Артрит отступает под натиском генной инженерии. Лекарственные препараты, получаемые методом генной инженерии Болезни которые лечат генно инженерными лекарствами

Описание презентации Биологическая (таргетная) терапия в ревматологии Выполнила: Проверила: по слайдам

«Биологические препараты» (от англ. biologics) применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное («точечное») блокирование ключевых механизмов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, их рецепторам, а также CD, ко-молекулам и др. В связи с большим количеством «молекул-мишеней» , воздействие на которые потенциально может подавлять иммунное воспаление, разработан целый ряд лекарственных средств из этой группы и еще несколько препаратов проходят клинические испытания.

1 поколениее — ингибитор ы фактора некроза опухолей (ФНО α 2 поколени е- антител а к CD 20 на В-лимфо цитах 3 поколение — антитела к рецептору ИЛ 6 антите ла к рецептору ИЛ 6 4 поколен ие- блока торкости муляции Т-лимфо цитов ТCD 80/86: CD 28 5 поколе ние — рекомб инантн ый антагон ист рецепто ров чело- веческо го IL-1 6 поколе ние- всем против овоспо литель ным медиа торам Инфликсим аб Адалимума б Этанерцепт Ритуксим б Тоцилизума б Абатаце пт Анакин ра —

Для биологических препаратов характерны быстрый и выраженный клинический эффект и достоверно доказанное торможение деструкции суставов. Характерной чертой биологических агентов является потенцирование эффекта в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами, в первую очередь с метотрексатом. В вязи с высокой эффектив ностью при ревматоидном артрите, в том числе у пациентов, резистентных к обычной терапии, биологическая терапия в настоящее время выдвинулась по значимости на первое место в лечении этого заболевания.

Первыми биологическими агентами, которые стали широко применяться в клинической практике, были ингибиторы ФНОα. Они блокируют биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне. К ним относятся химерные (инфликсимаб) и человеческие (адалимумаб) моноклональные антитела к ФНОα, а также растворимые рецепторы к ФНОα – этанерцепт. На сегодняшний день они рассматриваются как одни из самых эффективных лекарственных препаратов для лечения ЮА. Фактор некроза опухоли альфа является одной из центральных фигур в развитии событий при ревматоидном и ювенильном артрите. С одной стороны, он играет важную роль в регуляции дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой – выступает в роли медиатора воспаления при многих заболеваниях человека. Локальные эффекты ФНОα обеспечивают формирование очага местного воспаления, активацию эндотелиальных клеток, повышение тромбообразования в сосудах микроциркуляции. Локальный отек способствует дренажу патогена в регионарные лимфатические узлы, где в норме есть все условия для развития лимфоцитарного иммунного ответа.

В последние годы отмечен большой прогресс в методах лечения ревматоидного артрита. Самым значительным достижением стало создание группы препаратов, называемых препаратами, модифицирующими биологическую реакцию, или биологическими агентами.

Существует ряд стандартных биологических агентов, предназначенных для лечения ревматоидного артрита: Енбрел Хумира Ремикейд Оренсия Остальные биологические агенты подвергаются клиническим испытаниям относительно их воздействия на различные формы артрита.

Каким образом биологические агенты воздействуют на симптомы ревматоидного артрита? Биологические агенты – это протеины, разработанные методом генной инженерии с использованием человеческого гена. Они направлены на модификацию функции особых ферментов иммунной системы, играющих основную роль в активизации или подавлении воспалительного процесса (главной составляющей ряда артритных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и псориатический артрит). Каким образом биологические агенты, существенно отличающиеся от остальных препаратов, также использующихся для лечения ревматоидного артрита, модифицируют иммунную систему? Они воздействуют исключительно на особые компоненты иммунной системы. Таким образом, теоретически эти препараты обладают меньшим спектром побочных эффектов.

Побочные эффекты биологических агентов Так же как и другие препараты, подавляющие функцию иммунной системы, биологические агенты обладают некоторой степенью риска, поскольку организм в период их применения более уязвим и подвержен инфекционным заболеваниям. На постоянно повышенную температуру следует немедленно отреагировать соответствующим медикаментозным лечением. Биологические агенты также могут вызвать обострение хронических заболеваний, пребывающих в ремиссии, таких как туберкулез, поэтому эти препараты не рекомендуемы при рассеянном склерозе, хронической сердечной недостаточности и других заболеваниях. Прежде чем приступить к лечению биологическими агентами, больные также должны предварительно пройти тест на туберкулез кожи.

Согласно данным настоящих исследований, они довольно эффективны и обладают меньшим риском возникновения побочных эффектов по сравнению с остальными видами медикаментозного лечения. Одним из недостатков терапии с использованием биологических агентов является необходимость их применения в виде инъекций или методом внутривенного вливания. Один сеанс занимает от 30 минут до нескольких часов. Тем не менее, эти препараты обеспечивают существенное улучшение состояния.

Клинические испытания с участием животных не показали негативного влияния на рождаемость или развитие плода, однако эти данные не могут гарантировать отсутствие осложнений у людей. Соответственно, женщины во время беременности должны принимать эти препараты только в случае очевидной необходимости. Как правило, не следует использовать два биологических агента одновременно. По словам исследователей, на стадии разработки находятся пероральные биологические агенты, которые будут намного дешевле.

Енбрел уменьшает воспаление в суставах, подавляя выработку фермента, называемого фактором некроза опухолей (ФНО). применяется в виде подкожной инъекции раз или дважды в неделю. может вызывать раздражение в области инъекции, которое можно ограничить, приложив холодный компресс перед выполнением инъекции. Действие Енбрела может подавлять функционирование иммунной системы. В случае инфекционного заболевания следует прекратить прием препарата и возобновить по наставлению врача. противопоказан в период беременности, поскольку его влияние на плод не известно.

Хумира препятствует развитию фактора некроза опухолей. Препарат применяется самостоятельно в виде инъекции. Инъекция выполняется каждые две недели. Случаи острых аллергических реакций и нарушения соотношения количества кровяных клеток встречаются редко. Образование гематом и кровотечения могут свидетельствовать о нарушениях функции клеток крови, о чем следует немедленно сообщить врачу. В ходе клинических испытаний наблюдался повышенный риск инфекций вследствие применения комбинации Хумиры и другого противоревматического препарата – Кинерета.

Кинерет Кинерет уменьшает суставное воспаление, подавляя функцию фермента – интерлейкина-1. Препарат применяется ежедневно в виде инъекции (инъекции выполняются самостоятельно или же другими людьми). Кинерет не является часто применяемым препаратом из-за недостаточно высокой эффективности.

Ремикад уменьшает суставное воспаление, подавляя развитие фактора некроза опухолей. Ремикад вводиться методом внутривенного вливания. Процедура выполняется в условиях стационара. Каждое вливание занимает около двух часов. Курс внутривенного вливания состоит из трех процедур в течение первых шести, затем девяти недель. Ремикад применяется в комбинации с Метотрексатом, использующемся при лечении РА. С применением Ремикада может ослабить сопротивляемость организма инфекционным заболеваниям. При наличии таких симптомов, как высокая температура свыше 38º С, потливость или озноб, кожная сыпь и других признаков, вызывающих беспокойство, следует немедленно обратиться к врачу.

Ритуксан назначается больным со средней и тяжелой формой РА, которые не отреагировали на лечение препаратов, подавляющих фактор некроза опухолей, таких как Енбрел и Ремикад. Ритуксан вводится внутривенно в два захода с двухнедельным интервалом в комбинации с Метотрексатом, который вводится еженедельно. Наиболее типичными побочными эффектами вследствие применения Ритуксана являются снижение сопротивляемости инфекционным заболеваниям и реакции организма, называемые реакциями на внутривенное вливание. Среди симптомов реакций на внутривенное вливание – гриппозные заболевания, высокая температура, озноб, тошнота и головные боли.

Оренция используется для лечения умеренной и тяжелой формы ревматоидного артрита. Оренция подавляет сигналы, активизирующие функцию Т-лимфоцитов – компонентов иммунной системы. Т-лимфоциты в действии являются пусковым механизмом развития ревматоидного артрита. Клинические испытания показывают способность Оренции смягчать симптомы РА в случае неэффективности Метотрексата и других биологических агентов. Препарат предназначен для изолированного применения, а также в комбинации с другими лекарственными препаратами за исключением биологических агентов. Оренция применяется методом внутривенного вливания. Побочные реакции проявляются в виде повышенного риска инфекционных заболеваний и серьезных аллергических реакций. Больных не следует подвергать вакцинации в период применения Оренции в течение трех месяцев после прекращения приема препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении Оренции больным хроническим обструктивным заболеванием лёгких (ХОЗЛ).

