Концентрация желчных кислот. Роль и функции желчных кислот

В печени из холестерина вырабатываются желчные кислоты, которые нередко добавляют в различные препараты, помогающие в лечении специфических симптомов. Печень - это один из самых важных органов человека, который обеспечивает нормальное функционирование организма, поэтому очень важно, чтобы человек вовремя лечил печеночные болезни, сдавал анализы, вел здоровый образ жизни для профилактики развития недугов.

Баланс секреции желчи – важный фактор здоровья человека.

Описание элементов

При переваривании пищи задействуется весь желудочно-кишечный тракт, а все органы выполняют свои функции. При сбоях, для точной установки диагноза, врач проводит подробное диагностирование, включающее разные виды анализов. Если этого не сделать, появляется печеночная недостаточность, ведущая к сбоям всего организма. Желчные кислоты используют и в производстве препаратов. С недавних пор препараты, имеющие в составе такие кислоты, нашли широкое применение в борьбе со вторыми подбородками или их используют, если у пациентов образуются первичные формы холангита. Желчные кислоты являются твердыми активными производными веществами, практически не растворяющимися в воде и исходящими при переработке из холестерина. Процесс их выработки изучает наука биохимия. В структуре выделяют несколько видов вещества.

1. К первому типу относят холевую и хенодезоксихолевую кислоты, которые вырабатываются из холестерина, присоединяются к глицину и таурину, а потом выделяются вместе с желчью.
2. Вторичные элементы, такие как дезоксихолевое и литохолевое соединения, образуются из предыдущего вида в толстом кишечнике под влиянием бактерий. Процесс всасывания литохолевого соединения проходит гораздо хуже, чем дезоксихолевого.

Если у пациента наблюдается хронический холестаз, то вырабатываются в больших количествах урсодезоксихолевые компоненты. По своей природе холестерин является плохо растворимым в воде, ведь степень его растворимости напрямую зависит от того, какая концентрация липидов и какое соотношение концентраций между лецитином и молярными соединениями. Если соотношение находится в пределах нормы, то вырабатываются мицеллы. Но если соотношение нарушается, образуются осадки холестериновых кристаллов.

Кроме всего вышеперечисленного, желчные кислоты занимают важную позицию при всасывании жиров в отделах кишечника. Благодаря транспортировке веществ обеспечивается выработка желчных выделений. В тонком и толстом кишечнике кислоты активно влияют на транспортировку воды и электролитов. В современное время данный фермент достаточно широко используют для создания препаратов, которые применяют для лечения недугов, связанных с желчным пузырем. Например, препарат, содержащий урсодеоксихолевую кислоту помогает в лечении желчного рефлюкса.

Какую функцию выполняют?

Существуют различные функции желчных кислот, среди которых обмен веществ, в результате которого происходит расщепление жиров и усвоение липидов. Определение желчных кислот довольно сложное, но оно хорошо изучено биохимией. Подобные соединения имеют большое значение при переваривании пищи. Структура состоит из первичных и вторичных соединений, способствующих выведению непереработанных частиц из организма.

Образование элементов происходит в процессе переработки холестерина печенью, в которой он входит в состав желчи в качестве солей желчных кислот. Если пациент употребляет пищу, происходит сжимание пузыря и выброс желчи в пищеварительный тракт, а именно в отдел двенадцатиперстной кишки. На этой стадии происходит процесс переработки жиров и усвоения липидов, начинают всасываться жирорастворимые витамины: А, К, D, Е.

Когда достигается конечный участок тонкого кишечника, желчные кислоты начинают входить в состав крови. Далее кровяные протоки впадают в печень, где они входят в состав желчи, а в конце и вовсе выводятся из организма. Помимо этого, желчные кислоты способны функционировать в других направлениях. Их возможно вывести из организма только при устранении избыточного количества холестерина, что подкрепляется работой желудочно-кишечного тракта и состоянием микрофлоры. В результате этого могут появиться свойства, которые чем-то похожи на гормоноподобные вещества. В результате исследований было доказано, что данные компоненты могут влиять на работу некоторых участков нервной системы. При нормальных условиях моча содержит желчные кислоты в небольших дозах.

Синтез и метаболизм

Синтез желчных кислот имеет две стадии развития. Для первой фазы характерно образование эфиров кислот, после чего начинается соединение с глицином или таурином, в результате чего появляется, к примеру, гликохолевая или таурохолевая кислота. В это время происходит процесс продвижения желчи по протокам, находящимся внутри печени. В желчном пузыре ферменты всасываются лишь в небольшом количестве. После попадания пищи в желудочно-кишечный тракт начинается процесс обмена веществ, при котором кислоты попадают в двенадцатиперстную кишку. В результате подобного процесса при выведении из организма из 30 грамм ферментов, вырабатываемых в организме человека от 2 до 6 раз за сутки, в каловых массах остается около 0,5 грамм.

Нарушения метаболизма

Медицине известны случаи, когда метаболизм желчных кислот нарушен. Это можно наблюдать, если у пациента обнаружен цирроз печени, при котором понижена активность гидроксилазы. Вследствие этого происходит нарушение при выработке холиевой кислоты, которую выводит печень. Это факторы, способствующие развитию у пациента гиповитаминоза или авитаминоза, что ведет к свертыванию крови. Большинство болезней печени сопровождаются повреждением гепатоцитов и нарушением их функционирования.

