Что такое нет мутации рака. Ученые выяснили, как много мутаций нужно для возникновения рака

Если у членов семьи в одном или нескольких поколениях встречается какой-то один вид опухоли или имеются различные у двух и более близких родственников, а также при поражении у пациента опухолью парных органов существует необходимость проверки наличия определенных генетических изменений, которые могут передаваться по наследству. Также генетическое исследование показано лицам, перенесшем онкологическое заболевание в детстве и рожденных с опухолью и пороками развития. Такие исследования позволяют выяснить, есть ли для появления рака в этой семье наследственные причины и определить вероятность возникновения опухоли у близких родственников.

В настоящее время представления о генетической природе развития основаны на предположении о существовании генов, нормальная функция которых связана с подавлением опухолевого роста. Такие гены были названы генами-супрессорами опухолевого роста. Дефекты этих генов приводят к прогрессии, а восстановление функции — к существенному замедлению пролиферации или даже реверсии развития опухоли.

Приведем некоторые примеры подобных генетических изменений.

Наиболее известным среди таких генов является ген RB1 . Мутации двух генов,, имеют практически равноценный вклад в возникновение наследственных форм рака молочной железы (5%). Также мутации мутации BRCA1 повышают риск возникновения рака яичников, а мутации BRCA2 предрасполагают к раку молочной железы у мужчин и раку поджелудочной железы.

Наследственная форма неполипозного развивается в результате мутаций в генах MSH2 и MLH1 . У женщин, имеющих мутацию в одном из этих генов, чаще всего возникают рак яичников и эндометрия.

Мутация в половых клетках (герминальные) в одной из аллелей гена RB1 приводит к предрасположенности к ретинобластоме. Также у пациентов, имеющих подобную мутацию, существует большой риск развития таких опухолей, как остеосаркома, лимфолейкоз, МРЛ, РМЖ, опухоли половых органов, поэтому за больными с наследственной формой заболевания необходимо наблюдение. Мутации этого гена в соматических клетках вызывают только ретинобластому, хотя нарушения функции RB1 обнаруживают во многих других опухолях, но уже как вторичные, являющиеся признаком дестабилизации генома .

Герминальные мутации гена-супрессора CDKN2A/p16 вызывают наследственные формы меланомы, синдрома диспластического невуса и атипичных родинок, опухоли поджелудочной железы, опухоли головы и шеи. При инактивации гена-супрессора WT1 может возникнуть нефробластома (это является причиной около трети от всех нефробластом), а равномерное повреждение мутацией всего гена-супрессора PTEN приводит к возникновению рака молочной железы, предстательной железы, яичников, эндометрия, щитовидной железы.

Делеция некоторых генов может привести к нарушению регуляции клеточного роста, так что если они окажутся в гомозиготном состоянии, это может привести к развитию рака. Ген bcr вместе со своим транслокационным партнером образует комплексный белок, который вызывает постоянную экспрессию фермента тирозинкиназы - стимулятора деления клеток.

Для деактиваций супрессирующего развития опухоли гена необходимо повреждение в обоих аллелях гена, поэтому такой рецессивный механизм характерен для наследственных форм рака, когда врожденное повреждение или делеция в одной из аллелей дополняется в течение жизни повреждением парной аллели, что и ведет к развитию опухоли. В таблице представлены характерные особенности супрессирующих развитие опухоли генов, отличающие их от онкогенов.

Среди наиболее изученных заболеваний этого типа находятся , синдром Ли-Фраумени, и опухоль Вилмса. Надсон предположил, что ретинобластома развивается в две стадии, когда потеря наследуемой аллели происходит после утраты комплементарной аллели. По-видимому, утрата второй аллели происходит в процессе рекомбинации или митотического нерасхождения хромосом.

У больных ретинобластомой риск заболеть остеосаркомой повышается в 300 раз. До сих пор не ясно, почему данные опухоли так жестко рестриктированы по этим двум локализациям (кости и глаз). Ген Rb находится в хромосоме 13ql4.

Отличительные черты онкогенов и генов-подавителей опухоли

Ген опухоли Вилма расположен в 11p13 хромосоме , и, как и в случае с ретинобластомой, отсутствие этого гена периодически регистрируется у больных не наследуемыми видами рака, такими как остеосаркома. Наследуемые формы опухоли Вилма встречаются довольно редко, и у 50% людей с повреждением этого гена опухоли не развиваются. Тема не менее у части больных ненаследственными формами регистрируется делеция цепи 11р13, и исследования полиморфизма хромосомного набора показывают потерю этого хромосомного участка у 50% больных.