Биологическая терапия в ревматологии. / Я. А. Сигидин, Г. В. Лукина. –М. : Медицина, 2007. — 179 с. Насонова В. А. , Насонов Е. Л. , Алекперов Р. Т. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. — Изд-во «Литтерра» , 2007. – 448 с. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. – М. : ГЭОТАР – Медиа, 2008. – 720 с. Ревматология: Клинические рекомендации / Под ред. акад. РАМН Е. Л. Насонова. – 2 -е изд. , испр. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 752 Биологическая терапия в ревматологии. / Я. А. Сигидин, Г. В. Лукина. –М. : Медицина, 2007. — 179 с.

Лечение ревматоидного артрита препаратами нового поколения помогает улучшить состояние больных людей и предотвратить их раннюю инвалидизацию. При отсутствии своевременной терапии потеря трудоспособности может наступить уже через 5 лет после появления первых признаков патологии. Хроническое заболевание вызывает разрушение суставного хряща и кости. Оно сопровождается аутоиммунными нарушениями и приводит к развитию системных воспалительных процессов. Ревматоидный артрит не только существенно ухудшает качество жизни людей, но и укорачивает их жизнь.

Базисная терапия ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита проводится с помощью базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Они являются главным элементом медикаментозной терапии недуга и назначаются каждому пациенту при отсутствии у него противопоказаний. БПВП помогают быстро купировать симптомы активного ревматоидного артрита, кроме того, остановить разрушительные процессы в суставных и околосуставных тканях.

Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита часто назначают на самой ранней его стадии, когда имеется в запасе период перед проявлением яркой симптоматики («терапевтическое окно»). Их рекомендуют даже до уточнения диагноза. Базисная терапия поможет предотвратить возникновение серьезной деформации суставов, сердечно-сосудистых патологий и остеопоротических переломов.

Базисные лекарственные средства относятся к иммуносупрессорам. Медикаментозная иммуносупрессия (подавление иммунитета) является основой лечения ревматоидного артрита. Чтобы добиться существенного улучшения состояния больного артритом и замедлить прогрессирование патологических процессов, иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной.

Базовое лекарственное средство Метотрексат

Золотым стандартом лечения ревматоидного артрита является Метотрексат. Медикаментозное средство, направленное на торможение и угнетение процессов патологического деления и роста соединительных тканей (цитостатик), относится к группе антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Оно тормозит деление клеток, угнетает синтез и функцию восстановления ДНК, кроме того, в меньшей мере влияет на выработку РНК и белка.

Метотрексат оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже при относительно малых дозировках. Приблизительно у 70% больных ревматоидным артритом, использующих Метотрексат, со временем появляется стойкая ремиссия заболевания.

Препарат хорошо переносится больными. Они редко жалуются на негативные проявления. Пятая часть пациентов сталкивается с кожными высыпаниями, расстройством стула, затруднениями при мочеиспускании и «бегающими мурашками». При назначении Метотрексата осуществляется клинико-лабораторный мониторинг, позволяющий выявить сбои в работе почек, печени и в системе кроветворения на ранней стадии. При обнаружении негативных изменений, дозировка корректируется.

Метотрексат принимается внутрь еженедельно одномоментно или в 3–4 приема с интервалом в 12 часов. Если у больного появляются жалобы на проблемы с пищеварением, базовый препарат может быть назначен внутривенно или внутримышечно. Каждые 2–4 недели дозировку увеличивают, добиваясь нужного клинического результата. Уже через 1–1,5 месяца больной ощущает значительное улучшение самочувствия.

В день, когда пациент принимает Метотрексат, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не допускается.

Препарат базовой терапии Лефлуномид (Арава)

Препарат Арава разработан специально для лечения ревматоидного артрита. Он подавляет выработку фермента дегидрооротатдегидрогеназы, который принимает участие в синтезе уридинмонофосфата. Угнетение производства пиримидиновых нуклеотидов приводит к изменению аутоиммунного ответа. Сдерживая развитие ревматоидного артрита, Лефлуномид не оказывает влияния на фагоцитоз человека. Он эффективен на ранней и на поздней стадии недуга. Противовоспалительное действие развивается уже после 30 дней его применения. В среднем облегчение самочувствия больного возникает на 9 неделе терапии.

После 6 месяцев терапии наблюдается снижение темпов прогрессирования ревматоидного артрита. Количество новых эрозий в суставах стоп и кистей значительно снижается. Припухлость суставов и их болезненность становятся менее выраженными. Достигнутый результат сохраняется длительное время. Проведенными исследованиями подтверждена высокая эффективность лекарства через 3 года после начала его использования.

Благоприятный результат от терапии Лефлуномидом отмечается в 94% случаев. Арава демонстрирует более высокую эффективность, по сравнению с «золотым стандартом» терапии - Метотрексатом. Подобный результат развивается только после 1 года использования Метотрексата.

Препарат Арава назначается по стандартной схеме. В течение первых 3 суток применяется максимальная доза, затем количество препарата уменьшают. Если существует вероятность непереносимости лекарственного средства, начальную дозу снижают. Лефлуномид воспринимают больные лучше, чем Метотрексат.

Лечение ревматоидного артрита золотом

Базисная терапия патологии может осуществляться солями золота. Ауротерапия дает хорошие результаты на начальном этапе развития недуга. Она показана людям, у которых патология развивается стремительно. Препараты золота назначают людям, страдающим от мучительных болей в суставах и многочасовой утренней скованности. Они помогут в тех случаях, когда другие обезболивающие лекарства не оказывают желаемого воздействия.

Рекомендуется ауротерапия при серопозитивном ревматоидном артрите. У таких больных существенно замедляются разрушительные процессы в хрящевой ткани. Приостанавливается формирование костных кист и эрозий. Соли золота улучшают минерализацию костей. Известны случаи исчезновения костных эрозий внутри костей пораженных сочленений стоп и кистей.

Ауротерапия помогает вылечить ювенильный ревматоидный артрит. Она позволяет облегчить состояние людей, у которых диагностированы серьезные осложнения ревматоидного артрита - синдром Фелти или синдром Шегрена. В последнем случае соли золота помогут справиться только с симптомами заболевания.

Соли золота можно использовать при сопутствующих заболеваниях, в том числе инфекционных и онкологических. Они дополнительно оказывают антибактериальный и противогрибковый эффект. Ожидаемый результат становится заметным через 2–3 месяца. Если спустя полгода после начала приема солей золота нет позитивных изменений, лечение необходимо прекратить в виду его нецелесообразности.

Наибольший лечебный эффект достигается при употреблении количества лекарств, в сумме содержащих менее 1 грамма золота. После достижения этого предела лечение считается малоэффективным. Если позднее ревматоидный артрит повторно обострится, ауротерапия больному не поможет.

Побочные реакции ауротерапии

Выраженное улучшение состояния больных сочленений нередко сопровождается проявлением побочных реакций. Пациенты обнаруживают сыпь в виде розовых пятнышек и небольших пузырьков, интенсивно зудящих. Симптомы кожных реакций проявляются сильнее под лучами солнца. Кожа может приобрести бронзовый тон. Иногда соли золота откладываются, образуя на коже пятна лилового цвета. Дерматологические реакции, возникающие при ауротерапии, часто ошибочно принимают за экзему. При длительном применении солей золота может возникнуть некроз участков кожи.

При ревматоидном артрите препараты золота могут спровоцировать нефропатию. С целью недопущения осложнения во время ауротерапии осуществляют контроль за показателями мочи больного. На фоне лечения солями золота могут воспаляться слизистые оболочки.

Глюкокортикостероиды, НПВП и сульфаниламиды

В качестве иммуносупрессоров при лечении ревматоидного артрита используют глюкокортикостероиды. Они также обладают противовоспалительным действием, которое может развиться в течение 2–3 часов после внутрисуставного введения. При длительном лечении низкими дозами глюкокортикостероидов наблюдается угнетение эрозивного процесса в костях, подвижность суставов улучшается.

У пациентов на ранней стадии заболевания и с доклиническими проявлениями патологии обнаруживают функциональную недостаточность гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Поэтому гормональная терапия низкими дозами препаратов является заместительной, направленной на коррекцию деятельности органов эндокринной системы.