Кроме этого, подчеркивается главная роль парных желчных кислот в холестазе, то есть нарушении секреторной функции печени, которая начинается с момента появления желчи в желчной мембране и до времени окончательного вывода желчи из сосочка двенадцатиперстной кишки. Пониженные показатели наблюдаются и при обструкции путей, способных выводить желчь. Камни в желчном пузыре или рак поджелудочной железы способны понизить уровень выделения желчи, поскольку ухудшается проходимость протоков.

Еще одной причиной сбоев нормальной выработки желчных кислот является дисбактериоз. Недуг понижает уровень кислотности, в результате чего в организме появляется большое количество бактерий. В результате всех этих факторов возникает недостаточность таких ферментов, как желчные кислоты. Соответствующие препараты для лечения подбирает только лечащий врач, который проведет детальный анализ, а самостоятельные лечебные действия могут привести к осложнению.

Желчные кислоты - основной компонент желчи, обеспечивающий эмульгирование жиров пищи, активацию липазы поджелудочной железы, которая расщепляет жиры на поверхности мелких капелек эмульсии, всасывание конечных продуктов гидролиза жиров клетками слизистой тонкого кишечника, единственная возможность избавиться от излишков холестерина. Это только часть функции желчных кислот.

Синтез и метаболизм желчных кислот

Желчные кислоты - это конечные продукты метаболизма холестерина в печени. Синтез желчных кислот является основным каналом катаболизма холестерина у млекопитающих. Хотя некоторые из ферментов, участвующих в синтезе желчных кислот, действуют во многих типах клеток, печень является единственным органом, в котором осуществляется их полный биосинтез. Синтез желчных кислот является одним из преобладающих механизмов экскреции избытка холестерина. Тем не менее, превращение холестерина в желчные кислоты недостаточно, чтобы компенсировать избыточное поступление холестерина с пищей. Наряду с использованием холестерина как субстрата для синтеза желчных кислот, желчные кислоты обеспечивают доставку холестерина и липидов пищи как необходимых питательных веществ в печень. Полный синтез желчной кислоты требует 17 отдельных ферментов и происходит в нескольких внутриклеточных отсеках гепатоцитов, в том числе в цитозоле, эндоплазматический ретикулум (ЭПР), митохондриях и пероксисомах. Гены, кодирующие несколько ферментов синтеза желчных кислот, находятся под строгим регуляторным контролем, который гарантирует, что необходимый уровень производства желчных кислот координируется в соответствии с изменяющимися условиями метаболизма. Учитывая тот факт, что многие метаболиты желчных кислот являются цитотоксическими, естественно, что синтез желчных кислот необходимо строго контролировать. Несколько врожденные нарушения метаболизма, вызванные дефектами в генах для синтеза желчных кислот проявляются прогрессивной нейропатией у взрослых.

Образование холевой и хенодезоксихолевой кислот при метаболизме холестерина отражает рис.1 -

Хенодезоксихолевая кислота (45%) и холевая кислоты (31%). Холевая и хенодезоксихолевая кислоты называются первичными желчными кислотами. Перед секрецией в просвет канальцев первичные желчные кислоты подвергаются конъюгированию - связыванию с аминокислотами глицином и тауринром. Продукт реакции конъюгации - соответственно гликохолевая и гликохенодезоксихолевая кислоты и таурохолевая и тауродезоксихолевая кислоты. Процесс конъюгации увеличивает амфипатические свойства желчных кислот, а также снижает их цитотоксическое действие. Конъюгированные желчные кислоты являются основными растворенными веществами в желчи человека (рис.2) .

Желчные кислоты из печени по протокам попадают в желчный пузырь, где они хранится для использования в будущем. Желчный пузырь концентрирует желчные кислоты до 1000 раз. После стимуляции желчного пузыря приемом пищи, желчь и в её составе конъюгаты желчных кислот изливается в двенадцатиперстную кишку (сокращение желчного пузыря стимулирует кишечный гормон холецистокинин), желчные кисслоты содействуют эмульгированию жиров пищи.
Первичные желчные кислоты под действием бактерий кишечника подвергаются процессу деконъюгации - отщеплению остатков глицина и таурина. Деконъюгированные желчные кислоты либо выводится с калом (небольшой процент), либо поглощается в кишечнике и возвращаются в печень. Анаэробные бактерии в толстой кишке изменяют первичные желчные кислоты преобразуют их во вторичные желчные кислот, которые определены как дезоксихолата (холат) и lithocholate (хенодезоксихолат) . Первичные и вторичные желчные кислоты, поглощаются в кишечнике и доставляются обратно в печень через портальную циркуляцию. В самом деле, до 95% желчных кислот в печени - это возврат их из дистального отдела подвздошной кишки. Этот процесс секреции печени в желчный пузырь, кишечник и, наконец, обратное всасывание называется энтерогепатической циркуляцией .

Энтерогепатическая циркуляции обеспечивается двумя насосами - печенью и кишечником и двумя резервуарами - просвет кишечника и кровь.

В энтерогепатической циркуляции печень как насос

• синтезирует новые желчные кислоты - <2% пула желчных кислот
• экстрагируеты желчные кислот из портальной крови
• выделяет желчные кислоты в канальцы

Кишечник как насос

• Осуществляет обратное всасывание желчных кислот из просвета кишечника.
• Секретирует желчные кислоты, что всосались, в кровь портальной вены.