Развитие синдрома Ли-Фраумени обусловлено врожденной мутацией гена р53. В семьях с этой мутацией существует риск заболевания саркомой в детском возрасте, раннего развития рака молочной железы у женской половины, и повышен риск заболеваемости раком мозга, надпочечников и лейкемии у всех членов семьи. Белок р53 является ядерным фосфопротеином, регулирующим клеточный цикл. Нередко отмечаются его спорадические мутации при раках различных типов.

Гены BRCA1 и BRCA2 являются опухолесупрессирующими генами для рака молочной железы. Врожденные мутации передаются материнскими и отцовскими хромосомами 17 и 13 соответственно. Последующая утеря здоровой аллели приводит к инактивации гена. Оба этих гена кодируют белки, ответственные за репарацию ДНК и поддержание целостности генома клетки.

Потеря их активности приводит к накоплению генетических ошибок и, как следствие, к развитию рака. Мужчины с мутацией по данным генам имеют повышенный риск заболеть раком простаты.

Полиморфизм генов, передающийся из поколения в поколение, позволяет оценить риск возникновения онкологического заболевания и скорректировать лечение при уже развившемся онкологическом процессе.

Наследственный синдром рака молочной железы и/или яичников стал предметом для интенсивных исследований в начале 1990-х гг. В 1994 г. открыт первый ген, ассоциированный с данным заболеванием - BRCA1, а годом позже - второй ген - BRCA2. Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции восстановления ДНК и деления клеток. В интактном (немутантном) состоянии оба гена выступают в качестве супрессоров опухоли и обеспечивают целостность генома. Белковые продукты генов репрессируют транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстрогензависимых органов, в частности, при половом созревании и беременности. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к повышению уровня хромосомной нестабильности в клетках, что может способствовать их опухолевой трансформации. На сегодняшний день известно более 1000 различных мутаций генов BRCA1 и BRCA2, связанных с повышением риска развития рака молочной железы, яичников, предстательной железы, кишечника, гортани, кожи и др. Для реализации онкогенного эффекта достаточно, чтобы мутация присутствовала хотя бы в одном аллеле. При обнаружении мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у женщины риск развития рака молочной железы и/или яичников составляет от 50 до 80%.

Огромные усилия учёных направлены на идентификацию других генов наследственного рака молочной железы и/или яичников. В ходе этих исследований удалось обнаружить новые значимые мутации, приводящие к инактивации генов CHEK2, NBS1, PALB2, TP53, PTEN и другие. Ген CHEK2 кодирует синтез белка-фермента чекпойнт-киназы 2. Белковый продукт гена CHEK2 участвует в поддержании стабильности генома, контролирует процессы клеточного деления и репарации ДНК. Фермент активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. Мутации гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм рака молочной железы.

Мутации с.1100delC, IVS2+1G>A гена CHEK2 являются наиболее распространенными. Частота аллеля 1100delC в европейской популяции составляет 1,1-1,4%. Среди российских пациентов частота встречаемости аллеля 1100delC составляет 2-5%. Риск возникновения рака молочной железы у женщин-носительниц мутации 1100delC увеличивается в 1,4-4,7 раза. Мутация IVS2+1G>A гена CHEK2 более редкая, по сравнению с c.1100delC, чаще встречается у представительниц Белоруссии, Польши, Германии и Северной Америки. Аллель IVS2+1G>A CHEK2 ассоциирован с возникновением онкологической патологии различной локализации, чаще всего встречается у больных раком молочной железы.

Мутации гена CHEK2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются из поколения в поколение с вероятностью 50%. Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Вероятность возникновения болезни повышается даже при наличии одной мутации в гетерозиготной форме.

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25% всех случаев рака молочной железы.

Распространенность мутации генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутации в зависимости от популяции описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии. В середине 1990 х гг. обнаружено, что относительно небольшие, биологически изолированные народности характеризуются выраженным эффектом предшественника - преобладанием, так называемых повторяющихся мутаций в BRCA1 и BRCA2. Например, у евреев европейского происхождения практически все повреждения генов BRCA1 и BRCA2 сводятся к мутациям BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC и BRCA2 6174delT, у жителей Исландии - к аллелю BRCA2 999del5. Особенности спектра мутаций в том или ином географическом регионе в значительной мере отражаются на организации диагностики наследственного рака молочной железы. В странах без выраженного эффекта предшественника генетическому анализу подвергаются преимущественно те случаи онкологического заболевания, при которых вероятность обнаружения мутаций достаточно высока, а именно пациенты с выраженным семейным онкологическим анамнезом и/или больные с первично множественными опухолями и/или молодые женщины с раком молочной железы или раком яичников.

Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в препаратах ДНК человека, полученных из периферической крови, выявляется мутация в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2. Обнаружение генного дефекта у клинически здоровых женщин позволяет провести своевременную диагностику в случае возникновения онкологических заболеваний молочной железы и/или яичников и предупредить их тяжелые последствия. Для пациенток с уже подтвержденным онкологическим заболеванием данное исследование дает возможность определить его возможную наследственную природу и подобрать более адекватную терапию.

Панельные «хрущевки» и дома, облицованные гранитом, могут представлять угрозу людям, спровоцировать рак. Жителям юго-восточных районов Татарстана не повезло, потому что в их почве есть запредельная концентрация металла. На основе этих и других примеров врач-онколог Республиканского клинического онкологического диспансера, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины КГМА и доктор медицинских наук Ильгиз Гатауллин раскрывает основные факторы при заболевании раком

Панельные «хрущевки» и дома, облицованные гранитом, могут представлять угрозу людям, спровоцировать рак. Жителям юго-восточных районов Татарстана не повезло, потому что в их почве есть запредельная концентрация металла. На основе этих и других примеров врач-онколог Республиканского клинического онкологического диспансера, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины КГМА и доктор медицинских наук Ильгиз Гатауллин раскрывает основные факторы при заболевании раком.

Фото: Naked Science .ru, Oncoportal.net, walnutmed.com

ПРЕДЛОЖИТЬ НОВОСТЬ

ПРЕДЛОЖИТЬ

Александр Спивак: Нельзя сказать, что острота проблемы пренебрежения потребностями детей существенно снизилась

На большом форуме активных граждан «Сообщество», который проходит в Казани, обсуждают, в том числе, и проблему детей. Журналист издания KazanFirst поговорила на эту тему с экспертом, который рассказал, способны ли школьные психологи распознать насилие в семье, можно ли считать жестокое обращение привычкой, перенятой от родителей, и влияет ли достаток семьи на отношения между ребенком и взрослым

На большом форуме активных граждан «Сообщество», который проходит в Казани, обсуждают, в том числе, и проблему детей. Журналист издания KazanFirst поговорила на эту тему с экспертом, который рассказал, способны ли школьные психологи распознать насилие в семье, можно ли считать жестокое обращение привычкой, перенятой от родителей, и влияет ли достаток семьи на отношения между ребенком и взрослым.

Председатель правления Национального фонда защиты детей от жестокого обращения, член Правительственной комиссии по делам несовершеннолетних и защите их прав Александр Спивак приехал в Казань для участия в форуме активных граждан «Сообщество», который столица Татарстана принимала впервые в своей истории. Во второй день спикер выступил одним из модераторов блока «Доступ НКО на рынок социальных услуг. Исполнители общественно полезных услуг». А перед этим ответил на вопросы нашего издания. Беседа получилась объемной, поэтому мы решили разделить ее на две части. Представляем вашему вниманию первую.

На ваш взгляд, проблема жестокого обращения с детьми в общем разрезе страны одинаковая или в национальных республиках, как Татарстан, ситуация несколько иная?

Свои особенности всегда есть во всех регионах, но проблема универсальна для всего мира. Еще в начале 2000-х годов ООН провела большое исследование в 21 стране, в том числе и в России. Ее выводы - нет государства, которое бы избежало этого явления. Чаще всего дети страдают от насилия со стороны людей, которые являются частью их жизни, реже - от насилия со стороны посторонних. Это везде так. Но есть и национально-культурные особенности. Отдельные аспекты проблемы иначе выглядят на Северном Кавказе, в Бурятии, например, так как там реже отказываются от своих детей, в случае потери родителей о ребенке начинает заботиться кто-то из родственников - культура этого требует.

- С чем вы связываете, что эта тема стала более открытой в последние годы?