Ревматический недуг лечат:

• Преднизолоном;
• Триамцинололом;
• Дексаметазоном;
• Метилпреднизолоном;
• Бетаметазоном.

Гормональные препараты применяют системно (внутрь) или локально (внутрисуставные инъекции). Из-за негативного влияния на организм их используют кратковременно при тяжелых состояниях больных.

В качестве экстренной помощи при сильном болевом синдроме используют нестероидный противовоспалительный препарат. Новое поколение НПВП вызывает гораздо меньше побочных эффектов. Их действие обусловлено выборочным блокированием только одной изоформы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), которая контролирует выработку медиаторов боли - простагландинов. Селективные НПВП легко переносятся больными и редко вызывают заболевания желудочно-кишечного тракта.

Список НПВП нового поколения содержит 2 вида медикаментозных средств - преимущественно селективные и высокоселективные. При лечении ревматоидного артрита часто отдают предпочтение первому виду (Нимесулид, Мовалис). При сильной боли концентрация ЦОГ-1 увеличивается в 4 раза. Поэтому для достижения анальгетического эффекта лучше использовать НПВП, которые блокируют обе изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

В базовую терапию также включают Сульфасалазин - препарат из группы сульфаниламидов. Он не уступает по эффективности другим БПВП, когда назначается для лечения ревматоидного артрита с низкой скоростью прогрессирования. Сульфаниламиды хорошо переносятся и не вызывают тяжелых осложнений. Терапию начинают с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее в течение месяца. Ожидаемый результат проявляется через 6-10 недель.

Терапия патологии биологическими препаратами

В последнее время все чаще используются биологические препараты для лечения ревматоидного артрита. Они назначаются пациентам, у которых наблюдается тяжелое протекание ревматоидного артрита с неблагоприятным прогнозом и неуклонным прогрессированием (более пяти деформированных и воспаленных суставов).

Биологические препараты отличаются от базисных лекарственных средств быстрым действием. С их помощью можно добиться выраженного облегчения состояния больного через 7–14 дней после первого приема лекарства. Иногда интенсивность симптомов резко снижается уже через несколько дней. По степени воздействия на организм биологические средства можно сравнить с препаратами интенсивной терапии.

Биологические лекарства часто используют вместе с базовыми. Они усиливают благоприятное воздействие друг друга. Эта особенность сильнее всего проявляется в комбинации с Метотрексатом.

Термин «биологические препараты» относят к медикаментозным средствам, изготовленным с помощью генной инженерии. Они характеризуются более точным выборочным действием на ключевые моменты реакции воспаления по сравнению с базовыми лекарствами. Терапевтический эффект достигается посредством влияния на молекулы — мишени, отвечающие за иммунное воспаление.

Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) является одним из наиболее значимых достижений современной фармакотерапии. Применение ГИБП позволяет существенно уменьшить активность иммуннопатологического процесса и быстро добиться желаемого клинического результата. С их помощью удается улучшить качество жизни больных. ГИБП позволяют замедлить прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, которым не помогла базисная терапия.

Недостатком биологических препаратов является способность угнетать противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет. Поскольку биологическое лекарство является белком, существует высокая вероятность появления аллергических реакций.

Биологический препарат Инфликсимаб (Ремикейд)

Наиболее популярным ГИБП от ревматоидного артрита является Инфликсимаб (Ремикейд). Он связывается с ФНО-альфа, образуя устойчивое соединение. Белок ФНО-a участвует во многих противоспалительных реакциях. После применения Инфликсимаба уменьшение суставной щели происходит медленнее, эрозивный процесс затухает.

Перед терапией Инфликсимабом необходимо провести обследование пациента с целью выявления туберкулеза. Начальная доза препарата вводится внутривенно капельно. Последующие дозы Инфликсимаба вводят через 2 и 6 недель, затем — каждые 8 недель. Если терапевтический эффект не достигнут, дозировка может быть увеличена. Минимальный курс лечения обычно составляет 1 год. После отмены биологического средства, продолжают лечить заболевание базовыми препаратами.

Во время лечения биологическими препаратами и на протяжении полугода после их отмены женщинам необходимо пользоваться надежными противозачаточными средствами. Инфликсимаб оказывает патологическое воздействие на иммунную систему развивающегося плода.

Ревматоидный артрит по клиническим рекомендациям — ревматическая аутоиммунная патология неизвестной этиологии, которая проявляется хроническим воспалением костных сочленений и системными поражениями систем и органов. Чаще всего болезнь начинается с поражения одного или нескольких суставов с преобладанием болевого синдрома различной интенсивности, скованности, общими симптомами интоксикации.

Основные принципы диагностики

По клиническим рекомендациям диагностика артрита должна осуществляться комплексно. Перед постановкой диагноза необходимо проанализировать общее состояние больного, собрать анамнез, провести лабораторные и инструментальные анализы, направить пациента на консультацию узких специалистов (при необходимости). Для постановки диагноза ревматоидный артрит необходимо соблюсти основные критерии:

• Наличие минимум одного сустава с признаками воспаления при физикальном обследовании.
• Исключение прочих патологий костных сочленений (на основании анализов и других признаков).
• По данным клинических рекомендаций на основе специальной классификации набрать минимум 6 баллов (баллы ставятся на основании клинической картины, остроты процесса и субъективным ощущениям больного).

1. Физикальный осмотр: сбор анамнеза жидкости, анамнеза заболевания, осмотр кожных покровов и слизистых, обследование сердечно — сосудистой, дыхательной, пищеварительной систем.
2. Лабораторные данные (ОАК: увеличение количества лейкоцитов, СОЭ в период обострения болезни, б/х анализ: наличие ревматоидного фактора, СРБ, увеличение сиаловых кислот, серомукоида). При запущенной стадии ревматоидного артрита возможно увеличение других показателей: КФК, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина и др.
3. Инструментальные исследования включают ренгенографию суставов, УЗИ диагностику. К дополнительному методу можно отнести магнитно- резонансную томографию необходимого сочленения.

В обязательную диагностику патологического процесса, согласно клиническим рекомендациям, входит обзорные рентгенограммы стоп и кистей. Данный метод проводится как на начальной стадии недуга, так и хроническим больным ежегодно с целью динамического наблюдения за течением патологического процесса. Типичными признаками развития ревматоидного поражения являются: сужение суставной щели, признаки остеопороза, разряжение костной ткани и др. МРТ является наиболее чувствительным и показательным методом в ревматологии. На основе него можно сказать о стадии, запущенности процесса, наличия эрозий, контрактур и др. Чаще всего проводится УЗИ кистей или стоп и УЗИ крупных сочленений. Данный метод дает информацию о наличие жидкости и воспаления в суставной сумке, состояние сочленений и наличия на них дополнительных образований.

Применение вышеперечисленных методов диагностики, по данным клинических рекомендаций, дает ценную информацию о степени и стадии, а также обострении процесса. Благодаря дополнительным методам можно определить даже самые начальные признаки болезни. На основании полученных данных ревматолог ставит диагноз болезни и назначает специфическое лечение. Приведем пример правильной формулировки диагноза (данные клинических рекомендаций):

Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), ранняя стадия, активность II, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), без системных проявлений, АЦЦП (+), ФК II.

Дифференциальная диагностика ревматоидной патологии, основанная на клинических рекомендациях.

Современные тенденции в лечении ревматоидного артрита

По данным клинических рекомендаций основной целью медикаментозного лечения ревматоидного артрита является снижение активности воспалительного процесса и достижение ремиссии болезни. Проводить и назначать лечение должен врач — ревматолог, который в свою очередь может направлять пациента на консультации к другим узким специалистам: травматологам-ортопедам, неврологам, психологам, кардиологам и др.

Также врач-ревматолог должен проводить беседу с каждым больным на тему сроков продления ремиссии болезни. К профилактике рецидивов относится: отказ от вредных привычек, нормализация массы тела, постоянная физическая активность небольшой интенсивности, теплая одежда в зимний период, осторожность при занятии травмоопасными видами спорта.