Важно знать, что

• при оперативном удалении подвздошной кишки секреция желчных кислот увеличивается;
• у детей с врожденными ошибками биосинтеза желчных кислот в гепатоцитах (клетках печени) н акапливаются токсичные метаболиты, вызывающие холестаз и хронические повреждения печени;
• прием препаратов, содержащих гидрофобные желчные кислоты снижают накопление токсичных соединений в печени;
• увеличение холестерина в пище тормозит образование желчных кислот;
• Пул желчных кислот рециркулирует 10-20 раз в день;
• Общее содержание желчных кислот в организме от 1,5 до 4 г;
• Пул циркулирующих желчных кислот составляет от 17 до 40 г.
• 0.2 - 0.5 г желчных кислот теряется с калом и синтезируется заново. Таким образом, рециркуляция желчных кислот позволяет ограничивать их синтез в гепатоцитах-они ведь очень токсичны для клеток!
• Секреция вновь синтезированных желчных кислот и рециркуляция их в гепатоцитах обеспечивается семейством специфических белков-переносчиков.

Синтезируются в печени из холестерина, т.е. в основе их структуры лежит циклопентанпергидрофинантреновое кольцо.

Бывают первичные и вторичные:

Первичные (холевая и хенодезоксихолевая)

Они синтезируются в печени путем гидроксилирования (с участием О 2 , НАДФН и

цитохрома Р 450)затем поступают в желчный пузырь, где они существуют в

видеконъюгатов с глицином или таурином (биогенный аммин), получается гликохолевая

или таурохолевая кислоты.

Т.к. в желчи много натрия и калия, то конъюгаты находятся в виде солей кроме желчных

кислот в желчи содержится ~ 5% холестерина, ~ 15% фосфолипидов, -80% желчных

солей. Если это соотношение повышается в сторону холестерина, то он выпадает в

осадок в виде камней.

Желчные кислоты поступают в желчный пузырь постоянно, а выбрасываются из него в

процессе пищеварения.

Вторичные образуются из первичных под действием микрофлоры кишечника. Из холевой образуется литохолевая, из хенодезоксихолевой - дезоксихолевая кислота. Желчные кислоты способствуют активированию панкреатической липазы и всасыванию продуктов гидролиза жиров. Только 5% желчных кислот выводится из организма, остальная часть всасывается в кишечник, поступает в печень и используется повторно, т.е. циркулирует (энтерогепатическая циркуляция).

На эмульгированные жиры действует панкреатическая липаза, расщепляя сложноэфирные связи в а-положении. Отщепление жирных кислот в р-положении происходит медленнее, следовательно, продуктами гидролиза являются жирные кислоты, глицерин и β-МАГ.

Всасывание продуктов гидролиза.

Глицерин и жирные кислоты с кроткой цепью всасываются самостоятельно, а β-МАГ и жирные кислоты с длинной цепью всасываются при помощи мицелл. Мицеллы - это шаровидные образования, имеющие гидрофобное ядро (β-МАГ, жирные кислоты с длинной цепью, жирорастворимые витамины: А, Д, Е, К) и эфиры холестерины. Гидрофильная поверхность образована желчными кислотами и холестерином. Мицеллы всасываются в тонком кишечнике, в клетках слизистой оболочки кишечника они распадаются на желчные кислоты, холестерин, жирорастворимые витамины: А, Д, Е, К, β-МАГ, жирные кислоты.

Ресинтез в клетках слизистой кишечника. Существует заболевание стеаторрея (жирный кал). Причины:

1. закупорка желчных протоков или фистула желчного пузыря (желчные кислоты не
поступают в кишечник)

2. заболевание поджелудочной железы: жиры эмульгируются, но не расщепляются
липазой, выводятся с калом,

3. нарушение всасывания (диарея)

Ресинтез - это синтез жиров из продуктов гидролиза, в результате чего образуется жир,

характерный для каждого организма, т.к. в состав жира включаются жирные кислоты

собственного организма (эндогенные).

Ресинтез начинается с активирования жирных кислот, идет с участием энергии АТФ,

КоА и фермента ацилКоА синтетазы, активированная форма жирных кислот называется

Реакция ресинтеза жиров или ТАГ включает взаимодействие β-МАГ с двумя молекулами активированной жирной кислоты. Ферменты: триацилглицеролсинтетаза, в результате образуется ТАГ, специфические для данного организма.

Ресинтезированные жиры нерастворимы в воде -» в кишечнике образуются транспортные формы жиров - хиломикроны (ХМ), (транспортируют экзогенные или пищевые жиры, имеют гидрофобное ядро и гидрофильную оболочку. Ядро включает в себя ТАГ, эфиры Хс, А, Д, Е, К, поверхность образована монослоем фосфолипидов, полярные головы которых направлены к воде, а неполярные гидрофобные жирнорастворимые хвосты к ядру. На поверхности этих частиц находятся специфические белки - апопротеины). ХМ в кишечнике образуются под действием апопротеина В48. Образовавшиеся ХМ -незрелые. Состав ХМ в процентах: белки - 2%, фосфолипиды -3%, холестерин - 2%,

ЭХс - 3%, ТАГ - 90%-»ХМ - основная транспортная форма жиров. ХМ - большие,

самые крупные из всех липопротеинов, поэтому они не проникают в кровеносные

сосуды, а ХМ незрелые поступают в лимфатические сосуды, потом через лимфатический

проток поступают в сосуды, где превращаются в зрелые ХМ, т.к. получает от

липопротеинов высокой плотности (ЛВП) апобелки С2 и Е.