Это общая тенденция. Человечество меняется. В мире тема стала более открытой в середине XX века, когда появились врачи, которые увидели, что к ним попадают дети со странными повторяющимися травмами. Тогда медицинское сообщество осознало, что есть такое явление - избиение детей, появились первые общества защиты детей от жестокого обращения. Постепенно цивилизация становится все гуманнее и о проблемах уязвимых групп, на которые раньше не обращали внимания, начинают говорить. В XXI веке наше государство поставило задачу профилактики и преодоления жестокого обращения с детьми, стали появляться специализированные сайты, профессионалы начали глубоко изучать причины и корни этого явления, законодательство стало обновляться, появились новые программы и услуги для семей и детей.

Случаи жестокого обращения с детьми больше характерны для социально неблагополучных семей или уровень достатка и образования не влияет на это?

Конечно, такие случаи чаще встречаются в неблагополучных семьях. Но есть шокирующие инциденты и во вполне благополучных семьях. Я недавно прочитал в журнале историю про Полину Осетинскую, пианистку-вундеркинда. В ее мемуарах рассказывается, как отец лупил ее палкой по пальцам в случае малейшей ошибки и недокармливал. Хотя для внешнего наблюдателя это была благополучная, обеспеченная, статусная семья. Родители могут ставить перед ребенком невыполнимые требования, или они заняты круглые сутки и теряют с ребенком всякую связь.

В неблагополучной семье чаще всего на ребенке «вымещают» стресс от трудностей, с которыми она не может справиться. Или, когда у такой семьи много проблем, ребенок перестает быть приоритетом. Постепенно начинается эскалация физического или эмоционального насилия, пренебрежения основными потребностями детей. Пик детского неблагополучия пришелся на экономический кризис 90-х. Оно тогда было массовым явлением. Настолько был большой удар по семье со стороны экономики, что многие просто перестали справляться.

- Сейчас эти явления пошли на спад?

Да, у нас нет беспризорности и безнадзорности в таких масштабах. Вместе с тем нельзя сказать, что острота проблемы насилия и пренебрежения потребностями детей существенно снизилась.

Как обычно выявляются факты жестокого обращения с детьми? На это указывают соседи, школьные психологи или кто?

Чаще всего такие факты выявляются, когда они становятся очевидными для всех, кто видит ребенка, а семья уже находится в социально опасном положении. Например, ребенок приходит в детсад или в школу избитый, в синяках или почти падает в голодный обморок. На первые, ранние признаки неблагополучия многие закрывают глаза - не замечают, либо психологически отстраняются, либо видят, но не знают, что делать, нет общепринятого алгоритма действий. Поэтому часто случаи обнаруживаются поздно.

- Что вы посоветуете делать людям, которые наблюдают такие факты в зачаточном состоянии?

Мы пытаемся выстроить, в партнерстве с заинтересованными регионами, целостную систему профилактической работы с кризисом в семье. Сложно дать однозначный совет - «увидите малейшие признаки насилия, обращайтесь в органы опеки, социальную службу». На этом этапе нужны не наказания, не карательные меры, а помощь семье в преодолении ее трудностей - далеко не всегда и не везде эти органы готовы ее организовать. Могут не признать серьезность ситуации, бывает, что помочь некому - нет грамотных специалистов. Там, где такая помощь выстраивается, заметить неблагополучие на начальной стадии могут многие, кто все время видит конкретного ребенка, - воспитатели детсадов, учителя, врачи-педиатры, соседи.

За примером не надо далеко ходить. У нас в группе в детском саду мама периодически приводит и забирает ребенка в состоянии алкогольного опьянения. Что с ней делать?

Если за ребенком пришла пьяная мама, сад вообще не вправе его ей отдавать - нужно в полицию позвонить. Если же мама себя контролирует, но регулярно видны признаки употребления алкоголя, нужно просто обеспокоиться. Единственный разумный шаг - подключить специалистов по социальной работе, которые бы вступили в контакт с семьей, выяснили, что именно происходит, по какой причине, нарушаются ли права ребенка и как можно помочь. Всем, кто работает с детьми на территории региона, муниципалитета, должно стать известно, куда в таких случаях обращаться, необходимо выстроить процесс оценки ситуации и организации помощи семье, если это еще возможно.

- Зачастую люди боятся обращаться в органы соцзащиты, потому что таких горе-родителей могут лишить прав.