• Нестероидные противовоспалительные препараты (нимесулид, кеторол) применяются для снятия всех признаков воспалительного процесса. Применяются как парентерально, так и в виде таблеток.
• Анальгетики (анальгин, баралгин) целесообразно применять при болях в острой фазе заболевания.
• Гормональные препараты глюкокортикоидного ряда (метилпреднизолон, дексаметазон) применяют ввиду побочных эффектов при выраженной клинической картине болезни, а также в запущенной стадии. Используются в виде таблеток, внутривенно, внутримышечно, а также внутрисуставных инъекциях.
• Базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, лефлуномид), по клиническим рекомендациям, влияют на прогноз и течение патологического процесса, подавляя деструкцию костно-хрящевой ткани. Применяются чаще всего парентерально.
• Генно-инженерные биологические препараты (инфликсимаб, ритуксимаб, тоцилизумаб)

По данным клинических рекомендаций назначение дополнительной терапии: мультивитаминов, миорелаксантов, блокаторов протоновой помпы, антигистаминных препаратов, может значительно снизить риск побочных эффектов от медикаментов базисной терапии, а также улучшить общее состояние больного и прогноз недуга.

Роль заболевания в современном обществе

Ревматоидный артрит — тяжелое патологическое состояние, которое протекает с периодами обострения и ремиссии. Острая фаза, по клиническим рекомендациям, всегда сопровождается сильной болью и воспалением, которые значительно ухудшают работоспособность и общее состояние пациентов. Периоды стихания обострения характеризуются отсутствием или небольшой выраженностью симптомов воспаления. Распространённость заболевания ревматоидный артрит, по последним клиническим рекомендациям, среди общей популяции людей составляет около 1-2 %. Заболевание чаще начинается в среднем возрасте (после 40 лет), но могут поражаться все возрастные группы (например, ювенильный ревматоидный артрит). Женщины в 1,5-2 раза болеют чаще мужчин.

При обращении к специалисту на начальном этапе заболевания, грамотной диагностике и своевременном лечении, а также при выполнении всех рекомендаций врача можно на несколько лет поддерживать ремиссию заболевания и на долгие годы отсрочить потерю трудоспособности и физической активности.

Заключение

Несмотря на развитие медицины и ревматологии, в частности, в современном научном обществе до сих пор идут споры о происхождении, развитии и лечении ревматоидного артрита. Данный недуг не имеет специфической профилактики, и предугадать его начало практически невозможно. Однако существуют меры, которые помогут снизить риск развития данного недуга. К этим мероприятиям относят: укрепление собственного иммунитета, своевременное лечение инфекционных болезней, санация очагов воспаления, отказ от вредных привычек, соблюдение основ правильного питания, контроль массы тела, достаточное потребление овощей и фруктов, а также прохождение профилактических осмотров терапевта и педиатра (в случае ювенильного ревматоидного артрита).

Генно-инженерная терапия ревматоидного артрита является современным методом лечения заболевания, назначается пациентам как монотерапия или используется в комбинации с другими средствами.

Возможности генной инженерии в лечении суставов

Биологические препараты представляют собой специально разработанные лекарственные средства, оказывающие влияние на иммунную систему человека: угнетение функции клеток цитокинов, ответственных за воспалительные реакции в организме.

Биологические препараты для лечения ревматоидного артрита в виде таблеток и растворов содержат животные или человеческие антитела к медиаторам воспаления (веществ, поддерживающих воспалительный процесс в очаге патологии). Подавление их деятельности позволяет остановить воспалительно-дегенеративные процессы в суставе и предотвратить разрушение рядом расположенных тканей. Точечная направленность препаратов позволяет добиться максимального эффекта лечения с минимальным проявлением побочных эффектов.

К преимуществам использования биологических лекарств относятся:

• Возможность комбинирования с другими лекарственными средствами для усиления их действия и получения максимально быстрого эффекта от проводимой терапии;
• Быстродействие: терапевтический эффект при приеме обычных средств достигается через 1-3 месяца, а при назначении биологических препаратов улучшение состояния отмечается через несколько дней от начала лечения.

Подтверждается эффективность лечения ревматоидного артрита биологическими препаратами при помощи лабораторных исследований крови: снижается уровень СОЭ, С-реактивного белка и Ревматоидного фактора.

Внешне отмечается повышение двигательной активности пациент и восстановление трудоспособности или улучшение качеств жизни.

Препараты генной инженерии при ревматоидном артрите имеют следующие недостатки:

• Стоимость (лекарства отличаются высокой стоимостью);
• Подавление иммунной системы организма (возрастает вероятность инфекционного поражения организма);
• Риск развития аллергических реакций.

Биотерапия не проводится при следующих заболеваниях и состояниях:

• ВИЧ-инфекция;
• Гепатит В, С;
• Злокачественные опухоли;
• Сепсис крови;
• Пневмония, бронхит.

Проведение противовоспалительной терапии биопрепаратами недопустимо при обострении заболевания, поэтому проводится антибактериальное или противовирусное лечение с последующим назначением ГИБП (генно-инженерных биологических препаратов).

На заметку!

Применяется биологическая терапия для лечения пациентов с осложненным, тяжело протекающим и быстро прогрессирующим артрозом в сочетании с базисными препаратами (на ранних стадиях болезни эффективна комбинация ГИБП с метотрексатом).

Обзор биологических препаратов

Среди зарегистрированных и прошедших клинические испытания при лечении артроза используются следующие препараты:

• Инфликсимаб;
• Анакинра;
• Абатасепт;
• Ритуксимаб.

Каждый из препаратов имеет свои противопоказания и показания, назначается при лечении ревматоидного артрита по определенным схемам.

Инфликсимаб

Является распространенным биопрепаратом для лечения нового поколения: воздействует на клетки ФНО-α, снижая функциональную активность фактора, и состоит из химерных мышечно-человеческих антител.

Показания к применению Инфликсимаба:

• Ревматоидный артрит;
• Язвенный колит;
• Анкилозирующий спондилит;
• Болезнь Крона;

Назначается лекарство при отсутствии эффекта от лечения базовыми медикаментозными средствами, так как имеют ряд противопоказаний:

• Аллергия на компоненты препарата;
• Период лактации;
• Сепсис и абсцесс;
• Возраст (до 18 лет не применяется);

Превышение дозировки биологического препарата провоцирует развитие острой сердечной недостаточности, поэтому необходимо строго соблюдение дозировки – внутривенное введение средства от 7 до 10 мг/кг в течение 2 часов через апирогенный фильтр.

Распространенные побочные действия – головные боли и головокружение, кишечные расстройства, симптомы герпесной инфекции, бронхита или туберкулеза.

Существует вероятность развития психозов и нервозности, обострения инфекционных поражений и хронических болезней.

Недопустимо сочетание лекарства с Анакинрой, при появлении побочных эффектов введение раствора прекращается, проводится симптоматическая терапия и подбирается другое лекарственное средство.

Средняя стоимость Инфликсимаба – это 4500 евро.

Анакинра

ГИБП для ревматоидного артрита, относящееся к группе иммунодепрессантов, воздействует на интерлейкиновые рецепторы.

Применяется средство при ревматоидном артрите в комбинации с базисными препаратами (исключено сочетание с TNF- ингибиторами).

Противопоказания к применению:

• Индивидуальная непереносимость;
• Острые инфекционные заражения.

Для лечения ревматоидного артрита назначают подкожные инъекции (бедро или живот) с высшей суточной и разовой дозой – это 100 мг.

После введения биологического препарата возможен дискомфорт и болезненность в области инъекции, покраснение кожных покровов. Стоимость Анакинры от 1100 евро за упаковку.

Выполнять инъекции необходимо раз в сутки, в одно и то же время, ограничивая применение лекарства во время обострения инфекционных болезней.

Абатасепт

Биологическое лечение ревматоидного артрита при помощи Абатасепта заключается в сочетании с лекарственным средством Метотрексат, допустимо применение лекарства в виде монотерапии.

Абатасепт представляет собой рекомбинантный белок на основе клеток млекопитающих, способствующий активации Т-лимфоцитов.

Допустимо назначение препарата детям от 6 лет и взрослым для уменьшения симптомов заболевания и улучшения общего самочувствия.

Противопоказано применять Абатасепт детям до 6 лет, беременным женщинам и пожилым людям с высоким риском развития инфекционного поражения организма (наличие в анамнезе сахарного диабета, гепатита).

Общая дозировка препарата – это 0,5-1 г, назначаемого в виде подкожных инъекций или инфузий. Первоначально вводится лекарство 1-2 раза в месяц, затем 1 раз в 4 недели. По показаниям врача допустимо осуществление подкожных инъекций взрослым в дозировке 125 мг через день.

Дозировка Абатесепта для детей рассчитывается лечащим врачом в индивидуальном порядке. Стоимость лекарства зависит от производителя и дозировки, колеблется от 12000 до 70000 рублей.

На заметку!