В дальнейшей судьбе ХМ принимают участие жировая ткань и печень. В крови ХМ

зрелые подвергаются действию ЛП-липазы (фермент, локализованный на поверхности

эндотелия капилляров). Этот фермент узнает ХМ зрелые взаимодействуя с оспобелком

С2, который активирует этот фермент. В результате ТАГ ХМ зрелые гидролизуются

этой липазой на глицерин и жирные кислоты. Глицерин поступает в печень, где

участвует в синтезе эндогенных жиров или фосфолипидов, а жирные кислоты

депанируются в жировой ткани в виде ТАГ, либо окисляется в сердце, в мышцах и

других органах, кроме мозга. В результате действия ЛП-липазы образуются остаточные

ХМ. Они захватываются печенью посредством апобелка энергии и под действием

лизосомальных ферментов распадаются на Хс, ЭХс, А, Д, Е, К, апопротеины и 10% ТАГ.

В кишечнике синтезируется в небольшом количестве другая транспортная форма -

ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности), они поступают в кровь, затем в

жировую ткань, где под действием ЛП-липазы из них извлекаются жиры, которые

депонируются, а из ЛОНП в результате извлечения жиров образуются ЛНП, содержащие

до 50% Хс и ЭХс.

ЛНП частично захватываются печенью.

После приема жирной пищи концентрация ХМ и липопротеинов повышается через 4-5

часов (сыворотка мутная или белая), а затем концентрация понижается, т.к. действует

ЛП-липаза. При дефекте ЛП-липазы в крови повышается концентрация ЛОНП и ХМ,

сыворотка остается мутноватой - гиперхиломикронемия или гиперлипопротеинемия.

От жировых депо, где ТАГ распадаются на жирные кислоты и глицерин под действием

ЛП-липазы (или ТАГ-липазы). Жирные кислоты в комплексе с альбумином

транспортируются к органам и тканям, где подвергаются расщеплению с целью

извлечения энергии. Мозг не использует жирные кислоты. Этот процесс называется р-

окисление жирных кислот.

β-окисление - это специфический путь катаболизма жирных кислот до ацетилКоА,

протекает в почках, в мышцах, особенно интенсивно в печени, кроме мозга, в

митохондриях.

Значение процесса - извлечение энергии из жирных кислот. Процесс назван так из-за

окисления группы-СН в р-положении. Процесс циклический, в конце каждого цикла

молекула ЖК укорачивается на 2 углеродных атома в виде ацетилКоА, который

поступает в ЦТК, а укороченная на 2 атома углерода ЖК поступает в новый цикл.

Многократное повторение процесса приводит к полному расщеплению ЖК до

ацетилКоА.

Регуляторный фермент скорость лимитирующий фермент

карнитинацилКоАтрансфераза 1, активируется этот фермент гормоном голода -

глюкагоном. Ингибируется - инсулином и регуляторным ферментом синтеза ЖК

(ацетилКоАкарбоксилаза).

Прежде чем вступить в β-окисление ЖК должна превратиться в активированную форму

АцилКоА (см. Ресинтез жиров).

Активирование происходит в цитоплазме. Мембрана митохондрий непроницаема для

активированных ЖК, их перенос происходит при участии специфического переносчика

карнитина. Под действием ферментов карнитинацилКоАтрансферазы 1и 2

активированная ЖК присоединяется сложноэфирной связью к спиртовой группе карнитина, образуется комплекс ацилкарнитин. Он диффундирует в митохондрию, где с помощью специфических ферментов ацильная группа с карнитина переносится на КоА. Перенесенная в митохондрии ЖК подвергается β-окислению включая 4 реакции в одном цикле, 2 из них имеют непосредственную связь с ЦПЭ, т.к. это реакции окисления.

В последнем цикле образуется 2 молекулы ацетилКоА.

Подсчет энергии.

ацетилКоА, образующихся при р-окислении и число циклов, необходимых для

расщепления ЖК.

Число ацетилКоА = n/2 - 10/2=5

В данном случае число ацетилКоА = 5 -> ЦТК à 5* 12=60АТФ

Число циклов = п/2 -1=4, т.к. в последнем цикле образуется 2 молекулы ацетилКоА.

В каждом цикле есть 2 реакции окисления:

1- идет с участием НАД - Р/О = 3

2- идет с участием ФАД -> Р/О - 2, т.е. в каждом цикле за счет водородов от окисляемых
субстратов 1 и 3 реакции, в сопряженном синтезе образуется 5 АТФ, 5*4 = 20 АТФ
Итог: 20 + 60 =80АТФ - 1 АТФ (на активирование ЖК) - 79

79 АТФ выделится при окислении 10-углеродной ЖК.

ЖК с нечетным числом углеродных атомов окисляется аналогично, в последнем цикле

образуется вместе с ацетилКоА пропионилКоА - в ЦТК энергетический выход будет

немного ниже.

Регуляторный фермент р-окисления активируется в период пониженной концентрации

УВ, а именно, при мышечной нагрузке и в период между приемами пищи. Период после

приема пищи называется абсорбционный, период между приемами пищи -

постабсорбционный.

Биосинтез кетоновых тел.

Кетоновые тела - это β-гидроксимасляная кислота или р-гидроксибутират, ацетоуксусная кислота или ацетоацетат, ацетон (только при патологии). Нормальная концентрация кетоновых тел в крови Змг в 100 мл или 0,03-0,05 ммоль/л. Основное кетоновое тело - это β-гидроксибутират.