Да, зачастую боятся обращаться, потому что не уверены, что такой семье будет оказана помощь, а не просто последует наказание. Выстраивание системы ранней помощи - непростой процесс. Но ничего иного, что действительно решало бы проблему, не делая детей социальными сиротами, нельзя придумать. В подавляющем числе случаев причина жестокого обращения не в том, что кто-то преступник. Чаще всего родитель, который бьет ребенка или не заботится о нем, просто не умеет по-другому. Или не в состоянии справиться с трудной ситуацией. Например, работает на трех работах, чтобы прокормить семью, при этом бабушка умерла и ребенка просто некуда деть. Не все могут найти выход. Кто-то начинает пить, кто-то рукоприкладствовать - сначала изредка, потом все больше и больше.

За что чаще лишают родительских прав? За избивание детей, алкоголизм, оставление без присмотра или по другим причинам?

Чаще это уже клубок проблем. Если дело доходит до лишения прав по суду, на это нужны веские основания: хронический алкоголизм или наркомания, умышленные преступления против детей, жестокое обращение или уклонение от исполнения родительских обязанностей, отказ от ребенка.

- То есть лишают прав, когда ситуация уже совсем из ряда вон?

Да, тем более задача поставлена лишать родительских прав меньше. Чтобы число сирот не увеличивалось. Поэтому с органов соцзащиты спрашивают, какая работа была проведена, чтобы предотвратить лишение.

Есть ли процентная статистика по таким проблемным семьям: скольким из них удается избежать лишения родительских прав?

Если говорить о семьях, поставленных на учет в связи с социально опасным положением, то снимаются с учета в связи с улучшением ситуации, по моей оценке, не более 15-20% семей. Это не значит, что в остальных случаях родителей лишают прав - ребенок может просто достигнуть 18-летия. Эффективность реабилитационной работы в целом пока достаточно низка - она довольно поздно начинается, не всегда есть эффективные виды помощи. Раньше вся система ориентировалась на то, чтобы в таких случаях ребенка поместить в приют, в социально-реабилитационный центр. Это не помогает восстановить нормальные условия в семье. Сейчас появились услуги и программы помощи, сопровождения. Но их недостаточно. Пока нет определенной системы, чтобы помощь была доступна каждой такой семье.

Почему так распространены случаи жестокого обращения? Экономический кризис ставит людей в такие обстоятельства?

Бедность и кризис являются очень существенным фактором. Никуда не денешься, если вечный стресс, когда нет денег и нечем кормить себя и детей. Но дальше все зависит от реагирования конкретных людей, имеющих свой жизненный опыт, воспитание, предысторию, психологические особенности. Кто-то реагирует конструктивно - несмотря на кризис ищет работу, находит деньги. И даже в ситуации бедности заботится о ребенке, насколько это возможно в сложившихся условиях. А какие-то семьи так не могут. Кто-то из родителей сам воспитывался в условиях жестокого обращения, поэтому для них оно не является чем-то из ряда вон выходящим. Осложняющим фактором является и то, что в нашем обществе нет однозначного осуждения жестокого обращения. Считается, что бить детей вообще-то нельзя, но «если очень нужно - ничего страшного». Говорят: «Меня били, но человеком же вырос».

- Если человек поднял один раз ремень на ребенка - это уже проблема?

Для семьи это, безусловно, проблема. Потому что понятно, что человек не справляется иначе. Но если мы начнем привлекать к ответственности всех, кто один раз поднял руку на ребенка, - полстраны сядет в тюрьму. Нельзя говорить, что единичный факт - уже жестокое обращение. Но это не значит, что такое поведение приемлемо.

- Школьные психологи способны распознать проблему?

Способны, но они чаще всего не имеют специализированной подготовки по работе с семейным кризисом, кроме того, у них огромный объем нагрузки по работе со школьниками в учебном процессе. Целенаправленно работать со сложными детьми они еще могут, а вот с семьей - здесь должны действовать социальные центры совместно со школой.

- Сколько людей в России ежегодно лишают родительских прав?

Насколько мне известно, в 2016 году число детей, родители которых лишены родительских прав, составило больше 41 000. При этом у 27 000 детей лишены прав были оба родителя или единственный родитель. По сравнению с 2015 годом цифры несколько выросли - тогда около 40 000 родителей лишили прав, у более чем 26 000 детей прав были лишены оба родителя или единственный родитель. Хотя до этого эти показатели много лет существенно снижались.

В нашей сегодняшней статье:

Несмотря на миллиарды часов и долларов, потраченных на поиск лекарства от рака, цель до сих пор не достигнута. Происходит так во многом потому, что каждая опухоль имеет различные мутационные профили и, следовательно, по-разному реагирует на лечение.