Недопустимо одновременное введение препарата при помощи инфузий с другими лекарственными средствами.

К распространенным побочным эффектам относятся тошнота и головная боль, вероятно инфекционное поражение верхних дыхательных путей, появление язв, симптомов нарушения сердечно-сосудистой и пищеварительной системы. Запрещено комбинирование Абатесепта с Этанерцептом и Ритуксимабом, блокаторами ФНО.

Средняя стоимость препарата – это 18000 руб.

Ритуксимаб

В основе препарата находятся мышиные и человеческие антитела, воздействующие на В-лимфоциты.

Применение Ритуксимаба необходимо при лечении лимфом и ревматоидного артрита, когда другие методы терапии малоэффективны.

Схема лечения ревматоидного артрита подбирается индивидуально: средство разводят до концентрации 1-4 мг/мл физиологическим раствором, а затем вводят внутривенно капельно. Курс лечения – это 30 дней (осуществляется 1 инфузия в 7 дней).

Противопоказание к назначению и применению – аллергия на белок мыши или другие компоненты препарата.

К побочным действиям относятся:

• Гиперкалиемия;
• Гипоксия;
• Кардиогенный шок;
• Инфаркт миокарда.

Допустимо сочетание препарата с Преднизолоном, Винкристином, Доксорубицином и Циклофосфамидом.

В аптеках стоимость препарата колеблется от 12000 до 20000 рублей за флакон.

За 12 ч до проведения терапии исключаются антигипертензивные средства, а непосредственно перед процедурой проводится премедикация обезболивающими и антигистаминными препаратами.

Наука находится в постоянном поиске и создании лекарств, которые могли бы решить проблему угрожающих жизни недугов, хронических или неизлечимых болезней. Их список, наряду со злокачественными опухолями, ВИЧ-инфекцией, диабетом дополняет и ревматоидный артрит, о средствах лечения которого пойдет речь в этой публикации.

– это воспалительная патология аутоиммунного характера, которая разрушает суставы, а на поздних стадиях внутренние органы. В силу каких-либо факторов (генетика, косвенное влияние инфекций и др.) иммунитет становится чрезмерно активным, начиная поражать здоровые клетки, распознавая их на молекулярном уровне как чужеродные. В итоге развивается воспаление.

Современное медикаментозное лечение ревматоидного артрита (РА): что в него входит

Основу терапии составляют НПВС, кортикостероиды и базисные препараты. Рассмотрим их.

Противовоспалительные препараты: таблетки, уколы

Группа НПВС – это препараты выбора, их назначают в первую очередь, поскольку в сравнении с базисными и гормональными средствами они имеют меньше побочных эффектов. Они выпускаются в форме капсул, таблеток, растворов для инъекций и мазей. Действие – угнетение медиаторов воспаления и купирование болевого синдрома. Самые известные препараты:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Мовалис,
• Нимесулид,
• Ибупрофен.

Кортикостероиды оказывают более выраженное противовоспалительное действие и облегчают боль в суставах. Из-за негативного влияния на организм их назначают с осторожностью, а прописанная дозировка должна соблюдаться неукоснительно. Особенно эффективны уколы в полость сустава. Пример средств – Преднизолон, Дексаметазон.

Базисные лекарства

К ним относятся соли золота, сульфаниламиды и цитостатики (Азатиоприн, Метотрексат, Сульфасалазин). Эти лекарства угнетают активность иммунитета, останавливая воспалительный процесс. В группу базисной терапии также входят противомалярийные препараты и D–пеницилламин, но они практически не применяются в настоящее время.

Местная терапия

Гели, кремы и мази при ревматоидном артрите помогают облегчить боль и снять отечность, дополняют препараты для приема внутрь. Примеры средств:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Вольтарен,
• Долгит,
• Пироксикам,
• Кетопрофен.

НПВС при ревматоидном артрите (НПВП)

Основное действие этих лекарств – противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее. Рассмотрим виды нестероидных средств от воспаления при ревматоидном артрите.

Неизбирательные блокаторы циклооксигеназы

Препараты этой группы угнетают оба типа медиаторов воспаления – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, – и называются также неселективными. Основные представители:

• Аспирин,
• Ибупрофен,
• Индометацин,
• Пироксикам,
• Кеторолак,
• Диклофенак,
• Напроксен.

Первым открытым лекарством НПВС был Аспирин (1897 г). Кроме подавления ЦОГ он препятствует образованию тромбов и эффективен в качестве профилактики осложнений со стороны сердца и сосудов.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Оказывают выраженное противовоспалительное действие. Названия препаратов:

• Целебрекс,
• Рофекоксиб,
• Аркоксиа,
• Парекоксиб.

Внимание! НПВС противопоказаны при язвенной болезни, плохой свертываемости крови, беременности и грудном вскармливании, патологиях почек.

Нестероидные средства отпускаются из аптек без рецепта, но консультация и назначение доктора обязательны. Самолечение при ревматоидном артрите одними только НПВС недопустимо, поскольку они не лечат заболевание, не воздействуют на аутоиммунный механизм, а только снимают боль, отек и уменьшают воспаление.

Обязательно посмотрите видеоролики об опасных сочетаниях НПВС с другими лекарствами.

Гормональная терапия: глюкокортикостероиды (ГК) при ревматоидном артрите

В прошлом столетии за открытие эффективности этих средств для терапии ревматоидного артрита была выдана Нобелевская премия. Но вслед за этим выяснилось, что применение глюкокортикостероидов имеет важные ограничения.

Что важно знать о лечении гормонами

Врачебная практика показала, что продолжительное применение и большие дозировки ГК приводят к развитию серьезных побочных эффектов со стороны внутренних органов, кожи и слизистых, поскольку оказывают сильное токсическое воздействие.

Высокие дозы глюкокортикостероидов (более 30 мг в сутки) назначают строго при определенных обстоятельствах:

• ревматоидном воспалении высокой активности;
• опасных для жизни осложнениях васкулита;
• тяжелых последствиях лечения базисными средствами.

К потенциально предотвращаемым или контролируемым побочным эффектам ГК относятся глаукома, диабет, язвенная болезнь, сердечная недостаточность, остеопороз, гипертензия, акне, проблемы со сном.

Необратимые и неконтролируемые последствия гормонального лечения:

• атеросклероз,
• нарушения психики,
• остеонекроз,
• миопатия,
• катаракта,
• поражения кожи,
• тяжелое развитие инфекций,
• увеличение массы тела.

Низкие и средние дозировки доктор выбирает, исходя из особенностей ревматоидного процесса у конкретного пациента. В основном они назначаются в комплексе с базисной терапией при деструктивных изменениях в суставе (костные эрозии). Если же воспаление не распространилось дальше синовиальной оболочки, то основу составляют НПВС и базисные средства. Выраженный синовит допускает внутрисуставные инъекции ГК.

Преднизолон

Это основной препарат из группы глюкокортикоидов, назначаемый при ревматоидном артрите. Он считается эталонным, то есть дозировка остальных ГК сравнивается с ним. Например, 10 мг преднизолона соответствует 1,5 мг Дексаметазона или 8 мг Метилпреднизолона.

Дексаметазон

Минимальная терапевтическая доза составляет 0,5 мг, максимальная – 10-15 мг. Как и для всех ГК, дозировка постепенно увеличивается и так же медленно снижается. Таблетки обычно рекомендуется принимать во время еды, а в промежутках между приемами пищи пить антацидные средства для защиты желудка.

Метилпреднизолон

По активности против воспаления в 5 раз сильнее Гидрокортизона, угнетает лейкоциты и тканевые макрофаги (иммунные клетки). При ревматоидном артрите и синовите назначается в виде уколов в сустав или в мягкие ткани или в форме таблеток.

Как влияют гормоны на артрит и сосуды

Глюкокортикоиды снижают проницаемость капилляров, поддерживают тонус крупных сосудов (артериол). На состав крови ГК действуют так:

• уменьшает уровень лимфоцитов, гемоглобина, моноцитов, базофилов, эритроцитов, эозинофилов;
• повышает количество лейкоцитов.

Внимание! Важным условием при назначении ГК является отсутствие повышенного давления.

Среди побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы артериальная гипертензия, брадикардия (замедление частоты пульса), сердечная недостаточность, аритмия, тромбозы, разрыв миокарда.

На артрит гормоны воздействуют, уменьшая воспаление в суставах за счет подавления иммунных клеток и противовоспалительного эффекта.