Синтезируется только в печени, используется организмом в качестве источника энергии, при длительном голодании даже мозгом. Не использует кетоновые тела печень. Субстратом для синтеза является ацетилКоА (получаемый при β-окислении). Часть ацетилКоА поступает в 1ДТК, часть на синтез кетоновых тел. Процесс протекает в митохондриях. В результате синтеза кетоновых тел образуется вещество -промежуточное соединение, которое играет большую роль при синтезе кетоновых тел или Хс - это вещество называется 3-гидрокси-β-метилглутарилКоА (ГМГКоА). 2 молекулы ацетилКоА под действием фермента тиолаза превращается в ацетоацетилКоА. Он под действием фермента 3-гидрокси-β-метилглутарилКоАсинтетазы с участием еще одной молекулы ацетилКоА образует β-гидрокси-β-метилглутарилКоА. Под действием β-гидрокси-β-метилглутарилсинтетазы образуется ацетоацетат. Про патологии происходит декарбоксилирование ацетоацетата с образованием ацетона.

Распад кетоновых тел.

Для того, чтобы кетоновые тела использовались в качестве источника энергии, необходимо активировать ацетоуксусную кислоту. Реакция протекает под действием фермента сукцинилКоАацетоацетаттрансферазы (его нет в печени, поэтому печень кетоновые тела не использует).

Подсчитаем сколько молекул АТФ выделяется при расщеплении ацетоуксусной кислоты - 24 молекулы АТФ. Так как при регенерации сукцината в сукцинилКоА затрачивается 1 АТФ, то общее количество АТФ - 23 молекулы. При окислении β-гидроксибутирата - 3 АТФ + 23 = 26 АТФ выделяется.

При патологических состояниях, таких как сахарный диабет (недостаток инсулина) или при длительном голодании скорость синтеза кетоновых тел резко повышается и концентрация их в крови повышается до 90мг /100мл, а при сахарном диабете - до 140мг/100мл. При этих состояниях образуется ацетон, который выделяется с выдыхаемым воздухом, такое состояние называется кетоз. В результате накопления этих кислот в крови рН сдвигается в кислую сторону и такое состояние организма называется метаболический некомпенсированный ацидоз (помочь можно в/в введении гипертонического раствора глюкозы).

Почему при голодании и сахарном диабете концентрация кетоновых тел резко увеличивается? В условиях длительного голодания и сахарного диабета, когда клетки находятся в состоянии энергетического голода (нет глюкозы) и поэтому -> основным источником энергии в этих условиях становятся ЖК, в составе жиров, депонированных в жировой ткани. Распад жиров активируется глюкагоном (гормон голода), расщепившиеся жиры жировой ткани на глицерин и ЖК, мобилизуются, глицерин идет в печень, а ЖК подвергаются β-окислению во всех органах, кроме мозга. В результате образуется много ацетилКоА, который в норме практически весь поступил бы в ЦТК, но в условиях голодания и сахарного диабета ЦТК тормозится, т.к. оксалоацетат будет использоваться для синтеза глюкозы в глюконеогенезе, необходимой для работы мозга в этих условиях, т.к. мозг ЖК не использует.

Поэтому основное количество ацетилКоА, образующегося при р-окислении, идет на синтез кетоновых тел à их концентрация повышается.

Биосинтез высших ЖК.

Это синтез их из ацетилКоА, полученного при расщеплении углеводов. Протекает в цитоплазме и наиболее интенсивно в печени, в почках, в молочной железе в период лактации. В организме человека синтезируется в основном пальмитиновая кислота (С 16), а в митохондриях гепатоцитов происходит удлинение цепей синтезированных ЖК.

Регуляторная реакция процесса - образование из ацетилКоА малонилКоА под действием фермента ацетилКоАкарбоксилаза, коферментом является биотип или витамин Н. Активируется этот фермент гормоном инсулином, в период достаточного поступления углеводов (много глюкозы -> гликолиз -»ПВК -» много ацетилКоА для синтеза ЖК). Данный регуляторный фермент ингибирует регуляторный фермент β-окисления (карнитинацилтрансферазу).

В синтезе ЖК во всех этапах вместо HSKoA участвует ацилпереносящий белок (АПБ). В двух реакциях будет участвовать кофермент НАДФН, как источник Н в реакциях восстановления (НАДФН из пентозофосфатного пути).

Синтез ЖК «похож» на β-окисление, но наоборот: процесс циклический, но в конце каждого цикла происходит удлинение цепи ЖК на 2 углеродных атома. В конце синтеза пальмитиновой кислоты происходит отщепление АПБ. Процесс синтеза осуществляется пальмитатсинтетазным комплексом. Это доменный белок (состоит из 1 ППЦ, которая в нескольких участках формирует домен, в третичной структуре обладающий ферментативной активностью).

Включает в себя 6 участков, обладающих ферментативной активностью. Все вместе они объединены в АПБ, который связан с фосфопантонеатом (фосфорилированная пантотеновая кислота с SH-группой на конце). На этом конце и протекают все реакции, то есть S не выделяется в среду. Пальмитатсинтетаза имеет 2 функциональные единицы, каждая из которых синтезирует 1 пальмитиновую кислоту.

Строение пальмитатсинтетазного комплекса.

1 фермент - трикетоацилсинтаза

2 - трансацилаза

3 - еноилредуктаза (фермент, у которого в качестве кофермента будет НАДФН)

4 - гидротаза

5 - кетоацилредуктаза (НАДФН+Н +)

6 - тиоэстераза (будет отщеплять синтезированную ЖК от АПБ)

Синтез жиров (ТАГ).

