, 5,5 и 11,9 мес. соответственно, показатели токсичности – невысокие. Цисплатин также оценивали в комбинации с преднизолоном у 25 мужчин, у которых была отмечена прогрессия заболевания на фоне доцетаксела. У 23% пациентов с измеримыми метастатическими очагами был получен частичный ответ (медиана выживаемости без прогрессирования заболевания: 6 мес.; OВ: 55 нед.) .

Новые агенты в текущих клинических исследованиях
Новые негормональные методы лечения, которые в настоящее время проходят клинические испытания, включают новые виды иммунотерапии, например зарегистрированный FDA метод вакцинотерапии с использованием противоопухолевой вакцины сипулейцел-Т . Проствак – это вакцина, в которой используют специальные виды вирусов в качестве векторов доставки антигена ПСА с тремя молекулами-стимуляторами напрямую в раковые клетки. Векторы вируса активируют иммунный ответ на антиген ПСА, направляющий работу иммунной системы на атаку раковых клеток . Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом – иммуноглобулином G4 (IgG4), который блокирует взаимодействие между клеточными рецепторами PD-1, PD-L1 и PD-L2, ингибируя пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов . Малые молекулы ингибиторов, такие как кустирсен , который представляет собой сложный фрагмент ДНК, блокирующий рецепторы раковых клеток и тем самым понижающий их сопротивляемость к антираковым препаратам, также исследуется для того, чтобы расширить терапевтический арсенал в лечении больных мКРРПЖ.

Заключение
В отличие от многих других злокачественных опухолей мКРРПЖ приковывает к себе особое внимание исследователей по всему миру. Это связано с тем, что патогенез и механизмы развития кастрационно-резистентности многообразны и недостаточно изучены, а многие ключевые открытия в этом направлении, сделанные в последние десятилетия, все еще не удовлетворяют существующие потребности. В то время как абиратерона ацетат и энзалутамид были впервые оценены в качестве препаратов второй линии после прогрессии заболевания при применении доцетаксела, недавние клинические исследования показали значительно лучшие значения ОВ и хорошие профили безопасности при использовании данных препаратов в лечении хемо-наивных больных с мКРРПЖ. Кроме того, с учетом результатов исследования CHAARTED показания к химиотерапии могут быть применены к гормон-наивным пациентам с мРПЖ. Таким образом, комбинированная терапия доцетакселом и АДТ вполне может бросить вызов существующей парадигме лечения. В настоящее время сложилась некоторая неопределенность в отношении оптимальной лекарственной стратегии, т. к. результаты ранее проведенных клинических исследований зачастую противоречивы. Долгосрочные итоги этих исследований дадут более определенное представление о роли химиотерапии в лечении РПЖ, а также помогут уточнить генеральную стратегию лечения пациентов с мРПЖ.