Какие препараты включает базисная терапия ревматоидного артрита

Сюда входит пять групп лекарств: цитостатики, препараты золота, сульфасалазин, антималярийные средства и Д-пенициламин. Мы рассмотрим только первые три, так как остальные две ныне практически не актуальны.

Цитостатики (иммунодепрессанты)

Основные представители группы:

• Метотрексат,
• Азатиоприн,
• Циклоспорин,
• Арава,
• Ремикейд.

Считаются одними из лучших средств для лечения артрита – ревматоидного и псориатического. Выраженная эффективность наблюдается в 80% случаев. Наиболее действенны при стремительно прогрессирующем воспалении.

Важно! Прием Метотрексата и НПВС не осуществляется в один день, также при лечении этим средством важно принимать фолиевую кислоту.

Соли золота: Миокризин, Ауранофин

Два основных представителя – Ауротиомалат (торговые названия Миокризин, Тауредон, Кризанол) и Ауранофин. Применяются с первой половины прошлого столетия. Появление цитостатиков вытеснило их на второй план, но все же соединения золота назначаются, если Метотрексат не дает эффекта и нет противопоказаний.

На заметку! Преимущество этих лекарств в том, что они могут применяться при многих сопутствующих хронических патологиях и онкологии.

Наиболее эффективны на начальных стадиях и при быстром прогрессировании ревматоидного артрита и раннем появлении подкожных узелков и эрозий на поверхности костей. При серонегативном варианте практически не используются.

Сульфасалазин

Вместе с Саладопиридазином относится к группе сульфаниламидов. Несколько менее эффективны, чем золотые соли и цитостатики, – для лечебного действия необходим длительный прием (как минимум полгода). Плюс сульфаниламидов в том, что они значительно лучше переносятся. Побочные эффекты редки и обратимы.

Местные препараты для лечения ревматоидного артрита

Локально патологию лечат мазями и с помощью внутрисуставных инъекций.

Наружные средства НПВС и анальгетики

Относительно облегчить состояние при воспалении суставов позволяют кремы, гели и мази:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Кетопрофен,
• Фастум-гель.

Действуют слабо и непродолжительно, поскольку до сустава доходит малое количество активного вещества.

Инъекции в сустав

Обычно выполняются с использованием глюкокортикостероидов – Флостерона, Дипроспана, Метипреда, Кеналога и др. Преимущество – быстрота воздействия. Показаны в отрой фазе воспаления при сильных болях, часто их делать нельзя. Один укол обычно позволяет забыть о болевом синдроме на 2-3 недели.

Биологические методы лечения ревматоидного артрита: генноинженерные биопрепараты в ревматологии

Они воздействуют целенаправленно на активных участников аутоиммунного воспаления – на клетки и на воспринимающие рецепторы. Это новейшие в медицине разработки.

Лекарство Хумира при артрите

Другое название препарата – Адалимумаб, производится лекарство в Германии. Входит в группу рекомбинантных иммунодепрессантов, угнетает иммунные воспалительные реакции. Это лекарство представляет собой моноклональные антитела, которые созданы синтетически путем копирования с IgG1 пептидной цепочки человека. Препарат эффективен при ревматоидном, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите.

Актемра

Один из первых современных препаратов для терапии РА, созданный по генно-инженерной технологии. Является ингибитором рецепторов интерлейкина-6 – биологического соединения, которое принимает прямое участие в аутоиммунном воспалении.

Кинерет в биологической терапии

Торговое название лекарства – Анакинра. Показан для терапии РА средней стадии и при тяжелом течении, если базисное лечение не принесло результата.

Внимание! Кинерет не используется для лечения пациентов моложе 18 лет, а его главным побочным эффектом выступает местная аллергия и присоединение серьезных инфекций.

Вводится средство подкожно. Это рекомбинантная форма антагонистов рецептора человеческого интерлейкина-1 (IL-1), селективный блокатор.

Новости в лечении ревматоидного артрита

Медицина не стоит на месте, и открытия в сфере лечения тяжелых заболеваний обнадеживают.

Список препаратов нового поколения

Изучив новости последних открытий и запатентованных лекарственных средств, мы составили перечень новейших препаратов для терапии ревматоидного поражения суставов:

• Актемра,
• Хумира,
• Кинерет,
• Хумира,
• Ремикейд,
• Оренция,
• Энбрел.

Новейшие методы лечения в России и за рубежом

Большие надежды возлагаются на новые разработки средств от ревматоидного артрита, проводимых в Израиле и США. В Гарвардской медицинской школе тестируют комплекс моноклональных антител Anti-CD3. А израильские ученые занимаются исследованием эффективности гликолипидных соединений.

В России было изобретено лекарство BCD-121 (разработчик – биотехнологическая компания BIOCAD). Это моноклональное антитело с двойным специфическим действием. Оно блокирует сразу два белка в аутоиммунной реакции – фактор некроза опухоли и интерлейкин.

В США был создан препарат Сарилумаб (Кевзара). Это моноклональные антитела, угнетающие интелейкин-6. Исследования обнаружили большую эффективность лекарства по сравнению с Адалимумабом.

Найдено ли лучшее лекарство от РА?

Высокую эффективность показывают генноинженерные лекарства и прочие современные разработки. Их можно назвать лучшими вариантами на сегодняшний день. Проблема пока только в одном – дороговизна и недоступность в массовых масштабах.

Поэтому, если подойти с практической стороны, то реальным вариантом терапии для большинства остаются базисные медикаменты, НПВС и глюкокортикостероиды.

Конечно, не стоит забывать о правильном питании, лечебной гимнастике и физиопроцедурах, которые являются важным и необходимым дополнением медикаментозной терапии РА.

Можно ли получать бесплатные лекарства

Ревматоидный артрит причисляется к категории болезней, при которых лекарства, прописанные доктором, можно получать бесплатно по региональной льготе. Также имеют право на получение лекарств инвалиды с соцпакетом.

Полезное видео

Рассказ доктора о биологических средствах против ревматоидного артрита.

Медикаментозное лечение ревматоидной формы артрита включает применение НПВС, глюкокортикоидов и базисных средств. Среди новейших лекарств – генно-инженерные разработки (моноклональные антитела), однако они дорогостоящи и пока недоступны большинству. Все препараты должен назначать врач, поскольку самолечение РА недопустимо.

Для цитирования: Белов Б.С., Насонов Е.Л. Генно–инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы // РМЖ. 2009. №21. С. 1418

В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.

На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе нарастания риска инфекций, обусловленных применением ГИБП, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекций может быть объяснена тем, что «мишенями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека, а именно фактор некроза опухоли-a (ФНО-a ), интерлейкин-1, интерлейкин-6 (ИЛ-6), В- и Т-лимфоциты и др.

Обсуждение вопросов, связанных с ассоциацией «ГИБП-инфекции», необходимо вести с учетом фонового риска развития инфекционных осложнений, обусловленного как наличием аутоиммунного РЗ, так и необходимостью назначения иных широко применяемых антиревматических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием.

О высокой частоте коморбидных инфекций (КИ), осложняющих течение РА, известно в течение последних 45 лет. КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2-3-е мес-то по частоте среди причин смерти этих пациентов . По данным российских исследований, в 2002-2005 гг. (т.е. до активного применения ГИБП) частота КИ у стационарного контингента больных составляла 9,7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной среди пациентов с ревматоидным артритом (РА) - 38,1% .

В соответствии с результатами когортного исследования к наиболее частым инфекционным осложнениям РА относятся (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония . По данным этих же авторов, основными предикторами развития КИ при РЗ являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора, увеличение СОЭ, а также лечение глюкокортикоидами . В ходе годового проспективного исследования показано, что применение метотрексата у больных РА вело к достоверному повышению общего числа вторичных КИ по сравнению с контролем (62,5 и 47% соответственно, р<0,05) .

Ингибиторы фактора некроза
опухоли- a

Открытие основных провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли-a (ФНО-a ), привело к созданию группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокирующих его действие. Применение ингибиторов ФНО-a (иФНО-a ), в первую очередь при РА, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения инфекций, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.), а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза (ТВ). Помимо этого регистрировались случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития инфекций, были весьма противоречивыми. Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) указывалось на низкую частоту развития тяжелых инфекций, схожую с таковой для иных БПВП (в частности, метотрексата) или в целом для больных РА (табл. 1). В то же время применение иФНО-α в реальной клинической практике при РА и других РЗ привело к явному нарастанию частоты инфекций, включая тяжелые. В ходе рандомизированного исследования, включавшего 709 пациентов с различными РЗ, британские авторы констатировали, что при активном применении иФНО-α в период с 1997 по 2004 г. частота развития серьезных инфекций, т.е. требовавших госпитализации и парентерального применения антибиотиков, возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто-лет . Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом серьезные инфекции развились в 18,3% случаев. При этом ежегодная частота серьезных инфекций у больных РА при лечении указанными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто-лет, т.е. в 22 (!) раза .