Обмен жиров или ТАГ включает в себя несколько стадий: 1). Синтез жиров (из глюкозы, эндогенные жиры), 2). Депонирование жиров, 3). Мобилизация.

В организме жиры могут синтезироваться из глицерина и из глюкозы. Основные 2 субстрата для синтеза жиров:

1) α-глицеролфосфат (α-ГФ)

2) ацилКоА (активированная ЖК).

Синтез ТАГ происходит через образование фосфатидной кислоты.

α-ГФ в организме человека может образовываться двумя путями: в органах, в которых активен фермент глицеролкиназа, ГФ может образоваться из глицерина, в органах, где активность фермента низкая, ГФ образуется из продуктов гликолиза (т.е. из глюкозы).

Если в реакцию вступает восстановленная форма НАД (НАДН+Н), то это реакция

восстановления и фермент называется по продукту + «ДГ».

Биосинтез ТАГ наиболее интенсивно протекает в печени и жировой ткани. В жировой

ткани синтез ТАГ протекает из УВ, т.е. часть глюкозы, поступившей с пищей может

превращаться в жиры (когда углеводов поступает больше, чем необходимо для

возобновления запаса гликогена в печени и мышцах).

Жиры, синтезированные в печени (двумя путями) упаковываются в частицы ЛОИП,

поступают в кровь -> ЛП-липазе, которая гидролизует ТАГ или жиры из этих частиц на

ЖК и глицерин. ЖК поступают в жировую ткань, где депонируются в виде жиров, либо

используются как источник энергии органами и тканями (р-окисление), а глицерин

поступает в печень, где может использоваться для синтеза ТАГ или фосфолипидов.

В жировой ткани депонируются жиры, которые образованы из глюкозы, глюкоза дает

оба или 2 субстрата для синтеза жира.

После приема пищи (абсорбционный период) f концентрация глюкозы в крови, |

концентрация инсулина, инсулин активирует:

1. транспорт глюкозы в адипоциты,

2. ЛП-липазу.

Активирует синтез жира в жировой ткани и его депонирование -> существует 2 источника жиров для депонирования в жировой ткани:

1. экзогенные (ТАГ из хиломикронов и ЛОНП кишечника, переносящие пищевые
жиры)

2. эндогенные жиры (из ЛОНП печени и образующиеся ТАГ в самих жировых
клетках).

Мобилизация жиров - это гидролиз жиров, находящихся в адипоцитах до ЖК и глицерина, под действием гормонзависимой ТАГ-липазы, которая находится в клетках и активируется в зависимости от потребностей организма в источниках энергии (в постабсорбтивном периоде, т.е. в промежутках между приемами пищи, при голодании, стрессе, длительной физической работе, т.е. активируется адреналином, глюкагоном и соматотропным гормоном (СТГ).

При длительном голодании концентрация глюкагона увел., это приводит к снижению синтеза ЖК, увеличению β-окисления, увеличеню мобилизации жиров из депо, увеличен синтез кетоновых тел, увеличен глюконеогенез.

Отличие действия инсулина в жировой ткани и печени:

Концентрации инсулина в крови приводит к активности ПФП, синтеза ЖК, гликолиза (глюкокиназа, фосфофруктокиназа (ФФК), пируваткиназа - ферменты гликолиза; глюкозо-6-ДГ - фермент ПФП; ацетилКоАкарбоксилаза - фермент синтеза ЖК).

В жировой ткани активируется ЛП-липаза и депонирование жиров, активируется поступление глюкозы в адипоциты и образование из нее жиров, которые тоже депонируются.

В организме человека существует 2 формы депонированного энергетического материала:
1. гликоген; 2. ТАГ или нейтральные жиры.

Отличаются по запасам и очередности мобилизации. Гликогена в печени от 120-150г, может быть до 200, жиров в норме ~ 10кг.

Гликогена хватает (в качестве источника энергии) на 1 сутки голодания, а жиров - на 5-7 недель.

При голодании и физической нагрузке в первую очередь используются запасы гликогена, затем постепенно нарастает скорость мобилизации жиров. Кратковременные физические.

нагрузки обеспечиваются энергией, за счет распада гликогена, а при длительных физических нагрузках используются жиры.

При нормальном питании количество жиров в жировой ткани постоянно, но жиры постоянно обновляются. При длительном голодании и физических нагрузках скорость мобилизации жиров больше, чем скорость депонирования à количество депонированных жиров уменьш. (похудение). Если скорость мобилизации ниже, чем скорость депонирования - ожирение.

Причины: несоответствие между количеством потребляемой пищи и энергозатратами организма, и поскольку мобилизация и депонирование жиров регулируются гормонами -» ожирение является характерным признаком эндокринных заболеваний.

Обмен холестерина. Биохимические основы возникновения атеросклероза. Основные функции холестерина в организме:

1. основная: большая часть Хс используется для построения клеточных мембран;

2. Хс служит предшественником желчных кислот;

3. служит предшественником стероидных гормонов и витамина D3 (половые
гормоны и гормоны коры надпочечников).