Литература

1. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2013. http://globocan.iarc.fr. 10 April 2015.
2. National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER stat fact sheets: prostate cancer. http://seer.cancer.gov/. 10 April 2015.
3. Mottet N et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. 2015. http://uroweb.org/ guideline/prostate-cancer. 19 April 2015.
4. Cookson MS et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline // J Urol. 2013. Vol. 190(2). Р. 429–438.
5. Fizazi K. et al. Docetaxel-estramustine in localized high-risk prostate cancer: results of the French Genitourinary Tumor Group GETUG 12 phase III trial // J Clin Oncol. 2014. Vol. 32.5s (suppl; abstr 5005).
6. Heidenreich A. et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castrationresistant prostate cancer // Eur Urol. 2014. Vol. 65(2). Р. 467–479.
7. Attard G. et al. Combining enzalutamide with abiraterone, prednisone, and androgen deprivation therapy in the STAMPEDE trial // Eur Urol. 2014. Vol. 66(5). Р. 799–802.
8. Sweeney C. et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mPrCa): An ECOG-led phase III randomized trial // J Clin Oncol. 2014. Vol. 32. 5s(suppl; abstr LBA2).
9. Gravis G. et al. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-naïve metastatic prostate cancer (PCa): Long-term analysis of the GETUG-AFU 15 phase III trial // J Clin Oncol. 2015. Vol. 33. (suppl 7; abstr 140).
10. Rathkopf D.E. et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302) // Eur Urol. 2014. Vol. 66(5). Р. 815–825.
11. Fizazi K. et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castrationresistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 study // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13(10). Р. 983–992.
12. Scher H.I. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy // New Engl J Med. 2012. Vol. 367(13). Р. 1187–1197.
13. Parker C. et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer // N Engl J Med. 2013. Vol. 369(3). Р. 213–223.
14. Kantoff P.W. et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study // J Clin Oncol. 1999. Vol. 17(8) Р. 2506–2513.
15. National Institute for Health and Care Excellence. Docetaxel for the treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer. 2006. https://www.nice.org.uk/ guidance/ta101. 10 April 2015.
16. Tannock I.F. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer // N Engl J Med. 2004. Vol. 351(15). Р. 1502–1512.
17. Berthold D.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study // J Clin Oncol. 2008. Vol. 26(2). 242–245.
18. Kellokumpu-Lehtinen P.L. et al. 2-Weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2013. 14(2). Р. 117–119.
19. Italiano A et al. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castrationresistant prostate cancer // Eur Urol. 2009. Vol. 55(6). Р. 1368–1375.
20. Droz J.P. et al. Management of prostate cancer in older patients: updated recommendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15(9). e404–414.
21. Petrylak D.P. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer // N Engl J Med. 2004. Vol. 351(15). Р. 1513–1520.
22. Araujo J.C. et al. Docetaxel and dasatinib or placebo in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (READY): a randomised, doubleblind phase 3 trial // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14(13). Р. 1307–1316.
23. Tannock I.F. et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, doubleblind randomised trial // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14(8). Р. 760–768.
24. Sanofi. Cabazitaxel versus docetaxel both with prednisone in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (FIRSTANA). Clinical trial: NCT01308567. 2015. http://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT013 08567?term=NCT01308567&rank=1. 3 December 2014.
25. Ansari J. et al. Role of second-line systemic treatment post-docetaxel in metastatic castrate resistant prostate cancer- current strategies and future directions // Anticancer Agents Med Chem. 2011. Vol. 11(3). Р. 296–306.
26. Sanofi. JEVTANA (cabazitaxel) package insert. http://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2010/201023lbl.pdf. 10 April 2015.
27. Basch E. et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline // J Clin Oncol. 2014. 32(30). Р. 3436–3448.
28. Bahl A. et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumourrelated pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial // Ann Oncol. 2013. Vol. 24(9). Р. 2402–2408.
29. Heidenreich A. et al. Safety of cabazitaxel in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the European compassionate-use programme // Eur J Cancer. 2014. Vol. 50(6). Р. 1090–1099.
30. Sanofi. Cabazitaxel at 20 mg/m² compared to 25 mg/m² with prednisone for the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer (PROSELICA). Clinical trial: NCT01308580. 2015. http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01308580?term=NCT01308580&rank=1. 6 December 2014.
31. Ryan C.J. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy // N Engl J Med. 2013. Vol. 368(2). Р. 138–148.
32. Logothetis C.J. et al. Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with placebo and prednisone on pain control and skeletal-related events in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analysis of data from the COU-AA-301 randomised trial // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13(12). Р. 1210–1217.
33. Ryan C.J. et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16(2). Р. 152–160.
34. Fizazi K. et al. Effect of enzalutamide on time to first skeletal-related event, pain, and quality of life in men with castrationresistant prostate cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15(10). Р. 1147–1156.
35. Buonerba C. et al. Phase II trial of cisplatin plus prednisone in docetaxelrefractory castration-resistant prostate cancer patients // Cancer Chemother Pharmacol. 2011. Vol. 67(6). Р. 1455–1461.
36. Kentepozidis N. et al. Paclitaxel in combination with carboplatin as salvage treatment in patients with castrationresistant prostate cancer: a Hellenic oncology research group multicenter phase II study // Cancer Chemother Pharmacol. 2012;. Vol. 70(1). Р. 161–168.
37. Droz J.P. et al. Phase II study of oxaliplatin versus oxaliplatin combined with infusional 5-fluorouracil in hormone refractory metastatic prostate cancer patients // Ann Oncol. 2003. Vol. 14(8). Р. 1291–1298.
38. Gasent Blesa J.M. et al. Phase II trial of oxaliplatin and capecitabine after progression to first-line chemotherapy in androgen-independent prostate cancer patients // Am J Clin Oncol. 2011. Vol. 34(2). Р. 155–159.
39. Dorff T.B. et al. Efficacy of oxaliplatin plus pemetrexed in chemotherapy pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer // Clin Genitourin Cancer. 2013. Vol. 11(4). 416–422.
40. Tombal B. Enzalutamide in men with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Final overall survival analysis of the phase 3 PREVAIL study. 2015. Presented at the 2015 EAU Congress, Madrid, Spain. 28 April 2015.
41. Beer T.M. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy // N Engl J Med. 2014. Vol. 371(5). Р. 424–433.
42. Kantoff P.W. et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSAtargeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer // J Clin Oncol. 2010. Vol. 28(7). Р. 1099–1105.
43. Topalian S.L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer // N Engl J Med. 2012. Vol. 366(26). Р. 2443–2454.
44. Teva Pharmaceutical Industries. Comparison of docetaxel/prednisone to docetaxel/prednisone in combination with OGX-011 in men with prostate cancer (SYNERGY). Clinical trial: NCT01188187. 2015. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01188187. 28 April 2015.