По данным крупного когортного исследования, включавшего более 5 тыс. больных РА, риск развития верифицированных бактериальных инфекций у пациентов, получавших иФНО-α , по сравнению с таковыми, принимавшими метотрексат, был в 2 раза выше в целом и в 4 раза выше в течение первых 6 мес. терапии .

Повышенная частота развития инфекционных осложнений при лечении иФНО-α подтверждается данными национальных регистров. Так, среди больных РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, частота серьезных инфекционных осложнений в течение первых 90 дней терапии иФНО-α превышала таковую при лечении БПВП как в целом, так и для этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба в отдельности (в 4,6, 4,1, 5,6 и 3,9 раза соответственно) . По данным Германского регистра, частота развития серьезных бактериальных инфекций при лечении РА этанерцептом составила 6,4, инфликсимабом - 6,2, БПВП - 2,3 на 100 пациенто-лет (р=0,016) . Анализ данных Шведского регистра показал, что частота развития серьезных инфекций на фоне стартовой иФНО-α -терапии составила 5,4, а при неэффективности последней и замене одного иФНО-α на другой - 10 на 100 пациенто-лет

Учитывая, что ФНО-α играют ключевую роль в формировании гранулемы посредством индукции апоптоза и в ее сохранении, предполагается, что блокирование этого цитокина ведет к развитию (или обострению уже имеющейся) гранулематозной инфекции. В этом отношении достаточно показательны результаты исследования J. Keane et al., основанного на анализе базы данных AERS (Adverse Effects Report System) Американской комиссии по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами (Food&Drug Administration - FDA), куда стекаются все спонтанные сообщения о нежелательных реакциях как от врачей, так и от производителей препаратов. Оказалось, что на фоне активного внедрения инфликсимаба в лечение больных РА частота активной ТВ-инфекции увеличилась в 4 раза . По данным испанского регистра BIOBADASER, частота активного ТВ у больных РА на фоне лечения иФНО-α возрастала в 6,2 раза . В Швеции за период 1999-2001 гг. констатировано 4-кратное увеличение риска развития ТВ . В результате 3-летнего проспективного исследования, выполненного во Франции (RATIO ), выявлено 69 новых случаев ТВ у больных РЗ, получавших иФНО-a . Из них 36 больных получали инфликсимаб, 28 - адалимумаб и 5 - этанерцепт. При анализе методом «случай-кон-троль» оказалось, что применение инфликсимаба или адалимумаба сопровождалось повышением риска ТВ-инфек-ции по сравнению с этанерцептом, в 13,3 и 17,1 раза соответственно. По мнению исследователей, данный факт обусловлен различиями в механизме действия двух видов иФНО-a на мембран-но-связанный ФНО и, следовательно, различным влиянием на эффекторные и регуляторные Т-клетки. Другими факторами риска развития ТВ были возраст, первый год лечения иФНО-a и проживание в эндемичном регионе . Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активная ТВ-инфекция диагностирована у 29 больных, получавших иФНО-a . По сравнению с этанерцептом риск развития ТВ возрастал в 2,84 раза для инфликсимаба и в 3,53 - для адалимумаба . Предполагается, что на ранних этапах лечения иФНО-a происходит реактивация латентного ТВ-процесса, а в более поздние сроки - развитие ТВ-инфекции de novo . У таких пациентов могут вознинуть проблемы в ле-че-нии ТВ, обусловленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем .

Вышеизложенное вызвало необходимость разработки рекомендаций по раннему выявлению, диагностике и профилактике ТВ при планировании и проведении иФНО-a - терапии у больных РЗ. В настоящее вре-мя соответствующие рекомендации разработаны и внедрены в клиническую практику в различных странах, в т.ч. в России .

Данные исследований, касающихся применения иФНО-a у больных, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV), представляются неоднозначными. В частности, у больных с HBV показана важная роль ФНО-a в клиренсе и, при взаимодействии с интерфероном, подавлении вирусной репликации. Следовательно, ингибиция ФНО-a может привести к снижению элиминации и нарастанию репликации HBV и, таким образом, к рецидиву гепатита. Подтверждением этому служат описания случаев реактивации HBV-инфекции, ведущей к развитию фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом . В соответствии с опубликованным в 2008 г. консенсусом по применению ГИБП при РЗ назначение иФНО-a не показано больным с верифицированной HBV-инфекцией . Однако ряд авторов полагает, что при наличии четких показаний и отсутствии альтернативы иФНО-a -терапия может быть (с осторожностью!) проведена у HBV-носителей при обязательном профилактическом применении противовирусных препаратов расширенного спектра (ламивудин, энтекавир и др.). Последние назначают за 2-4 недели до начала иФНО-a -терапии и продолжают по меньшей мере 6-12 мес. после ее окончания .

Случаи реактивации HCV при лечении ГИБП на сегодняшний день не описаны. Тем не менее интерес исследователей к этой проблеме по-прежнему велик. Известно, что ФНО-a наряду с другими провоспалительными цитокинами вырабатывается при HCV-инфек-ции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО-a может индуцировать продукцию трансформирующего фактора роста-b , экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической HCV-ин-фек-цией. Более того, высокие уровни ФНО-a оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного HCV при терапии интерфероном . Следо-вательно, блокирование ФНО-a могло бы иметь благоприятные последствия для больных с HCV-инфекцией. Показано, что комбинация этанерцепта со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибавирин) приводила к более благоприятному результату (p=0,04) . Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3-9 мес. Для окончательной оценки безопасности применения иФНО-a , равно и других ГИБП при РЗ в сочетании с HCV, необходимы крупномасштабные исследования с более длительными сроками лечения и наблюдения.

Таким образом, повышенный риск развития инфекций - это нежелательное явление, специфичное для всей группы иФНО-a . Наличие его в целом не зависит от конкретного механизма блокады ФНО, технологии производства, способа введения и других характеристик препарата. Частота серьезных бактериальных инфекций при лечении иФНО-a возрастает в 2-4 раза, особенно в первые 90 дней лечения, и увеличивается при сочетании с метотрексатом. По данным плацебо-контролируемых исследований, частота инфекций и их структура являются примерно одинаковыми для инфликсимаба, этанерцепта (кроме TB) и адалимумаба.

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные (т.е. состоящие из человеческого и мышиного белка) моноклональные антитела к CD-20-антигену В-клеток. Основное показание для его назначения - ле-чение среднетяжелого и тяжелого РА, резистентного к иФНО-a . Кроме того, ритуксимаб с успехом применяют и при других РЗ (системная красная волчанка, синдром Шегрена, васкулиты и др.).

По данным РКИ (табл. 2), при лечении ритуксимабом отмечено повышение частоты развития инфекций (в т.ч. серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей), однако достоверных отличий от препаратов сравнения не наблюдалось. В частности, в рамках IIB фазы исследований частота инфекций составила 28% среди больных, получавших терапию метотрексатом, и 35% для каждой из групп ритуксимаба. В ходе исследования REFLEX показатели серьезных инфекций составили 3,7 и 5,2 на 100 пациенто-лет для плацебо и ритуксимаба соответственно . По данным РКИ, в целом частота серьезных инфекций среди больных РА, получавших ритуксимаб, составила 5,0, в группе контроля 3,4, на 100 пациенто-лет . При длительном проспективном наблюдении за обширной когортой больных РА (1053 человека), получавших ≥1 инъекции ритуксимаба, показана сохраняющаяся (но не нарастающая) частота развития инфекций (включая тяжелые) (табл. 3) .

Данные, свидетельствующие о повышении риска развития ТВ или оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патогеными возбудителями, у больных, принимавших ритуксимаб по поводу РА, отсутствуют. В то же время имеются описания случаев реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомами. Это может накладывать ограничения на применение ритуксимаба при РА в сочетании с упомянутой инфекцией. Заслуживают внимания факты успешного и безопасного применения ритуксимаба у больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с HCV . Тем не менее у некоторых из этих пациентов имели место случаи транзиторной HCV-виремии . В соответствии с рекомендациями Французского общества ревматологов, у больных с активными HBV- и HCV-ин-фекциями вопрос о назначении ритуксимаба необходимо решать только после консультации гепатолога .