В организме на долю Хс приходится основная масса всех стероидов ~ 140г. Синтезируется Хс в основном в печени (-80%), в тонком кишечнике (-10%), в коже (-5%), скорость синтеза Хс в организме зависит от количества экзогенного Хс, если с пищей поступает более 1г Хс (2-3г) синтез собственного эндогенного Хс ингибируется, если Хс поступает мало (вегетарианцы) скорость синтеза эндогенного Хс |. Нарушение в регуляции синтеза Хс (а также образование его транспортных форм -> гиперхолестеринемия -» атеросклероз -> ИБС - инфаркт миокарда). Норма поступления Хс >1г (яйца, масло (сливочное), печень, мозг).

Синтез холестерина.

Хс с пищей поступает преимущественно в виде эфиров Хс (Хс этерифицирован ЖК по третьему положению). В кишечнике под действием фермента холестеролэстеразы ЭХс расщепляется на Хс и ЖК. После всасывания в кишечнике Хс этерифицируется и образуются ЭХс. Этот Хс и Хс, синтезированный в кишечнике (10%), встраиваются в хиломикроны (90%) и ЛОНП (10%) -> кровь -> ЛП-липаза. Под действием ЛП-липазы из хиломикронов и ЛОНП извлекаются жиры или ТАГ. Из хиломикронов образуются остаточные хиломикроны -> печень, где из них высвобождается Хс, который используется для синтеза желчных кислот, либо при избыточном поступлении ингибирует синтез собственного Хс, а из ЛОНП образуется ЛНП (содержание Хс, в которых более 50 %). На поверхности ЛНП находится апобелок β100. ЛНП -> органы и ткани, где клетки узнают ЛНП, за счет β100.

ЛНП поглощается клетками, содержащийся в них Хс используется для нужд клетки (для построения мембран).

Таким образом, функция ЛНП - снабжение Хс органов и тканей организма. В печени синтезируется собственный Хс, ферменты синтеза Хс имеются во всех клетках, имеющих ядро. Синтезируется Хс из ацетилКоА. Различают 3 этапа:

1. образование мевалоновой кислоты;

2. образование сквалена;

3. образование Хс.

1 этап протекает в цитоплазме, а остальные метаболиты не растворимы в воде à 2иЗ этапы протекают в мембранном слое ЭПР.

1 стадия похожа на синтез кетоновых тел. Регуляторная реакция - образование мевалоновой кислоты, катализируется регуляторным ферментом. ГМГ-редуктазой, она необратима, скорость лимитирующая. Этот фермент регулируется:

1. аллостерически, по механизму обратной отрицательной связи Хс или его
производными, ингибируется фермент экзогенным Хс, поступающим с пищей (более 1г в
сутки), желчными кислотами, активируется инсулином, эстрогенами,

2. изменяется количество фермента, которое контролируется на уровне экспрессии гена.

Биосинтез Хс.

На синтез одной молекулы Хс (С27 необходимо 18 молекул АТФ и 18 молекул ацетилКоА.

2 стадия: мевалоновая кислота превращается в сквален.

3 стадия■

сквален

холестерин

Синтезируемый в печени Хс упаковывается в ЛОНП вместе с жирами, которые поступают в кровь, из них образуются ЛНП, которые снабжают Хс органы и ткани. Как предотвратить накопление Хс в органах и тканях?

Этому способствуют другие транспортные частицы: ЛВПЗ, которые синтезируются в печени и содержат небольшое количество Хс. Они поступают в кровь, взаимодействуют с ЛНП либо с клетками тканей -> кровь, забирают избыток Хс из них.

Функционирование ЛНП и ЛВП поддерживает гомеостаз Хс в клетках.

Каким образом ЛВП забирают избыток Хс из других липопротеинов, органов и тканей?

Это связано с присутствием на поверхности ЛВПЗ фермента, который называется

лицетинХсацилтрансфераза (ЛХАТ). Здесь же на поверхности присутствует его

кофактор - А1. Этот фермент отщепляет ЖК от фосфолипидов на поверхности ЛВПЗ и

переносит ее на гидроксильную группу Хс.

В результате образуются ЭХс.

ЭХс - гидрофобные, погружаются внутрь ЛВПЗ.

Концентрация Хс на поверхности снижается и освобождается место для Хс и других

Желчь представляет собой сложную жидкость со щелочной реакцией. В ней выделяют сухой остаток – около 3% и воду – 97%. В сухом остатке обнаруживается две группы веществ:

• попавшие сюда путем фильтрации из крови натрий, калий, бикарбонат-ионы (HCO 3 ¯), креатинин, холестерол (ХС), фосфатидилхолин (ФХ),
• активно секретируемые гепатоцитами билирубин и желчные кислоты.

В норме между основными компонентами желчи Желчные кислоты: Фосфатидилхолин: Холестерин выдерживается соотношение равное 65: 12: 5 .

В сутки образуется около 10 мл желчи на кг массы тела, таким образом, у взрослого человека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется.

Роль желчи

1. Наряду с панкреатическим соком нейтрализация кислого химуса, поступающего из желудка. При этом ионы HCO3 ¯ взаимодействуют с НСl, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание.

2. Обеспечивает переваривание жиров:

• эмульгирование для последующего воздействия липазой, необходима комбинация [желчные кислоты+жирные кислоты+моноацилглицеролы],
• уменьшает поверхностное натяжение , что препятствует сливанию капель жира,
• образование мицелл , способных всасываться.

3. Благодаря п.п.1 и 2 обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов (витамин A , витамин D , витамин K , витамин E).

4. Усиливает перистальтику кишечника.