Таким образом, применение ритуксимаба, как и других иммуномодулирующих препаратов, повышает риск развития инфекций у больных РА. Частота развития серьезных инфекций составляет 5/100 пациен-то-лет и существенно не меняется после повторных инъекций препарата. Несмотря на отсутствие указаний на развитие ТВ в рамках исследований по ритуксимабу, необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство больных, включенных в РКИ, составляли пациенты с предшествующей безуспешной иФНО-a -терапией. Следовательно, всем им уже проводили скрининг на ТВ. По мнению экспертов уже упоминавшегося консенсуса-2008, в настоящее время недостаточно данных для принятия решения о необходимости (или нецелесообразности) скринингового обследования на ТВ пациентов с РА до начала применения ритуксимаба. Поэтому врачу следует сохранять настороженность в отношении возможного развития ТВ на фоне терапии этим препаратом.

Абатацепт

Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из 2 компонентов - внеклеточного домена CTLA4 и фрагмента Fc глобулина IgG1. Связываясь с CD80/86, молекулы CTLA4 конкурентно препятствуют взаимодействию с ними CD28 на поверхности Т-лимфоцитов, тем самым блокируя активацию последних.

В ходе РКИ частота развития инфекций (включая серьезные) при лечении абатацептом была достаточно низкой (табл. 2). Однако в ходе годового исследования AIM серьезные инфекции преобладали в группе пациентов, получавших абатацепт . При оценке безопасности абатацепта в реальной клинической практике (исследование ASSURE ) частота инфекционных осложнений, включая тяжелые инфекции, достоверно не отличалась от контроля (56,0 и 54,1%, 2,9 и 1,9% соответственно) . Продемонстрировано нарастание частоты серьезных инфекций при комбинации абатацепта с другими иФНО-a . В целом при оценке 5 крупных РКИ частота развития серьезных инфекций при лечении абатацептом превышала таковую в контроле (3 и 1,3% соответственно). Наиболее частой локализацией серьезных инфекций были органы дыхания (пневмония, бронхит, синусит), урогенитальный тракт (пиелонефрит), кожа и мягкие ткани, а также пищеварительная система (дивертикулит). Зарегистрировано 6 случаев ТВ, что составило 0,06 на 100 пациенто-лет. Также отмечено нарастание частоты герпес-вирусной инфекции по сравнению с контролем (2 и 1% соответственно). Случаев развития HBV, HCV, ВИЧ- и JC-вирус-ной инфекции не наблюдалось .

Таким образом, лечение абатацептом ассоциируется с умеренным риском развития бактериальных инфекций, возрастающим при одновременном применении абатацепта и иФНО-a .

Тоцилизумаб

Тоцилизумаб - препарат, являющийся рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6), блокирующим оба сигнальных пути ИЛ-6-зависимой клеточной активации.

В настоящее время программа клинических исследований тоцилизумаба включает около 4 тыс. больных РА, что позволяет составить определенное впечатление не только об эффективности, но и о безопасности этого препарата.

Как видно из рисунка 1, частота серьезных инфекций, развивавшихся при лечении тоцилизумабом, была аналогичной таковой у больных, получавших иФНО-a . Также сходной была структура инфекционных осложнений, которые включали пневмонию, флегмону, herpes zoster -инфекцию, бактериальный артрит и реактивацию, латентных инфекций, в т.ч. микобактериальных. В отдельных случаях серьезные инфекции приводили к летальному исходу. Описано 2 случая развития ТВ у больных РА, длительно (1,5 и 2 года) получавших тоцилизумаб , что обусловливает необходимость проведения соответствующего скрининга до начала лечения. Кроме того, по мнению экспертов Японского колледжа ревматологов , в целях минимизации развития оппортунистических инфекций больные с РА перед назначением тоцилизумаба должны соответствовать следующим условиям; а) число лейкоцитов периферической крови ≥4000/мм3, б) число лимфоцитов периферической крови ≥1000/мм3, в) отрицательный сывороточный тест на 1,3-b -D-глюкан (маркер глубоких инвазивных микозов).

При формировании антибактериальной защиты макроорганизма особая роль ИЛ-6 состоит еще и в том, что он, с одной стороны, являясь эндогенным пирогеном, инициирует повышение температуры тела, с другой - стимулирует продукцию белков острой фазы. Вследствие этого при лечении больных РА тоцилизумабом клинические (лихорадка, слабость) и лабораторные (повышение СОЭ и СРБ) симптомы инфекционного процесса могут быть стертыми или отсутствовать. Сле-до-вательно, необходимо сохранять высокую степень настороженности с целью раннего выявления инфекционных осложнений, в т.ч. серьезных. В качестве ка-зуистики приводят описание случая тяжелой пневмонии с минимальными поначалу клиническими проявлениями и развитием шокового состояния в течение 1-х суток от начала терапии тоцилизумабом .

Вакцинация

В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточное количество антиинфекционных препаратов. Но только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии, как и в других областях медицины, невозможно. Поэтому в ближайшем будущем большое внимание будет уделено созданию, совершенствованию и активному внедрению в клиническую практику различных вакцин.

В соответствии с рекомендациями Центра по контролю за заболеваниями (Center of Disease Control - CDC) и Североамериканского общества по инфекционным болезням от 2009 г., всем взрослым пациентам с иммуносупрессией, обусловленной как самим заболеванием, так и применением иммуномодулирующих препаратов, целесообразно проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции . Данное положение с полным правом можно экстраполировать на большинство больных РЗ, включая и категорию пациентов, рассматриваемую в настоящей статье.

Не могут ли механизмы, которые обусловливают повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям, вызвать ослабленный иммунный ответ на вакцину? Не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы к развитию или обострению уже имеющегося РЗ? Эти два вопроса оставались до последнего времени главными сдерживающими факторами широкого применения вакцинации в ревматологии. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния иммунизации на течение основного РЗ, а также о сохранении или небольшом статистически незначимом уменьшении уровня индуцируемых вакциной противоинфекционных антител, в т.ч. у больных РА, получающих ГИБП.

Данные о влиянии иФНО-a на поствакцинальный иммунный ответ суммированы в таблице 4. В работе Kaine и соавт. после назначения противогриппозной вакцины протективный уровень антител у больных РА, получавших адалимумаб, не отличался от такового в плацебо-контроле (98 и 94,55% соответственно). По данным этих же авторов, протективные уровни антител после введения 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины также были аналогичными в указанных группах (85,9 и 81,7% соответственно). В проспективном когортном исследовании голландских авторов протективный уровень антител в ответ на вакцинацию против гриппа сохранялся у 80% больных, получавших иФНО-a , 82-93% - прочие БПВП и 89-94% - в здоровом контроле. Поствакцинальные титры антипневмококковых антител у больных РА, получавших иФНО-a , не отличались от таковых в контроле и значимо превосходили данные, полученные при лечении метотрексатом .

Таким образом, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции имеет важное значение в курации больных РА, получающих ГИБП, несмотря на то, что в некоторых исследованиях иммунный ответ на указанные вакцины был неполным. Назначение живых вакцин противопоказано. Иммунизацию указанными вакцинами целесообразно проводить не менее чем за 4 недели до начала лечения ГИБП. В целях отработки более четких показаний для вакцинации и оценки влияния на ее результаты различных ГИБП необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования.

В заключение считаем целесообразным акцентировать внимание врачей на наиболее важных моментах, связанных с минимизацией влияния инфекции на терапию ГИБП.

На исходном этапе :

.  тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями;

.  исключение больных с клинически значимой инфекцией в активной форме;

.  тщательное обследование с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае ее обнаружения, отсрочка начала терапии ГИБП;

.  крайняя осторожность при решении вопроса о лечении ГИБП у больных с повышенной восприимчиво-стью к инфекциям, с хронической инфекцией или нали-чием в анамнезе рецидивирующих инфекций.

Во время и после лечения :

.  информация больных о возможности ГИБП повышать способность к развитию инфекций;

.  инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышение tº тела, общая слабость, кашель или гриппоподобные симптомы) или признаков, позволяющих заподозрить туберкулез (субфебрилитет, длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела и др.);

.  тщательное наблюдение как минимум в течение 6 мес. после окончания лечения ГИБП (в частности, иФНО-a );