5. Экскреция избытка ХС, желчных пигментов, креатинина, металлов Zn, Cu, Hg, лекарств. Для холестерина желчь – единственный путь выведения, с ней может выводиться 1-2 г/сут.

Формирование желчи (холерез ) идет непрерывно, не прекращаясь даже при голодании. Усиление холереза происходит под влиянием n.vagus и при приеме мясной и жирной пищи. Снижение – под влиянием симпатической нервной системы и повышения гидростатического давления в желчных путях.

Желчевыделение (холекинез ) обеспечено низким давлением в двенадцатиперстной кишке, усиливается под влиянием n.vagus и ослабляется симпатической нервной системой. Сокращение желчного пузыря стимулируется бомбезином , секретином , инсулином и холецистокинин -панкреозимином . Расслабление вызывают глюкагон и кальцитонин .

Образование желчных кислот идет в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р 450 , кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. 75% холестерина, образуемого в печени, участвует в синтезе желчных кислот.

Реакции синтеза желчных кислот на примере холевой кислоты

В печени синтезируются первичные желчные кислоты:

• холевая (3α, 7β, 12α, гидроксилирована по С 3 , С 7 , С 12),
• хенодезоксихолевая (3α, 7α, гидроксилирована по С 3 , С 7).

Затем они образуют парные желчные киcлоты – конъюгаты с глицином (гликопроизводные) и с таурином (тауропроизводные), в соотношении 3:1 соответственно.

Строение желчных кислот

В кишечнике под действием микрофлоры эти желчные кислоты теряют OH-группу при С 7 и превращаются во вторичные желчные кислоты:

• холевая в дезоксихолевую (3α, 12α, гидроксилирована по С 3 и С 12),
• хенодезоксихолевая в литохолевую (3α, гидроксилирована только по С 3) и 7-кетолитохолевую (7α-ОН-группа преобразуется в кетогруппу) кислоты.

Также выделяют третичные желчные кислоты. К ним относятся

• образованная из литохолевой кислоты (3α) – сульфолитохолевая (сульфонирование по C 3),
• образованная из 7-кетолитохолевой кислоты (3α, 7-кето) при восстановлении 7-кетогруппы до ОН-группы – урсодезоксихолевая (3α, 7β).

Урсодезоксихолевая кислота является действующим компонентом лекарственного препарата "Урсосан" и используется в терапии заболеваний печени как гепатопротекторное средство. Также она оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие.

Кишечно-печеночная циркуляция

Циркуляция желчных кислот заключается в их непрерывном движении из гепатоцитов в просвет кишечника и реабсорбция большей части желчных кислот в подвздошной кишке, что сберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит 6-10 таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток. Потери в размере около 0,5 г/сут соответствуют суточному синтезу холестерола de novo .

Желчные кислоты тетрациклические монокарбоновые оксикислоты из класса стероидов. По химической природе являются производными холановой кислоты. Представляют собой основной конечный продукт метаболизма холестерина. Желчные кислоты образуются в печени и выделяются с желчью, как в свободном виде, так и как парные соединения (парные или конъюгированные желчные кислоты) с глицином и таурином. Глицин и таурин связаны с желчными кислотами пептидными связями. В желчи человека в основном содержатся холевая, дезоксихолевая и хенодезоксихолевая. Кроме того, в малых количествах присутствуют литохолевая, аллохолевая и уреодезоксихолевые кислоты. В гепатоцитах из холестерина синтезируются непосредственно хенодезоксихолевая и холевая кислоты первичные желчные кислоты?. После выделения желчи в кишечник при действии ферментов кишечной микрофлоры из первичных желчных кислот образуются литохолевая и дезоксихолевая кислоты вторичные желчные кислоты. Они всасываются из кишечника, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в желчь. Следует отметить, что микроорганизмы кишечника образуют около 20 разных вторичных желчных кислот, но всасываются в заметных количествах только дезоксихолевая и, в меньшей степени, литохолевая кислоты; остальные выводятся из организма.
В связи с наличием в структуре α-гидроксильных групп желчные кислоты и их соли являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов. Основные функции кислот заключаются в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике, что повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов. Желчные кислоты также участвуют в регуляции синтеза холестерина, сводя к минимуму нарастание или недостаток холестерина в организме, и регуляции образования и выделения желчи. Обнаружено их выраженное влияние на функциональное состояние различных отделов нервной системы. Определено, что они действуют как поверхностно-активные вещества внутренней среды организма: не проходят через мембраны, но регулируют мембранные процессы клеток и внутриклеточных структур.

При нарушении желчеобразования или выделения желчи (например, вследствие закупорки желчного протока желчным камнем) условия переваривания жиров и всасывания продуктов гидролиза ухудшаются, и значительная их часть выводится из организма. Жирорастворимые витамины при этом также не всасываются, что приводит к развитию гиповитаминоза.
Анализ крови показан пациентам с нарушенной выделительной функцией печени. Увеличение количества желчных кислот возможно даже при слабо выраженных отклонениях. Уровень растет при холестазе (в первую очередь, с длительным течением), который развивается на фоне первичного биллиарного цирроза. Еще одна причина повышения титра — недостаточное выделение желчи при лечении фармпрепаратами, анализы также позволяют подтвердить или исключить:

• подпеченочную желтуху,
• алкогольное поражение печени,
• гепатитоподобный синдром у младенцев,
• вирусный или токсический гепатит,
• муковисцидоз,
• врожденное заращение желчных протоков,
• острый холецистит.